黄龙止咳颗粒联合布地奈德雾化吸入治疗儿童慢性咳嗽的疗效观察及机制研究.pdf

26临床研究July,2023BasicTracMedicineVol.2,No.7黄龙止咳颗粒联合布地奈德雾化吸入治疗儿童慢性咳嗽的疗效观察及机制研究陈营，李胜，武岗，刘芹摘要目的观察黄龙止咳颗粒联合布地奈德雾化吸入治疗肺肾气虚、痰热肺证儿童慢性咳嗽的临床疗效，并探究作用机制。方法选取2 0 2 1年8 月一2 0 2 2 年8 月盐城市妇幼保健院儿科收治的10 4例肺肾气虚、痰热郁肺证儿童慢性咳嗽患者，共10 4例。按照随机对照法，分为对照组和观察组两组，每组各52 例。对照组给予布地奈德混悬液雾化吸入治疗，观察组在对照组基础上予黄龙止咳颗粒治疗，两组患儿均治疗2 周。比较两组患儿中医证候积分、临床疗效、肺功能、呼出气一氧化氮（FeNO）、炎症因子及免疫球蛋白水平。结果两组患儿治疗2 周后与治疗前比较，咳嗽、咳疾、乏力、口干症状积分均下降（P0.05），且与对照组相比，观察组积分较低（P0.05）；观察组的临床有效率高于对照组（P0.05）；观察组的FEV1、FVC、FEF50、FEF7 5的值均高于对照组（P0.05），而FeNO值低于对照组（P0.05）；两组患儿治疗后与治疗前相比肿瘤坏死因子-（T NF-）、白细胞介素-6（IL-6）白细胞介素-8（IL-8）减少（P0.05），且与对照组相比，观察组炎症因子水平较低（P0.05），组间差异无统计学意义（P0.05）。结论黄龙止咳颗粒联合布地奈德雾化吸入治疗肺肾气虚、痰热郁肺证儿童慢性咳嗽，可有效改善患儿临床症状，提高临床疗效，改善患儿肺功能，降低患儿炎症反应，值得临床进一步推广使用。关键词儿童；慢性咳嗽；黄龙止咳颗粒；布地奈德；临床疗效；肺功能DOI110.20065/ki.btcm.20230144Efficacy Observation and Mechanism of Huanglong Zhike Granules Combinedwith Budesonide Inhalation in the Treatment of Chronic Cough in ChildrenCHENYing,LISheng,WU Gang,LIUQin(Department of Pediatrics,Maternal and Child Health Hospital,Yancheng 224002,China)Abstract objective To observe the clinical efficacy and explore the mechanism of HuanglongZhike Granules combined with Budesonide inhalation in the treatment of chronic cough in childrenwith qi deficiency in the lung and kidney and phlegm-heat obstructing the lung.Methods A total of104 children diagnosed with chronic cough with qi deficiency in the lung and kidney and phlegm-heat obstructing the lung were selected from August 2021 to August 2022 at the Maternal and ChildHealth Hospital of Yancheng.They were randomly divided into a control group and an observation作者单位：江苏省盐城市妇幼保健院儿科（江苏盐城2 2 40 0 2）通信作者：刘芹，E-mail：17 0 52 37 11 16 3.c o m272023年7 月第2 卷第7 期基层中医药group,with 52 cases in each group.The control group received Budesonide suspension inhalationtreatment,while the observation group received Huanglong Zhike Granules in addition to Budesonidetreatment based on the control group.Both groups were treated for 2 weeks.The traditional Chinesemedicine(TCM)syndrome score,clinical efficacy,lung function,fractional exhaled nitric oxide(FeNO),inflammatory factors,and immunoglobulin levels were compared between the two groups.ResultsAfter 2 weeks of treatment,the scores of cough,expectoration,fatigue,and dry mouth symptoms inboth groups decreased as compared with those before treatment(P0.05),and moreover,comparedwith the control group,the observation group had lower scores(P0.05).The clinical effective ratein the observation group was higher than that in the control group(P0.05).The FEVi,FVC,FEF50,and FEF75 in the observation group were higher than those in the control group(P0.05),while theFeNO was lower than that in the control group(P0.05).After treatment,the levels of tumor necrosisfactor-(TNF-),interleukin-6(IL-6),and interleukin-8(IL-8)in both groups decreased compared tothose before treatment(P0.05),and the levels of inflammatory factors in the observation groupwere lower than those in the control group(P0.05),andthere was no statistically significant difference between the groups(P0.05).Conclusion HuanglongZhike Granules combined with Budesonide inhalation therapy can effectively improve clinicalsymptoms,enhance clinical efficacy,improve lung function,and reduce inflammatory response inchronic cough children with qi deficiency in the lung and kidney and phlegm-heat obstructing thelung,being worthy of further clinical promotion and use.Keywords children;chronic cough;Huanglong Zhike Granules;Budesonide;clinical efficacy;lungfunction慢性咳嗽作为儿科常见的易反复发作的呼吸系统疾病之一，其病程一般大于4周，迁延难愈，易引起肺炎、哮喘等【1。目前，西医治疗多应用糖皮质激素、镇咳祛痰药、支气管舒张剂等从而达到止咳祛痰、抗感染等缓解症状的目的，虽有一定的临床疗效，但长期使用会出现胃肠道反应、耐药性等副作用，且易导致患儿免疫力降低氏 2,3O辨证论治的治疗特点使中医在儿童慢性咳嗽的治疗中优势显著【4-6 。本研究通过对2 0 2 1年8 月一2022年8 月我院儿科收治的肺肾气虚、痰热郁肺证儿童慢性咳嗽患者在使用糖皮质激素布地奈德雾化吸人的基础上配合服用黄龙止咳颗粒，观察其临床疗效并探究作用机制。资料与方法1一般资料纳人2 0 2 1年8 月一2 0 2 2 年8 月盐城市妇幼保健院儿科入院治疗的儿童慢性咳嗽10 4例患者，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组各52例。2 组患儿的性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义（P0.05）。见表1。本研究经我院伦理委员会批准通过。2诊断标准2.1西医诊断标准根据中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南（2 0 13年修订）【7 中慢性咳嗽的相关标准诊断：表1两组患者的一般资料比较性别组别例数平均年龄（年龄）（岁）平均病程（病程）（周）男女观察组5230227.011.39(312)14.032.18(517)对照组5228246.951.27(311)13.872.51(516)28July,2023BasicTredicineVol.2,No.71）患儿以长期反复咳嗽为主要表现，病程4周，伴有咳痰、咽痒、胸闷气短；2）经胸部X线或CT检查无明显异常病变；3）运动或遇冷空气刺激后症状加重。2.2中医诊断标准参照中医内科常见病诊疗指南【8 1中医诊断标准中肺肾气虚、痰热郁肺证咳嗽的诊断标准。主症：咳嗽。兼症：1）肺肾气虚证：乏力倦怠，尿频或夜尿多，易出汗，四肢?，舌淡苔薄白，脉沉弱或无力；2）痰热郁肺证：咳痰黄稠或黏，口干，舌红苔黄或腻，脉弦滑。具备主症，兼肺肾气虚证和痰热郁肺证的症状和舌象脉象各至少2项，即可诊断。3纳人及排除标准纳人标准：1）符合上述西医和中医诊断标准；2）年龄2 14岁；3）患儿及其监护人对本次研究知情同意，自愿参加，并签署同意书。排除标准：1）合并严重心、脑、肾、肝等脏器功能不全，伴有神经系统疾病或血液系统疾病者；2）合并肺部其他疾病，如肺结核、先天性气管发育不全、支气管哮喘、肺部感染等；3）对本研究应用的药物过敏者；4）患儿不配合研究，依从性较差者。4治疗方案对照组给予吸人用布地奈德混悬液(AstraZeneca Pty Ltd，#批准文号H20140475,1mg：2 mL）0.5mg，每日2 次雾化吸人。观察组在对照组基础上给予黄龙止咳颗粒（陕西东科制药有限责任公司，国药准字B20020710，3g）,3岁以下，每次3g;47岁，每次6 g;814岁，每次9 g；3次/d，开水冲服。2组均治疗2 周后观察临床疗效5观察指标及疗效判定标准5.1临床疗效中医证候积分标准根据中药新药临床研究指导原则（试行）【9，包括咳嗽、咳痰、乏力、口干，按无、轻度、中度、重度4个等级进行评分，分别赋值0、2、4、6 分。疗效判定标准如下。治愈：临床症状、体征基本消失，与治疗前相比，中医证候积分降低90%；显效：临床症状、体征明显减轻，与治疗前相比，中医证候积分降低7 0%8 9%；有效：临床症状、体征有所减轻，与治疗前相比，中医证候积分降低30%6 9%；无效：临床症状、体征无减轻甚至变严重，与治疗前相比，中医证候积分降低 30%。总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）总例数10 0%。5.2肺通气功能检测采用肺功能检测仪德国耶格（Jaeger）公司，按照欧洲呼吸学会推荐的标准及检测仪说明书进行操作【10 ，分别在治疗前和治疗后记录患儿第1秒用力呼气容积（FEV，）、用力肺活量（FVC）用力呼气50%和7 5%的瞬间流量（FEF50和FEF75)。5.3呼出气一氧化氮（Fractionalexhalednitricoxide，Fe NO）检测使用呼出气一氧化氮测定仪（无锡市尚沃医疗电子股份有限公司），操作按照欧洲呼吸学会和美国胸腔学会标准以及测定仪的说明书进行亍 11静息状态下，嘱患儿呼气尽量使肺内的气体排空，并立即将过滤器用嘴含住，深吸气2 3s后，以平均50 mL/s的呼气速度呼气，呼气时间为10 s。以平均50 mL/s的呼气速度匀速呼气10 s，读取并记录FeNO的值。5.4炎症因子水平分别在治疗前、后抽取患儿的空腹静脉血3mL，离心机30 0 0 r/min离心10 min，取上清液。基于ELISA法测定血清中肿瘤坏死因子-（T NF-）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8(IL-8)含量。5.5免疫球蛋白水平采用全自动生化分析仪（博科BK-1200）检测血浆中免疫球蛋白A、G、M（I g A、I g G、I g M）水平。6统计学方法数据采用SPSS26.0软件进行统计学分析。实验结果用均数标准差（又s）表示，组间比较应用独立样本t检验，同组内治疗前后比较应用配29P0.05注：与本组治疗前相比P0.5760.0200.5820.0160.4460.0009.4870.5612.3700.5522.4470.765526.880.49*15.491.821.610.87*3.461.091.720.49*3.161.74对照组5.830.63*15.671.43521.270.56*3.311.631.480.51*3.411.59观察组治疗后治疗后治疗后治疗前治疗前治疗前组别例数口干之力总积分2023年7 月第2 卷第7 期基层中医药对t检验，计数资料以数字或百分比表述，组间比较应用检验。以P0.05表示差异有统计学意义。结果1中医证候积分比较与治疗前相比，治疗后两组患儿咳嗽、咳痰、乏力、口干证候积分以及总积分均有改善，差异有统计学意义（P0.05）；与对照组相比，观察组患儿以上症状的证候积分改善效果更好，差异有统计学意义（P0.05）。见表2。2临床疗效比较观察组和对照组患儿临床疗效的总有效率分别为9 4.2 3%和8 6.54%，观察组高于对照组，差异有统计学意义（P0.01）。见表3。3肺通气功能比较与治疗前相比，治疗后两组患儿FEVi、FVC、FEF50、FEF7 5的值均明显增加，差异有统计学意义（P0.05）；与对照组相比，观察组患儿以上肺通气功能指标增加更多，差异有统计学意义(P 0.05)。见表 4。4FeNO水平比较与治疗前相比，治疗后两组患儿FeNO水平均下降，差异有统计学意义（P0.05）；与对照组相比，观察组患儿FeNO水平减少更多，差异有统计学意义（P0.05）。见表5。5炎症因子水平比较与治疗前相比，治疗后两组患儿TNF-、IL-6、I L-8 炎症因子水平下降，差异有统计学意义（P0.05）；与对照组相比，观察组患儿以上炎症因子水平减少更明显，差异有统计学意义(P0.05）；组间比较差异均无统计学意义(P0.05)。见表7。表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较（分，文s）咳嗽咯痰组别例数治疗前治疗后治疗前治疗后观察组524.92 0.471.57 0.25*3.97 1.041.49 0.23*对照组525.03 0.611.83 0.36*3.85 1.211.71 0.58*1.0304.2780.5422.543P0.3050.0000.5890.000表3两组患者临床疗效比较【例（%）组别例数治愈显效有效无效总有效观察组5224(46.15)17(32.69)8(15.38)3(5.77)48(94.23)对照组5219(36.53)16(30.77)10(19.23)7(13.46)45(86.54%)67.311P0.00330P0.05注：与本组治疗前相比，P0.0430.4702.0480.72525.358.24*45.9110.6252对照组5221.978.59*44.3910.75观察组治疗后治疗前例数组别FeNO表5两组患者治疗前后FeNO水平比较（ppb，s）.July,2023BasicTrMedicineVol.2,No.7表4两组患者治疗前后肺通气功能比较（分，文S）FEV,(L)FVC(L)组别例数治疗前治疗后治疗前治疗后观察组521.650.482.48 0.37*2.54 0.613.09 0.82*对照组521.64 0.512.23 0.46*2.49 0.732.78 0.64*t0.1033.0540.3792.149P0.9180.0030.7060.034FEF50(L/S)FEF75(L/S)组别例数治疗前治疗后治疗前治疗后观察组521.31 0.421.61 0.53*0.52 0.110.69 0.23*对照组521.290.441.37 0.65*0.48 0.170.580.26*t0.2372.0631.4252.285P0.8130.0410.1570.024组治疗前相比一*D005表6 丙两组患者治疗前后炎症因子水平比较（又S）TNF-(ng/L)IL-6(pg/mL)IL-8(pg/mL)组别例数治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组5233.25 6.7119.43 4.27*42.97 6.0330.71 4.89*20.923.849.492.71*对照组5234.19 6.2821.81 4.39*43.55 6.2933.14 5.92*21.03 3.6512.16 3.48*t0.7382.8020.4802.2820.1504.365P0.4630.0060.6320.0250.8810.000注：与本组治疗前相比，*P0.05讨论咳嗽是一种对机体具有一定保护作用的反射性防御反应，在外界各种因素刺激下，吸人的有害物质及异物、咽部和气道的分泌物能够通过咳嗽被清除体外，从而保持呼吸道的清洁与通畅12.13。因此，短暂咳嗽有益于机体，但长期频繁的咳嗽会影响睡眠、呼吸、心脏等，也会导致很多传染性疾病传播扩散。儿童体质较弱，免疫312023年7 月第2 卷第7 期基层中医药系统尚未发育完全，因此常易患此病。布地奈德是一种具有抗炎，使平滑肌细胞、内皮细胞和溶酶体膜稳定性增强作用的糖皮质激素药【14.15，临床上常用来治疗咳嗽变异性哮喘【16 、哮喘【17 、肺炎【18 、毛细支气管炎【19 等呼吸系统疾病，但临床应用中，停药后可能出现复发。儿童慢性咳嗽属于中医“久咳”“顽咳”等疾病范畴。咳嗽首见于黄帝内经，素问咳论云“五脏六腑皆令人咳，非独肺也”。圣济总录咳门中也有相关记载：“肺主皮毛，皮毛易感于寒邪，寒邪伤于肺，则为咳嗽。五脏各其时受之，为五脏之咳。久不已，传于六腑，六腑不已，三焦受之，是为久咳。”说明咳嗽病位主要在肺，但与五脏六腑皆相关，日久迁延不愈则导致久咳。诸病源候论咳嗽候记载：“肺感于寒，微着即成咳嗽；久咳嗽，是连滞岁月，经久不痿者也。”说明久咳较难治愈。儿童脏腑娇嫩，肺常不足，易导致外邪侵袭肺脏，肺失宣肃，肺气上逆，发为咳嗽。肺为贮痰之器，肺气被遇日久，炼液成痰，郁而化热，痰热郁结，久咳难愈。肾为五脏六腑之本，咳嗽日久必然会累及到肾。“肺为气之主，肾为气之根”，肾主纳气，能够使肺吸人的清气维持一定的呼吸深度，保证清浊气体的正常交换。正如古今医彻中记载：“肺出气，肾纳气，升降往来，舒徐不迫。”而小儿“肾常虚”的生理特点令其极易出现肾虚的病理状态，肾失摄纳，则肺的呼吸、宣发肃降功能异常，气逆上升于肺，即久咳不已。肺与肾又属于母子之脏，金水相生。辨证玉函咳嗽中所言：“肾虚之嗽，更自难明，肺为肾之母，子母相恋，岂有相忌而作嗽之理。殊不知肺金之气，夜卧必归息于肾宫，所谓母藏子舍也于是水化为痰，终年咳嗽而不能愈也。”因此儿童慢性咳嗽也常表现为肾虚咳嗽，中医治疗常以清肺止咳、益气补肾为主【2 0 。但传统中药汤剂对儿童来说较难长期口服，临床应用方面有一定的困扰。中药颗粒剂因其冲服方便、异味较小，易被患儿接受。黄龙止咳颗粒中含有地龙、黄芪、桔梗、淫羊藿等，临床上常用来治疗支气管炎【2 1】、咳嗽【2 2】、反复呼吸道感染杂2 3等疾病。方中以黄芪、地龙为君，作为传统补中益气药的黄芪能够益气固表，地龙清热平喘通络；淫羊藿补肾阳、益精气，鱼腥草清热解毒排脓，射干清热止咳化痰，麻黄宣肺降气平喘，共同作为臣药；又佐以桔梗止咳祛痰宽胸，劳子泻肺利水平喘；山楂消食助运散结、收敛降气，协助君臣之药助脾胃运化，提升肺气，为使药。诸药合用，共奏益气补肾、清肺止咳之功。前期药效学研究发现，该方能够镇咳，降低气道高反应性，缓解气道炎症【2 4。本研究结果显示，黄龙止咳颗粒联合布地奈德雾化吸入治疗肺肾气虚、痰热郁肺证儿童慢性咳嗽的有效率为9 4.2 3%，高于对照组（P0.05），且能够有效改善患儿咳嗽、咳痰、乏力、口干等临床表现。表明黄龙止咳颗粒具有清肺止咳、益气补肾之功效，其治疗效果优于单独使用西药布地奈德雾化吸人。本次研究结果显示治疗2 周后，与对照组相比，观察组患儿FEV1、FVC、FEF50、FEF75肺通气功能的值较高（P0.05），Fe NO 水平较低（P0.05），观察组TNF-、I L-6、I L-8炎症因子水平较低（P0.05）。说明黄龙止咳颗粒联合布地奈德雾化吸人能够通过缓解患儿炎症反应，从而发挥治疗作用月 2 2 综上所述，黄龙止咳颗粒联合布地奈德雾化吸人治疗肺肾气虚、痰热郁肺证儿童慢性咳嗽临床疗效确切，效果显著，值得进一步推广应用。参考文献1陈强，陈志敏，成焕吉，等中国儿童慢性湿性咳嗽的诊断与治疗专家共识（2 0 19 年版）【J.中国实用儿科杂志，2 0 19，34（4）：2 56-2 6 4.2中华医学会儿科学分会临床药理学组，中华医学会儿科学分会呼吸学组，刘恩梅，等中国儿童咳嗽指南（2 0 2 1患者版）J】.儿科药学杂志，2021,27(S1）：17-2 2.3Mukerji Shraddha S,Yenduri Naga Jaya Smitha,Chiou Eric et al.A multi-disciplinary approachto chronic cough in children.J.LaryngoscopeInvestig Otolaryngol,2022，7:40 9-416.4贾飞凡，李磊，刘子馨，等中医药治疗小儿32责任编辑：李岱July，2 0 2 3BasicTrMedicineVol.2,No.7慢性咳嗽的研究概况J.中华中医药杂志，2021，36（0 9）：542 6-542 8.5赵一粒，拓晓萍宣肺运脾汤治疗儿童慢性咳嗽（痰湿蕴肺型）的疗效及对患儿炎症因子、免疫功能的影响J.海南医学，2 0 2 2，33（12）：1559-1562.6瞿一新，方芳，潘胜莲，等拔罐配合小儿推拿治疗小儿咳嗽肺气亏虚证48 例临床观察J】.中医儿科杂志，2 0 2 1，17（6）：8 9-9 3.7刘恩梅，陆权，董晓艳中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南（2 0 13年修订）J】.中华儿科杂志，2 0 14，52（3）：18 4-18 8.8中华中医药学会中医内科常见病诊疗指南：ZYYXH/T449-2 0 0 8 S.北京：中国中医药出版社，2 0 0 8：1-3.9郑筱萸中药新药临床研究指导原则（试行）M.北京：中国医药科技出版社，2 0 0 2：2 9-32.10I Beydon N,Davis SD,Lombardi E,et al.American Thoracic Society/European RespiratorySociety Working Group on Infant and Young ChildrenPulmonary Function Testing.An official AmericanThoracic Society/European Respiratory Societystatement:pulmonary function testing in preschoolchildren.J.Am J Respir Crit Care Med,2007,175（12):130 4-45.11American Thoracic Society,European RespiratorySociety.ATS/ERS recommendations for standardizedprocedures for the online and offline measurement ofexhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitricoxide,2005.J.A m J Re s p i r Cr i t Ca r e M e d,2005，17 1（8）：9 12-30.12Chung Kian Fan,McGarvey Lorcan,Song Woo-Jung,et al.Cough hypersensitivity and chroniccough.J.Na t Re v D i s Pr i me r s，2 0 2 2，8:45.13McGarvey Lorcan,Rubin Bruce K,Ebihara Satoruet al.Global Physiology and Pathophysiologyof Cough:Part 2.Demographic and ClinicalConsiderations:CHEST Expert Panel Report.J.Chest，2 0 2 1,16 0:1413-142 3.14布地奈德J.中国合理用药探索，2 0 2 1，18(6):76.15俞凤娇布地奈德鼻喷雾剂的研制及质量研究D.武汉：湖北中医药大学，2 0 15.16Chen Lijuan,Huang Manqin,Xie Nanli.The effectof montelukast sodium plus budesonide on the clinicalefficacy,inflammation,and pulmonary function inchildren with cough variant asthma.J .Am J TranslRes，2 0 2 1,13:6 8 0 7-6 8 16.17Liu Jing,Wang Yu,Tang Yanfen,et al.Effects ofbudesonide combined with salbutamol on pulmonaryfunction and peripheral blood eosinophiles and IgE inpatients with acute attack of bronchial asthma.J.Pak J MedSci，2 0 2 2，38:149 5-150 0.18Song Youbiao,Li Ruihua.Effect of budesonidecombined with salbutamol nebulization on pulmonaryfunction and serum immune factors in children withbronchiolitis.J.A m JT r a n s l Re s，2 0 2 1,13:8158-8164.19陈丹纳沙丁胺醇联合布地奈德雾化吸人治疗儿童毛细支气管炎的效果及对FeNO、气道炎症反应的影响J.中外医疗，2 0 2 2，41（13）：9 0-9 3.20唐小利，邓红波儿童常见慢性咳嗽中医辨证治疗思想的研究述要J.四川中医，2 0 2 1，39(2):210-213.21季颖黄龙止咳颗粒联合布地奈德雾化吸入治疗小儿喘息性支气管炎的疗效观察J】.临床医药文献电子杂志，2 0 19，6（A4）：18 6.22姜姝婷，胡思源，李新民，等黄龙止咳颗粒治疗儿童咳嗽变异性哮喘多中心随机对照临床研究J.中国中医药信息杂志，2 0 2 1，2 8（5）：104-109.23李冰冰，马春英，彭献华，等黄龙止咳颗粒联合常规西药治疗儿童反复呼吸道感染临床研究J.新中医，2 0 2 2，54（17）：158-16 1.24刘菊华，辜建伟，胡泉，等黄龙止咳颗粒对咳嗽变异性哮喘大鼠气道高反应、气道炎症及气道重塑的干预效应J.中国中医基础医学杂志，2021,27（5)：7 49-7 5.25王伟黄龙止咳颗粒联合布地奈德雾化吸人治疗小儿喘息性支气管炎的效果及对炎症因子的影响J.中外医学研究，2 0 2 1，19（17）：17 8-18 0.收稿日期：2 0 2 2-12-14