二硝托胺的合成新方法.pdf

第46 卷第7 期2023年7 月化工工艺与工程二硝托胺的合成新方法煤炭与化工Coal and Chemical IndustryVol.46 No.7Jul.2023徐仁健1，王晓凤，王莉莉，陈峰2（1.河北康都药业有限公司，河北邢台0 540 0 0；2.河北冀衡药业股份有限公司，河北衡水0 530 0 0）摘要：随着全球养殖业集约化的出现，同时也带来了病害传播迅速等缺点。二硝托胺为广谱、高效、安全的抗球虫药，可以快速有效地解决家禽等集中养殖时的病害危险。经过大量的实验，得到了一种制备二硝托胺的新方法，即以邻甲基苯腈为原料，在浓硫酸中用硝酸4550 硝化，得到3,5-二硝基-2-甲基苯腈，然后将该中间体在9 0%硫酸中水解得到二硝托胺粗品，再经乙醇重结晶，得到高纯度的二硝托胺成品。该方法与现有工艺相比反应条件温和，且不再使用氯化亚砜，整个生产工艺更加安全和环保。关键词：病害；二硝托胺；硝化；水解；合成；环保中图分类号：TQ469文献标识码：B文章编号：2 0 9 5-59 7 9（2 0 2 3）0 7-0 118-0 4A new synthetic method for zoaleneXu Renjian,Wang Xiaofeng,Wang Liliz,Chen Feng?(1.Kang Du Pharmaceutical Corporation Ltd.,Xingtai 054000,China;2.Hebei Jiheng Pharmaceutical Corporation Ltd.,Hengshui 053000,China)Abstract:As the intensification of the global aquaculture industry,the drawbacks such as rapid spread of diseases werebrought about.Dinitrothoramine is a broad-spectrum,efficient,and safe anti coccidian drug that can quickly and effectivelysolve the disease risks of poultry and other centralized farming.After a large number of experiments,a new method forpreparing dinitrotropine was obtained.Using o-methylbenzonitrile as the raw material,3,5-dinitro-2-methylbenzonitrilewas nitrated with nitric acid at 45 50 i n c o n c e n t r a t e d s u lf u r i c a c i d t o o b t a i n 3,5-d i n i t r o-2-m e t h y lb e n z o n i t r i le.T h eintermediate was then hydrolyzed in 90%sulfuric acid to obtain a crude product of dinitrotropine,which was thenrecrystallized in ethanol to obtain a high-purity finished product of dinitrotropine.Compared with existing processes,themethod has mild reaction conditions and no longer uses sulfoxide chloride,making the entire production process safer andmore environmentally friendly.Key words:disease;zoalene;nitration;hydrolysis;synthesis;environmentally friendly为急需解决的一个重大问题。0引言1简介目前，全球家禽养殖业基本都采取了集约化，这样使得饲养成本大大降低。但随之也带来了很多问题，比如某些病害在短时间内大量传播。鸡球虫病（Coccidiosis）是传播广泛的动物寄生虫病，是由艾美尔属的多种球虫寄生于鸡的肠上皮细胞内所引起的疾病，其对集约型养鸡业的危害尤为严重，在养鸡业中，其发病率最高，鸡的病死率也很高，二硝托胺（Dinitolmide），化学名为3,5-二硝基邻甲苯甲酰胺（3,5-dinitro-o-toluamide），商品名：球痢灵。淡黄色粉末状固体，分子式：CgH,N30s，分子量：2 2 5.16，溶解性：不溶于水，微溶于乙醇，溶于丙酮。熔点17 7 18 1。结构式如图 1 所示。责任编辑：杨超D0I:10.19286/ki.ci.2023.07.031作者简介：徐仁健（19 7 5一），男，河北石家庄人，工程师。引用格式：徐仁健，王晓凤，王莉莉，等.二硝托胺的合成新方法J.煤炭与化工，2 0 2 3，46（7）：118-12 1.118徐仁健等：二硝托胺的合成新方法NH2O2NNO2图1、二硝托胺分子结构式Fig.1 Structural formula of dinitolmide二硝托胺属于酰胺类药物，为广谱、高效、安全的抗球虫药，主要作用于肠腺上皮细胞内的球虫第一代裂殖体，可以抑制其增殖传代，还可以抑制和杀灭球虫的卵囊子孢子。该药抗球虫谱广，对鸡的多种艾美尔球虫，如柔嫩、毒害、布氏、堆形、巨形等艾美尔球虫和火鸡的球虫等有效。该产品不仅用于治疗，而且可以用于预防，治疗量对鸡的生长、发育、产蛋的孵化率均无不良影响，对家兔的球虫病也有较好的防治作用。COOHHNO3CH3H2SO4该工艺虽然收率高，工艺流程适中，但使用氯化亚矾进行酰氯化。氯化亚砜的使用有以下缺点：腐蚀性强，对设备和生产环境要求高，导致生产成本高；氯化亚砜废气会造成大气污染，且遇水生成氯化氢、二氧化硫等酸性气体，形成酸水，进一步产生水污染。一般处理氯化亚矾的废气会使用到碱性的固体，进行酸碱中和，但同时也会产生大量的废渣，这样就导致该工艺三废多，不利于环境保护。为了避免酰氯化反应，发现将邻甲基苯腈进行NO2HNO3/H2SO4CN3实验部分3.1石硝化反应3,5-二硝基-2-甲基苯腈的制备：35mL98%硝酸（0.57 1mol）置于单口玻璃瓶中，在2 0 加入滴加7 0 mL浓硫酸，搅拌1h后慢慢加入43g(0.367mol）邻甲苯甲腈，缓慢升温至45 50 保2023年第7 期二硝托胺是国内外都允许使用的兽药，我国农业部于2 0 世纪9 0 年代批准使用。其在动物体内代谢快，残留少。二硝托胺作为治疗药物，使用量应为12 5 30 0 mg/kg；作为预防球虫药物，使用量应为40 12 5mg/kg，对其药动学研究数据得到：停药2 4h后，肌肉检出量98%。熔点 17 9 18 1。1H NMR(DMSO-d6)生杂质的危险性，因此，反应时间设定为2 h最为8 2.53(s,3H);7.97(s,1H),8.23(s,1H),8.40合适。(d,J=2.0Hz,1H),8.75(d,J=2.0Hz,1H)。13C3.3酉酰胺水解反应二硝托胺的制备：将10.0 g3,5-二硝基-2-甲基苯腈（0.0 48 mol）在2 5mL90%硫酸（0.48mol）中的溶液在7 0 下搅拌2 h。反应过程中通过薄板层析进行跟踪，在反应物完全消失，酰胺进一步水解之前迅速将混合物倒入冰水中，所得固体过滤，用乙醇重结晶得到9.8 g二硝托胺，收率120煤炭与化工应时间5h，9 8%硝酸使用量的不同，考察其对硝化反应的影响，结果见表2。表2 硝化反应硝酸使用量的考察Table 2 Investigation of nitric acid usagein nitrification reaction反应温度/脱水剂98%硝酸：邻甲苯甲腈1:145 50浓硫酸脱水剂反应温度收率/%012浓硫酸255075表3硝化反应时间的考察Table 3 Inspection of nitrification reaction Time反应温度/45 50NMR(150 MHz,DMS0-d6):816.4,120.1,125.3,136.8,141.9,145.6,150.8,167.8。3.4酰胺水解反应条件的考察（1）反应温度的考察。3,5-二硝基-2-甲基苯腈：9 0%硫酸=1：2 0(物质的比），不同温度下进行酰胺化反应5h，考察其对反应的影响，结果见表4。表4酰胺水解反应温度的考察Table 4 Investigation of amide hydrolysis reaction temperature3,5-二硝基-2-甲基苯腈:9 0%硫酸=1：2 0反应温度/301:20507090第46 卷收率/%501.2:1781.55:1932:194由表2 可得，随着硝酸使用量的增大，硝化反56应的收率也随之增高。但硝酸使用量增至1.55当93量后，再增大其用量，并不能使收率有显著的提70高，反而会增大成本，且随着9 8%硝酸的使用量增大，对设备的腐蚀性也会增大。因此将硝酸的使用量定为1.55当量是最优选择。（3）反应时间的考察。98%硝酸：邻甲苯甲腈=1.55：1（物质的量比），浓硫酸使用量固定，4550 下进行硝化反应，对反应时间进行考察，结果见表3。反应时间/h收率1%150278393494收率1%26759190徐仁健等：二硝托胺的合成新方法由表4可得，温度的上升，收率也会增大，但温度升至7 0 后，再继续升温，并不能使收率增大，因此将反应温度定为7 0。（2）硫酸用量的考察。反应温度7 0，不同3,5-二硝基-2-甲基苯睛：9 0%硫酸物质的量比，反应进行5h，考察硫酸的用量对反应的影响，结果见表5。表5酰胺水解反应硫酸用量的考察Table 5 Investigation of Sulfuric Acid Dosagein AmideHydrolysis Reaction反应温度/3,5-二硝基-2-甲基苯腈：9 0%硫酸701:104结语新的制备二硝托胺工艺：硝化反应：1.5当量的9 8%硝酸中加入硫酸，慢慢加入1当量的邻甲苯甲腈，45 50 反应2 h，倾入冰水中得到粗品，乙醇重结晶精制，得到中间体3,5-二硝基-2-甲基苯腈；酰胺水解反应：1当量的中间体3,5-二硝基-2-甲基苯腈，加入10 当量的9 0%硫酸，7 0 反应2 h，反应液倾入冰水中，过滤，滤饼用乙醇重结晶得到二硝托胺。随着我国环保意识的提高，化工行业受到了越来越多的环保压力，政府加强了对环境污染的管控。传统的制备二硝托胺步骤长，三废多，对环境污染大。新的制备二硝托胺的方法步骤短，减少了危险品的使用，对人员、环境起到了保护的作用，且总收率 9 0%，成本也相对较低，更有利于工业化大生产。参考文献：1 LILLEHOJHS,LILLEHOJEP.Avian coccidiosis.A review ofacquired intestinal immunity and vaccination strategies J J.Aviandiseases,2000（2 10）:40 8 -42 5.2姜艳彬.用凯氏定氮法测定二硝托胺含量J.中国兽药杂志，19 9 0（3)：18-2 0.2023年第7 期由表5可得，硫酸的用量对收率有着很大的影响。硫酸的用量低，收率低，硫酸用量高，收率随之增大。但硫酸用量为10 当量后，再增加硫酸，收率不会显著提高。此时再增大硫酸用量，不仅不能降低成本，提高效益，还会增加废水的量。因此综合考虑，3,5-二硝基-2-甲基苯腈：9 0%硫酸=1：10（物质的量比）最为合适。（3）反应时间的考察实验考察反应时间，当3,5-二硝基-2-甲基苯腈：9 0%硫酸=1：10（物质的量比），反应温度收率/%为7 0，当反应2 h后，反应达到了平衡，收率1:2201:5701:10901:1591表6 酰胺水解反应温度的考察Table 6 Investigation of amide hydrolysis reaction temperature3,5-二硝基-2-甲基苯腈：9 0%硫酸1940（59):9 2 -9 4.5 卢臣道，陈春凤，陈芳泉，等.二硝托胺定量测定方法探讨J.中国饲料，19 9 5（2 1)：2 9-30.6周继学，李克聪，李林玲.二硝托胺产品中残留甲苯的HP-LC法测定J中国石油和化工标准与质量，2 0 12，33（11）：8-10.7马文秀.蒙脱石承载二硝托胺及其抗球虫效果的研究D.杭州：浙江工商大学，2 0 14：16-18.8刘亚楠.鸡组织和蛋中二硝托胺及其代谢产物残留气相色谱一串联质谱确证分析方法的研究D.扬州：扬州大学：10-11.9Zhiqun Yu,Hongmiao Yao,Qilin Xu,et al.Br?nsted acid-catalyz-ed chlorination of aromatic carboxylic acids.Phosphorus,Sulfur,Silicon and the Related Elements,2021,196(8):1-6.10 Andre Rosowsky,Ronald A.Forsch,Allison Nul,et al.5-Deazaf-olate Analogues with a Rotationally Restricted Glutamate orOrnithine Side Chain:Synthesis and Binding Interaction withFolylpolyglutamate Synthetase,Journal of Medicinal Chemistry,1999,42（18）:3510-3519.11 sStephen J.Kuhn,George A.Olah,Aromatic Substitution.VI.F-riedel-Crafts Type Nitration of Aromatics,J.Am.Chem.Soc.,1961,83（2 2):4 56 4-4 57 1.最高。增加反应时间，收率反而下降，应当是产生了杂质的原因，因此反应时间不易过长，2 h为最佳时间。实验结果见表6。反应温度/反应时间/h1270343牟玲芝.二硝托胺的质量控制分析J1.饲料研究，19 9 7(11):1-3.4McGookin;Swift;Tittensor,Orientation Problems.Part III:4,6-D-initro-o-toluidine,Journal of the Society of Chemical Industry,收率/%73908580121