机器人辅助根治性子宫切除术治疗宫颈癌的应用与思考.pdf

加速康复外科杂志 2023 年 5 月 第 6 卷 第 2 期 Vol.6 No.2,May,202377机器人辅助根治性子宫切除术 治疗宫颈癌的应用与思考 万齐鸿，钱建华（浙江大学医学院附属第一医院 妇科，浙江 杭州 310000）摘要 机器人手术应用于治疗早期宫颈癌已有 10 余年的历史,其安全性及有效性也得到了较多回顾性研究的证实。但是一项前瞻性、多中心、随机对照研究的结果认为在早期宫颈癌的手术治疗中，微创根治性子宫切除术比开腹手术肿瘤结局稍差，可能与术者的经验与水平不足、微创手术中肿瘤播散相关。这让微创根治性子宫切除术充满争议，包括机器人手术。机器人根治性子宫切除术需要严格遵循无瘤原则，并在充分告知患者潜在的获益和肿瘤风险的情况下实施。期待更多高质量的前瞻性研究来指导机器人辅助根治性子宫切除术的临床应用。关键词 宫颈癌；机器人手术；根治性子宫切除术中图分类号：R713.4，R737.3 文献标志码：A 文章编号：2096-5907（2023）02-0077-05Application and reflection of robot-assisted radical hysterectomy for cervical cancerWan Qihong,Qian Jianhua（Department of Gynecology,the First Affiliated Hospital,Zhejiang University School of Medicine,Hangzhou 310000,Zhejiang,China）Abstract Robot-assisted radical hysterectomy has been applied in the treatment of early stage cervical cancer for more than ten years.Its security and effectiveness have been authenticated by numerous retrospective studies.However,the results of a prospective,multicenter,randomized controlled study suggest that minimally invasive radical hysterectomy has a worse oncologic outcome than open surgery in the surgical treatment of early cervical cancer.It may be relevant to the deficiency of experience and skill of the surgeon,the tumor spillage during laparoscopic surgery.This makes minimally invasive radical hysterectomy controversial,including robot-assisted surgery.It is suggested to abide by the no-look no-touch technique strictly in robot-assisted radical hysterectomy,and conduct after fully informing the patients of the potential benefits and risks of tumor.More high quality prospective studies are expected to guide the clinical application of robot-assisted hysterectomy.Key words Cervical cancer；Robot-assisted surgery；Radical hysterectomy综 述通信作者：钱建华，E-mail:宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一。在2018年，全球约有57万新发宫颈癌病例，死亡病例约31万1。因人乳头瘤病毒（human papilloma virus,HPV）疫苗及宫颈癌筛查的普及，宫颈癌的发病率缓慢下降。国内每年新发病例约 14万，死亡病例约 3.7万2。宫颈癌的治疗方法主要有手术治疗和放疗，化疗作为手术和放疗的辅助治疗手段，其他还包括靶向治疗和免疫治疗。手术和放疗在宫颈癌的治疗中占据同等重要的地位。根据患者的临床分期的不同以及是否有生育要求，手术治疗包括宫颈锥切术、筋膜外子宫切除术、改良根治性子宫切除术、根治性子宫切除术和根治性宫颈切除术。根据美国国立综合癌 症 网 络（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南，根治性子宫切除术适用于无生育要求的 2018 年国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstertrics,FIGO）分期 A1 期伴淋加速康复外科杂志 2023 年 5 月 第 6 卷 第 2 期 Vol.6 No.2,May,202378巴脉管间隙浸润（lymphovascular space involvement，LVSI）、A2 期、B1 期、B2 期、A1 期 及 部 分B3 A2 期的宫颈癌患者，相比筋膜外子宫切除术切除更多的宫旁组织（部分主韧带、骶韧带、阴道上段）和盆腔淋巴结，必要时需要切除腹主动脉旁淋巴结，并且根据术后病理明确有无高危因素，指导术后的辅助治疗。放疗是局部晚期或不能耐受手术时的首选方案，并且是根治性子宫切除术后的辅助治疗方法。开腹手术作为标准的宫颈癌手术入路已经有超过 100 年的历史3。而随着科学技术的发展，微创手术（腹腔镜和机器人）在宫颈癌手术中也占据了重要的地位。特别是机器人手术作为微创手术的新兴手段，相比腹腔镜手术具有更高的精度、更简便的操作及更清晰的视野。本文将从围手术期数据（平均手术时间、平均术中出血、平均住院时间）及肿瘤学结局（复发率和生存率）两个方面对机器人辅助根治性子宫切除术进行总结和思考。1 机器人根治性子宫切除术的历史自 2005 年美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批准达芬奇机器人手术系统应用于妇科肿瘤手术以来，机器人手术已在妇科良恶性疾病手术治疗中广泛应用。在 2006 年，Sert 和 Abeler 首先报道了 1 例达芬奇机器人辅助行Piver 型根治性子宫切除4。2008 年，有学者报道了 20 例早期宫颈癌患者成功实施了机器人辅助根治性子宫切除术5。此后，陆续有不同的医学中心发表了各自机器人手术治疗宫颈癌的临床数据6-7。至今，机器人手术应用于治疗早期宫颈癌有 10 余年的历史。2 机器人根治性子宫切除术的操作优势相比传统腹腔镜手术，机器人手术具有以下优势：传输的三维立体图像将术野放大 20 倍，更好地显示盆腔组织的精细解剖结构，提高了手术的精确性；机械手腕可自由旋转及防震颤功能，可以连续完成腹腔镜甚至人手所不能完成的超精密动作，提高手术操作的精准性和安全性；术者控制镜头避免助手扶镜时造成的视野晃动，以及术者以坐姿进行手术，可减轻术者的疲劳。正确的手术范围是根治性子宫切除术的重要环节，应做到对肿瘤组织最大范围的切除以及对正常组织最大程度的保护。处理输尿管隧道是重要步骤之一，输尿管隧道是输尿管穿过膀胱宫颈韧带进入膀胱前的一段组织结构，其内含有丰富的静脉丛，输尿管的损伤往往容易发生在此处。宫旁的间隙解剖处理也是根治性子宫切除术的重要部分，包括膀胱侧间隙、直肠侧间隙、膀胱宫颈阴道间隙、直肠阴道间隙及膀胱阴道侧间隙（腋窝间隙），精确的手术层次才能避免不必要的出血和损伤，才能精准地切除宫旁组织，达到合适的手术范围。传统腹腔镜手术器械的头端不能旋转，必须依赖器械整体位置的改变以及更好的牵拉暴露来提供合适的操作角度。而机器人手术机械的头端可以任意旋转，在处理宫旁组织、游离输尿管隧道等操作时，可以降低手术操作的难度，并且降低了对助手牵拉暴露的要求。3 机器人手术对比开腹手术有多项小样本回顾性研究比较了机器人手术和开腹手术的围手术期数据8-12。结果表明，机器人手术的平均术中出血量少于开腹手术，平均住院时间短于开腹手术。而在平均手术时间方面，有 3 项研究提示机器人手术时间长于开腹手术，另外 2 项研究显示差异无统计学意义。一项多中心、大样本的回顾性研究对比了 259 例机器人根治性子宫切除术和 232 例开腹根治性子宫切除术的围手术期的数据，结果表明机器人组的平均术中出血量、平均住院时间均少于开腹组，但平均手术时间要长于开腹组。而复发率和死亡率两组差异均无统计学意义13。另一项较大样本的多中心回顾性研究报道了 109 例机器人手术和 202 例开腹手术，机器人组的平均住院时间、平均术中出血量均明显少于开腹组，未对手术时间进行统计学分析，复发率与开腹组相当14。MEMORY 队 列 研 究 报 道 了 715 例 微 创 手 术558 例机器人（78%）和 378 例开腹手术，纳入了A1 期伴 LVSI至 B1 期（FIGO 2009）的宫颈癌患者，3 年的无进展生存（progression free survival，PFS）率分别为 87.9%和 89%,二者差异无统计学意义（P0.6），3 年的总生存（overall survival，OS）率分别为95.8%和 96.6%，差异无统计学意义（P 0.5）15。Chen 等16报道的多中心回顾性研究纳入了A1期伴LVSI至 A2 期宫颈癌患者，其中机器人组1048 例，加速康复外科杂志 2023 年 5 月 第 6 卷 第 2 期 Vol.6 No.2,May,202379开腹组 9266 例，比较了 2 组的 3 年 OS 率和无病生存（disease free survival，DFS）率。结果显示，经多变量分析，机器人组和开腹组的 3 年 OS 率无明显差别（HR1.23，95%CI0.891.70，P=0.206），但机器人组的 3 年 DFS 率更低（HR=1.20，95%CI 1.09 1.52，P0.035）。经倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）分析，机器人组的 3 年 OS 率和 DFS 率均低于开腹组（94.4%比 97.8%，P0.002；91.1%比 95.4%，P0.001）。然而在 B1期且肿瘤直径2 cm 的亚组分析中，机器人组和开腹组的 3 年 OS率（HR1.688，95%CI0.423 6.734，P=0.458）和 DFS 率（HR1.267，95%CI0.518 3.098，P0.604）的差异均无统计学意义。对比开腹手术，机器人手术在手术出血和住院时间方面优势也体现了其创伤小、恢复快的特点，而更长的手术时间也与其操作精细的特点相契合。当肿瘤直径 2 cm 时，两种手术入路的肿瘤学结局无明显差异，这似乎也提示了机器人根治性子宫切除术是一种较为有效和安全的手术方式。但是仍然缺乏高质量的随机对照研究和长期随访数据支持。4 机器人手术对比传统腹腔镜手术机器人手术对比腹腔镜手术，各个研究报道结果不一。Corrado 报道了30 例机器人手术和 30 例腹腔镜手术的围手术期数据，在手术时间和手术出血方面无明显差异，腹腔镜手术住院时间更长17。一项研究比较了70 例机器人手术和 140 例腹腔镜手术的围手术期数据和肿瘤学结局，机器人手术的手术时间更长，手术出血和住院时间无明显差异，3 年的 DFS 率和 OS 率也无统计学差异18。我国学者发表的大样本回顾性研究纳入了216 例机器人手术和 342 例腹腔镜手术，机器人手术的手术时间短于腹腔镜手术，手术出血少于腹腔镜手术，两者住院时间则相当。总复发率和 OS 率差异均无统计学意义19。对比腹腔镜手术，两种手术入路的肿瘤学结局也无明显差异，但是依然需要高质量的随机对照研究和长期随访数据支持。5 微创手术的争议在 2018 年之前，开腹手术和微创手术均得到了 NCCN 指南的推荐。然而 2018 年发表在新英格兰杂志的一项前瞻性、多中心、随机对照研究(laparoscopic approach to cervical cancer,LACC)表明，在早期宫颈癌的手术治疗中，开腹手术比微创手术有更好的肿瘤结局。该研究纳入临床分期包括 A1期伴 LVSI，A2 期以及 B1期（依照 2009 年FIGO 分期，即肿瘤直径4 cm），B1 期患者比例为 91.9%，机器人手术占微创组的比例为 15.6%。研究结果显示微创组的 3 年 DFS 率比开腹组更低（91.2%比 97.1%，复发或死亡的HR3.74，95%CI1.638.58）。微创组的 3 年 OS 率比开腹组更低（93.8%比 99.0%，任何原因导致死亡的HR6.00，95%CI1.7720.30）20。与 LACC 研究同期发表的另一篇大规模流行病学回顾性研究结果也证实，微创手术组患者 OS 率要低于开腹手术组。该研究分析了1225 例微创手术组及 1236 例开腹手术组的患者，纳入了A2 期和 B1期（FIGO 2009）的宫颈癌患者，其中位随访时间为 45 个月，微创手术组 4 年的病死率为 9.1%而开腹组病死率为 5.3%（HR1.65，95%CI1.222.22，P=0.002)。并且在亚组分析中，机器人手术组病死率也明显高于开腹手术组(HR1.61，95%CI1.182.21)21。LACC 研究发表后，NCCN 指南和 FIGO 指南也随即更新，明确推荐开腹手术是治疗早期宫颈癌手术的标准方法22-23。该研究结果的发表对宫颈癌手术治疗产生巨大的影响和改变，明显降低了微创手术的比例。Lewicki 等报道在美国根治性子宫切除微创手术的比例由 58%下降至 42.9%24。LACC 研究作者认为该研究结果可能不适用于部分低风险的患者，包括肿瘤直径 2 cm，无 LVSI，宫颈间质浸润深度小于 1 cm，无淋巴结转移。但是我国学者发表的研究结果也认为微创手术比开腹手术有更高的复发率，但 OS 期无明差异，该研究报道了 87 例微创手术和 174 例开腹手术，纳入的均为 B1 期宫颈癌患者，并且肿瘤直径 2 cm25。SUCCOR 研究是欧洲的一项多中心回顾性队列研究，纳入的患者均为 B1 期（FIGO 2009），其中微创组291 例机器人组 63 例（21.5%），开腹组 402 例，结果显示微创组的复发和死亡的风险都高于开腹组。然而，没有使用举宫器和切断阴道时采取保护措施的微创组，其复发、死亡的风险和开腹组无明显差异26。加速康复外科杂志 2023 年 5 月 第 6 卷 第 2 期 Vol.6 No.2,May,202380可能有几个原因导致开腹手术优于微创手术，包括：手术者自身的经验和技术水平不足，微创手术根治性子宫切除的范围不足，导致手术质量下降。开腹根治性子宫切除在临床上的运用时间远远早于微创手术，且腹腔镜手术操作难度大，学习曲线更长。因此术者对于开腹手术的掌握程度及熟练度必然更高27。离断阴道时未封闭阴道、举宫器的使用导致子宫穿孔或者挤压肿瘤、CO2气腹均可能造成肿瘤细胞的扩散，影响预后28。Fusegi 主张采用 no-look no-touch 技术以保证无瘤原则29，包括：制作阴道袖带；避免使用举宫器；尽量减少对宫颈的挤压；将标本装入标本带。其报道了 113 例采用 no-look no-touch 技术的微创根治性子宫切除和 118 例开腹根治性子宫切除做对比，纳入了 A2 期、B1 期和 A1 期（FIGO 2009）的患者29。结果显示微创组和开腹组的 3 年 DFS 率分别为 92.4%和 94.0%，差异无统计学意义（P=0.841），3 年的 OS 率分别为 100%和98.2%，差异也无统计学意义（P=0.138）。在肿瘤直径 2 cm 的亚组分析中，微创组和开腹组的 3 年DFS 率分别为 85.0%和 90.3%，差异也无统计学意义（P=0.780）。笔者认为采用 no-look no-touch 技术后，微创手术的预后也能取得不亚于开腹手术的效果。LACC 研究作为一项改写临床指南的多中心前瞻性随机对照研究，再加上其他回顾性研究数据的支持，不禁让人担心微创手术的安全性。虽然 LACC研究的证据等级高，但仍然有学者质疑其研究结论。他们认为该研究中 22 例复发患者来自全部 33 家中心中的 14 家，故不能排除医疗中心的差异对疾病预后的影响，不同中心的手术、病理诊断、辅助治疗、随访等方面均会对研究结果产生偏倚30。此外，LACC 研究的微创组中机器人手术的占比太低，其研究结论可能不适用于机器人手术。但目前仍然缺乏高质量前瞻性研究比较机器人根治性子宫切除术与开腹根治性子宫切除术的肿瘤学结局，机器人手术具有更高的灵活性、更清晰的手术视野、更简易操作及更短的学习曲线，并且已有多个回顾性研究认为机器人手术和开腹手术的肿瘤学结局无明显差异。Shah 等对比机器人和开腹根治性子宫切除手术并报道了二者的复发率无明显差异（10.1%比 10.4%，P=0.73）14。然而在该研究中开腹组的巨块型患者(肿瘤直径 4 cm)的比例比机器人组更高（11%比 4%）。尽管机器人组中低风险的患者更多，但其复发率仍然和开腹组相当。6 正在进行的临床试验目前有两项评价机器人根治性子宫切除术的临床试验正在进行中。其中一项期前瞻性试验（Robotic-assisted Approach to Cervical Cancer,RACC）计划招募 800 例患者，随机分为机器人手术组和开腹手术组，主要终点是 PFS 期。另一项多中心、非盲、随机、非劣效性试验（Robotic Versus Open Hysterectomy Surgery in Cervix Cancer，ROCC）计 划招募 840 例患者，随机分为机器人手术组（离断阴道时封闭肿瘤）和开腹手术组，主要终点是 DFS31。这些临床试验的结果将会为机器人辅助根治性子宫切除术提供高质量、高证据等级的临床数据。7 思考与展望虽然目前机器人根治性子宫切除手术存在争议，但是机器人辅助根治性子宫切除术具有独特的优势，其安全性及有效性也得到了较多回顾性研究的证实，完全放弃机器人手术似乎也是不太合理且不切实际的。如何更恰当地应用机器人手术，笔者认为应该做到以下几点：机器人根治性子宫切除术需要在充分告知患者潜在的获益和肿瘤风险的情况下实施；机器人手术系统的费用昂贵，且国内患者需要自费，术者应当充分考虑患者的经济状况后商议并决定手术方式；术者应严格注意无瘤原则的把控，包括避免使用举宫器、离断阴道前封闭阴道、切除的淋巴结应置入标本袋后取出等；应当加强妇科肿瘤医生的手术培训，提高手术操作技巧，保证正确的手术范围；严格把握手术指征，笔者认为肿瘤直径是否超过 2 cm可能影响最终的肿瘤学结局。推荐机器人根治性子宫切除术适用于 A1 期伴 LVSI、A2 期、B1期（FIGO 2018）的宫颈癌患者。笔者也期待目前正在进行的比对机器人手术和开腹手术的前瞻性、随机对照研究的结果能够早日公布，以及更多高质量的前瞻性研究能够实施，来指导机器人辅助根治性子宫切除术的临床应用。加速康复外科杂志 2023 年 5 月 第 6 卷 第 2 期 Vol.6 No.2,May,202381【参考文献】1 OLAWAIYE AB,BAKER TP,WASHINGTON MK,et al.The new(Version 9)American Joint Committee on Cancer tumor,node,metastasis staging for cervical cancerJ.CA Cancer J Clin,2021,71(4):287-298.2 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.子宫颈癌诊断与治疗指南（2021 年版）J.中国癌症杂志,2021,31(6):474-489.3 KOH WJ,ABU-RUSTUM NR,BEAN S,et al.Cervical cancer,version 3.2019,NCCN clinical practice guidelines in oncologyJ.J Natl Compr Canc Netw,2019,17(1):64-84.4 SERT BM,ABELER VM.Robotic-assisted laparoscopic radical hysterectomy(Piver type III)with pelvic node dissectioncase reportJ.Eur J Gynaecol Oncol,2006,27(5):531-533.5 FANNING J,FENTON B,PUROHIT M.Robotic radical hysterectomyJ.Am J Obstet Gynecol,2008,198(6):649.e1-649.e6494.6 LOWE MP,CHAMBERLAIN DH,KAMELLE SA,et al.A multi-institutional experience with robotic-assisted radical hysterectomy for early stage cervical cancerJ.Gynecol Oncol,2009,113(2):191-194.7 SEGAERT A,TRAEN K,VAN TRAPPEN P,et al.Robot-assisted radical hysterectomy in cervical carcinoma:the Belgian experienceJ.Int J Gynecol Cancer,2015,25(9):1690-1696.8 KO EM,MUTO MG,BERKOWITZ RS,et al.Robotic versus open radical hysterectomy:a comparative study at a single institutionJ.Gynecol Oncol,2008,111(3):425-430.9 GEISLER JP,ORR CJ,KHURSHID N,et al.Robotically assisted laparoscopic radical hysterectomy compared with open radical hysterectomyJ.Int J Gynecol Cancer,2010,20(3):438-442.10 MAGGIONI A,MINIG L,ZANAGNOLO V,et al.Robotic approach for cervical cancer:comparison with laparotomy:a case control studyJ.Gynecol Oncol,2009,115(1):60-64.11 NAM EJ,KIM SW,KIM S,et al.A case-control study of robotic radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy using 3 robotic arms compared with abdominal radical hysterectomy in cervical cancerJ.Int J Gynecol Cancer,2010,20(7):1284-1289.12 SCHREUDER HW,ZWEEMER RP,VAN BAAL WM,et al.From open radical hysterectomy to robot-assisted laparoscopic radical hysterectomy for early stage cervical cancer:aspects of a single institution learning curveJ.Gynecol Surg,2010,7(3):253-258.13 SERT BM,BOGGESS JF,AHMAD S,et al.Robot-assisted versus open radical hysterectomy:a multi-institutional experience for early-stage cervical cancerJ.Eur J Surg Oncol,2016,42(4):513-522.14 SHAH CA,BECK T,LIAO JB,et al.Surgical and oncologic outcomes after robotic radical hysterectomy as compared to open radical hysterectomy in the treatment of early cervical cancerJ.J Gynecol Oncol,2017,28(6):e82.15 LEITAO MM JR,ZHOU QC,BRANDT B,et al.The MEMORY study:multicenter study of minimally invasive surgery versus open radical hysterectomy in the management of early-stage cervical cancer:survival outcomesJ.Gynecol Oncol,2022,166(3):417-424.16 CHEN B,JI M,LI P,et al.Comparison between robot-assisted radical hysterectomy and abdominal radical hysterectomy for cervical cancer:a multicentre retrospective studyJ.Gynecol Oncol,2020,157(2):429-436.17 CORRADO G,FANFANI F,GHEZZI F,et al.Mini-laparoscopic versus robotic radical hysterectomy plus systematic pelvic lymphadenectomy in early cervical cancerpatients.A multi-institutional studyJ.Eur J Surg Oncol,2015,41(1):136-1341.18 GALLOTTA V,CONTE C,FEDERICO A,et al.Robotic versus laparoscopic radical hysterectomy in early cervical cancer:a case matched control studyJ.Eur J Surg Oncol,2018,44(6):754-759.19 CHEN L,LIU LP,WEN N,et al.Comparative analysis of robotic vs laparoscopic radical hysterectomy for cervical cancerJ.World J Clin Cases,2019,7(20):3185-3193.20 RAMIREZ PT,FRUMOVITZ M,PAREJA R,et al.Minimally invasive versus abdominal radical hysterectomy for cervical cancerJ.N Engl J Med,2018,379(20):1895-1890.21 MELAMED A,MARGUL DJ,CHEN L,et al.Survival after minimally invasive radical hysterectomy for early-stage cervical cancerJ.N Engl J Med,2018,379(20):1905-1951.22 KOH WJ,ABU-RUSTUM NR,BEAN S,et al.Cervical cancer,version 3.2019,NCCN clinical practice guidelines in oncologyJ.J Natl Compr Canc Netw,2019,17(1):64-84.23 FIGO GYNECOLOGIC ONCOLOGY COMMITTEE.FIGO statement on minimally invasive surgery in cervical cancerJ.Int J Gynaecol Obstet,2020,149(3):264.24 LEWICKI PJ,BASOURAKOS SP,QIU Y,et al.Effect of a randomized,controlled trial on surgery for cervical cancerJ.N Engl J Med,2021,384(17):1669-1671.25 CHEN X,YU J,ZHAO H,et al.Laparoscopic radical hysterectomy results in higher recurrence rate versus open abdominal surgery for stage IB1 cervical cancer patients with tumor size less than 2 centimeter:a retrospective propensity score-matched studyJ.Front Oncol,2021,11:683231.26 CHIVA L,ZANAGNOLO V,QUERLEU D,et al.SUCCOR study:An international European cohort observational study comparing minimally invasive surgery versus open abdominal radical hysterectomy in patients with stage IB1 cervical cancerJ.Int J Gynecol Cancer,2020,30(9):1269-1277.27 BOGANI G,DIDONATO V,SCAMBIA G,et al.Radical hysterectomy for early stage cervical cancerJ.Int J Environ Res Public Health,2022,19(18):11641.28 BRANDT B,LEVIN G,LEITAO MM JR.Radical hysterectomy for cervical cancer:the right surgical approachJ.Curr Treat Options Oncol,2022,23(1):1-14.29 FUSEGI A,KANAO H,ISHIZUKA N,et al.Oncologic outcomes of laparoscopic radical hysterectomy using the no-look no-touch technique for early stage cervical cancer:a propensity score-adjusted analysisJ.Cancers,2021,13(23):6097.30 FADER AN.Surgery in cervical cancerJ.N Engl J Med,2018,379(20):1955-1957.31 NIH U.S.National Library of MedicineDB.(2022-07-30)2023-01-26.https:/www.clinicaltrials.gov.（收稿时间：2023-02-02）