肝移植治疗先天性胆汁酸合成障碍的疗效分析.pdf

319实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4 论著 器官移植与罕见病肝移植治疗先天性胆汁酸合成障碍的疗效分析于金洋1，沈丛欢1，谢新宝2，李瑞东1，陶一峰1，张全保1，薛洪源1，李建华1，王正昕1（1.复旦大学附属华山医院普外科，上海 200040；2.复旦大学附属儿科 医院肝病中心，上海 201102）【摘要】目的 探讨肝移植治疗先天性胆汁酸合成障碍（congenital bile acid synthesis disorder，CBAS）的手术疗效。方法 回顾性分析 2015 年 10 月至 2022 年 12 月在复旦大学附属华山医院进行肝移植手术治疗的 5 例 CBAS 患儿的临床资料。其中 CBAS 1 型患儿 1 例，CBAS 2 型患儿 2 例，脑腱黄瘤病（cerebrotendinous xanthomatosis，CTX）患儿 2 例，男性患儿 3 例，女性患儿 2 例，中位年龄为 9（7 12）个月。亲属活体肝移植 4 例，公民逝世后器官捐献（donation after citizens death，DCD）肝移植 1 例。患儿术后中位随访时间为74（60 84）个月。分析患儿术前临床特征、术中情况、术后随访资料，并对肝移植治疗效果进行评估。结果 所有手术均顺利完成，术后 1 例患儿出现排斥反应，1 例患儿出现乳糜漏，2 例患儿感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）。术后 1 例患儿因肺部感染死亡，其余 4 例患儿肝功能恢复良好，且正常存活，黄疸、瘙痒等症状消退，生长发育情况有所改善。结论 对于内科治疗效果不佳的 CBAS 患儿，肝移植是其有效治疗手段。【关键词】儿童；先天性胆汁酸合成障碍；脑腱黄瘤病；肝移植；疗效CIinical analysis of liver transplantation in congenital bile acid synthesis disorder Yu Jinyang1，Shen Conghuan1，Xie Xinbao2，Li Ruidong1，Tao Yifeng1，Zhang Quanbao1，Xue Hongyuan1，Li Jianhua1，Wang Zhengxin1.1.Department of General Surgery，Affiliated Huashan Hospital of Fudan University，Shanghai 200040，China；2.Department of Hepatology，Children s Hospital of Fudan University，Shanghai 201102，China.Corresponding author：Wang Zhengxin，Email： 【Abstract】Objective To explore the therapeutic benefit of liver transplantation（LT）on congenital bile acid synthesis disorder（CBAS）.Methods The clinical data of 5 cases with CBAS who underwent liver transplantation at Huashan Hospital affiliated to Fudan University from October 2015 to December 2022，were analyzed retrospectively.Among them，there was 1 patient with CBAS type 1，2 patients with CBAS type 2 and 2 patients with cerebrotendinous xanthomatosis（CTX）.There were 3 males and 2 females.The median age was 9（7 12）months.There were 4 cases of living donor liver transplantation and 1 case of donation after citizens death（DCD）liver transplantation.The median follow-up time after surgery was 74（60 84）months.The preoperative clinical characteristics，intraoperative conditions，postoperative follow-up data of the children were analyzed to evaluate the efficacy of liver transplantation.Results All the surgeries were completed successfully，and one child had rejection，one child had chyllesomerhea，and two children were infected with hepatitis B virus（HBV）.After surgery，one child died due to lung infection，and the remaining 4 children recovered their liver function well and survived normally.Symptoms such as jaundice and itching subsided，and their growth and development improved.Conclusion Liver transplantation is an effective treatment for children with CBAS who do not respond well to medical treatment.【Key words】Pediatric；Congenital bile acid synthesis disorder；Cerebrotendinous xanthomatosis；Liver transplantation；Outcome DOI：10.3969/j.issn.2095-5332.2023.04.007 通讯作者：王正昕，Email：320实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4理委员会审批许可，同时符合相关规定。4 例亲属供肝均通过腹腔镜手术获取自患儿父母。患儿手术耗时中位数为 420（350 480）min，术中失血量中位数为 200（200 400）ml，术中红细胞悬液输入量中位数为 200（200 600）ml，移植肝质量与受者体质量比（the graft and recipient weight ratio，GRWR）的中位数为1.8%（1.3%3.36%）。1.3 术后处理与随访：术后患儿采用他克莫司+糖皮质激素为主的抗排斥方案，适时调整药物剂量及增加其他用药。术后 3 个月内每周复查 1 次肝脏超声、血常规、肝功能、肾功能、凝血功能、免疫抑制剂血药浓度、巨细胞病毒、EB 病毒、乙肝两对半及生长发育情况等。术后 3 个月后每 2 周复查 1 次上述项目，术后半年后每月复查 1 次上述项目，术后 1 年后每 1 3 个月复查 1 次上述项目。患儿生长发育情况采用 Z 值（Height Z score）统计并评估，Z 值计算公式：身高 Z 值（患儿身高-同龄同性别儿童平均身高）/同龄同性别儿童身高的标准差，体重 Z 值（患儿体重-同龄同性别儿童平均体 重）/同龄同性别儿童体重的标准差。2 结 果 所有手术均顺利完成，所有亲属活体供者术后恢复良好，无相关并发症。受体患儿术后肝功能恢复，术后 1 例患儿出现排斥反应，1 例患儿出现乳糜漏，均经治疗后痊愈。2 例患儿术后感染乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV），予调整抗排斥药物剂量，增加使用拉米夫定抗病毒治疗并密切监测HBV DNA 载量。1 例患儿术后 3 个月出现严重肺部感染导致感染性休克、呼吸衰竭死亡。截至 2023 年 3 月，本研究除 1 例患儿死亡，其余 4 例患儿及移植物均正常存活，术后随访时间中位数为 74（60 84）个月。患儿黄疸、瘙痒等术前症状消除，肝功能均恢复正常，并在长期随访中维持稳定。4 例存活患儿术后生长发育情况均有所改善（图 1），其中 1 例患儿术前身高 Z 值为-3.23，仅术后 6 个月，身高 Z 值恢复至 0.3，患儿生长发育滞后得到显著改善。本研究 2 例 CTX 患儿分别于术后 6 个月、术后 1 年和术后 2 年复查头颅磁共振，报告均提示脑实质无异常信号，脑室系统无扩大，脑干和小脑形态结构无异常。3 讨 论 CBAS 是由于胆汁酸合成相关酶异常导致的遗传代谢病，可造成氧固醇和异常胆汁酸等中间产物聚积，肝脏是最常累及的器官。可引起 CBAS 先天性胆汁酸合成障碍（congenital bile acid synthesis disorder，CBAS）是一种与胆汁酸合成异常有关的遗传性疾病，多数为隐性遗传1，临床表现包括进行性胆汁淤积性肝病、脂溶性维生素吸收不良、神经系统病变等2。目前对 CBAS 的主要治疗手段为鹅去氧胆酸或熊去氧胆酸药物治疗及胆汁酸替代治疗3。当内科治疗无效时，CBAS 患儿肝功能持续恶化并进展至终末期肝病，此时接受肝移植成为最终的治疗选择。我们对 2015 年 10 月至 2022 年 12 月间收治的 5 例 CBAS 小儿患者进行了回顾性研究，并对其肝移植手术效果进行分析和总结。1 资料与方法1.1 一般资料：5 例患儿根据临床表现及外周血基因检测结果明确诊断为 CBAS，并进行分型。5 例患儿中，男性患儿 3 例，女性患儿 2 例。CBAS 1 型患儿 1 例，CBAS 2 型患儿 2 例，脑腱黄瘤病（cerebrotendinous xanthomatosis，CTX）患儿 2 例。肝移植时的中位年龄为 9（7 12）个月，中位身高为72（62.5 75）cm，中位体重为 8.5（8 11）kg，患儿从诊断为 CBAS 到进行肝移植治疗的间隔时间中位数为 5（1 10）个月。5 例患儿术前均存在黄疸、肝功能异常等胆汁淤积性肝病表现且内科治疗无效，并进展为肝硬化失代偿或慢性肝功能衰竭，最终接受肝移植手术治疗（表 1）。类别数值性别例（%）男性3（60）女性2（40）年龄月，M（QL，QU）9（7 12）身高cm，M（QL，QU）72（62.5 75）体重kg，M（QL，QU）8.5（8 11）分型例（%）1 型1（20）2 型2（40）CTX2（40）术前 PELD 评分分，M（QL，QU）23（19 25）手术方式例（%）亲属活体肝移植4（80）DCD 肝移植1（20）供肝类型例（%）左外叶5（100）GRWR%，M（QL，QU）1.8（1.3 3.36）表 1患者的临床资料1.2 手术方法：4 例患儿接受亲属活体肝移植手术，1 例患儿接受 DCD 肝移植手术，手术均通过医学伦321实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4堆积，故可能出现多系统受累症状。CTX 患者除了在婴儿期出现胆汁淤积性肝病和腹泻，在儿童期和成人期还会出现肌腱黄瘤和神经系统症状，神经系统症状包括学习困难、智力低下、精神异常、共济失调、癫痫等。少数患者会出现骨质疏松、冠心病、过早的动脉粥样硬化、帕金森综合征6。头颅磁共振检查可辅助诊断，常表现为双侧齿状核高密度影，弥漫性大脑和小脑萎缩，以及白质异常信号7。本研究中 2 例患儿存在胆汁淤积性肝病，通过基因检测明确诊断为 CTX，术前暂未发现神经系统、肌腱等其他系统异常。图 1患儿肝移植术后身高体重 Z 值变化情况分型酶缺陷类型突变基因染色体定位1 型3-羟基类固醇-5-C27-类固醇脱氢酶HSD3B716p11.2 p122 型4-3-氧固醇 5-还原酶缺陷AKR1D17q32 q333 型氧固醇 7-羟化酶CYP7B1 8q12.34 型-甲酰辅酶 A 消旋酶AMACR 5p13.2 q11.1CTX固醇 27-羟化酶CYP27A1 2q33 qter表 2CBAS 常见分型及其缺陷酶的突变基因（或酶缺失）种类较多，常见类型见 表 24。先天性胆汁酸合成障碍 1 型（congenital bile acid synthesis disorder type 1，CBAS 1）是由 16 号染色体 HSD3B7 基因突变引起 3-羟基-5-C27-类固醇脱氢酶缺陷所致。先天性胆汁酸合成障碍 2 型（congenital bile acid synthesis disorder type 2，CBAS2）是 由 醛 酮 还 原 酶 家 族 1D1（aldo-ketore-ductase family1 member D1，AKR1D1）基因突变引起 4-3-氧固醇-5-还原酶缺乏所致。CBAS 通常在婴儿期内即发病，主要表现为胆汁淤积、生长发育滞后，实验室检测结果提示：高胆红素血症、转氨酶升高、-谷氨酸转移酶（-glutamyl-transpeptidase，-GT）正常、胆固醇降低或处于正常低限，经常伴有脂溶性维生素吸收不良5。当内科治疗无效时，随着疾病进展，患儿肝功能进行性恶化，最终进展为终末期肝病，这是 CBAS 患儿接受肝移植手术的主要指征。本研究中 5 例患儿均以黄疸、瘙痒等胆汁淤积症状起病，伴有不同程度的肝功能异常，通过基因检测确诊 CBAS。5 例患儿确诊后积极行内科治疗，但病情仍持续加重，最终进展为肝硬化失代偿或慢性肝功能衰竭，接受肝移植手术。?CTX 是一种更为罕见的脂质代谢异常性疾病，是由于固醇 27-羟化酶（sterol 27-hydroxylase，CYP27A1）突变引起。由于胆汁酸合成障碍，胆固醇及二氢胆固醇在神经系统、肌腱等多处组织异常 本研究中，4 例患儿术后存活至今且情况良好。患儿胆汁淤积、肝功能异常和生长发育滞后均得到纠正，并且在长期随访中呈现稳定状态。说明肝移植可以改善患儿肝功能，恢复至正常水平，还可以改善患儿生长发育情况，提高其生活质量。此外，由于国际上通过肝移植治疗 CTX 的病例较少，对于肝移植是否可以改善 CTX 患儿神经、肌腱等其他系统异常尚无定论。本研究中 2 例 CTX 患儿分别于术后 6 个月、术后 1 年和术后 2 年复查头颅磁共振，结果提示脑实质内未见异常信号，脑干和小脑形态结构未见异常，这可能是因为肝移植纠正了酶缺失，胆汁酸代谢恢复正常，故未在神经、肌腱等系统发病8。但对于肝移植是否能够改善或避免儿童期及成人期出现的肌腱及神经系统症状，仍需通过长期随访观察。肺部感染是儿童肝移植术后常见并发症之一。本研究中 5 例 CBAS 患儿接受肝移植，术后 1 例患儿出现严重肺部感染并死亡。肝移植后应用他克莫司等免疫抑制剂和糖皮质激素在降低排斥风险的同时也降低了患者机体抵抗力9，同时在气管插管时间过长等多种因素的共同作用下，患者肺部感染的风险增加。严重感染会引发移植物功能不全，功能丧失，甚至导致死亡10。因此，肝移植术后应加强护理，积极预防和处理肺部感染，根据药敏结果使322实用器官移植电子杂志 2023 年 7 月第 11 卷第 4 期 PracJOrganTransplant（ElectronicVersion），July2023，Vol.11，No.4 刘永锋教授（1952-2023），我国著名医学教育家、外科学家，因病医治无效，于 2023 年 6 月 5 日 5 时36 分在沈阳逝世，享年 71 岁。刘永锋教授出生于 1952 年 8 月 13 日，祖籍辽宁省瓦房店市。刘永锋教授于 1973 年进入中国医科大学学习，从此将毕生精力奉献给了我国医学教育和医疗卫生事业。曾任中国医科大学附属第一医院副院长、外科教研室主任、普通外科教研室主任、肝胆外科主任、器官移植科主任，中国医科大学器官移植研究所所长，普通外科研究所所长。兼任实用器官移植电子杂志副主编、中华器官移植杂志 中华外科杂志等多本期刊编委。刘永锋教授永垂不朽！文图供稿：中国医科大学器官移植研究所 中国医科大学附属第一医院外科教研室实用器官移植电子杂志编辑部于金洋，沈丛欢，谢新宝，李瑞东，陶一峰，张全保，薛洪源，李建华，王正昕.肝移植治疗先天性胆汁酸合成障碍的疗效分析 J/CD.实用器官移植电子杂志，2023，11（4）：319-322.用敏感抗菌药物，尽早撤离呼吸机，定时翻身、拍背、吸痰等，密切关注患者体温、有无咳嗽症状、氧饱和度等情况11。总之，本研究显示，对于内科治疗效果不佳的CBAS 患儿，肝移植是其有效治疗手段，并可提高患儿术后生活质量。对于 CTX 患儿可能出现的多系统症状，尚需进一步长期随访观察疗效。参考文献 1 CLAYTON P T.Disorders of bile acid synthesis.J.J Inherit Metab Dis，2011，34（3）：593-604.2 BOVE K E，HEUBI J E，BALISTRERI W F，et al.Bile acid synthetic defects and liver disease：a comprehensive reviewJ.Pediatr Dev Pathol，2004，7（4）：315-334.3 ZANON D，BURLO F，SCARAMUZZA G，et al.Safety and effectiveness of compounded galenic cholic acid for bile acid synthesis disorder：a case reportJ.Endocr Metab Immune Disord Drug Targets，2022，22（10）：1047-1052.4 代东伶.先天性胆汁酸合成障碍 J.临床儿科杂志，2015，33（4）：301-305.5 SUNDARAM S S，BOVE K E，LOVELL M A，et al.Mechanisms of disease：Inborn errors of bile acid synthesisJ.Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol，2008，5（8）：456-468.6 STELTEN B M L，VAN D E WARRENBURG B P C，WEVERS R A，et al.Movement disorders in cerebrotendinous xanthomatosisJ.Parkinsonism Relat Disord，2019，58：12-16.7 DEBARBER A E，DUELL P B.Update on cerebrotendinous xanthomatosisJ.Curr Opin Lipidol，2021，32（2）：123-131.8 SHEN C H，WANG Z X.Liver transplantation due to cerebrotendinous xanthomatosis end-stage liver diseaseJ.World J Pediatr，2018，14（4）：414-415.9 DE MARE-BREDEMEIJER E L，METSELAAR H J.Optimization of the use of Calcineurin inhibitors in liver transplantationJ.Best Pract Res Clin Gastroenterol，2012，26（1）：85-95.10 SHAH N L，INTAGLIATA N M，HENRY Z H，et al.Spontaneous bacterial peritonitis prevalence in pretransplant patients and its effect on survival and graft loss post-transplantJ.World J Hepatol，2016，36：1617-1622.11 相学园，田二云，章梅，等.43 例小儿亲体肝移植术后管道的管理 J.护理研究，2015，29（8）：2814-2815.（收稿日期：2023-04-01）沉痛悼念刘永锋教授刘永锋教授（1952-2023）沉痛悼念实用器官移植电子杂志副主编刘永锋教授