法洛四联症根治术后中远期常见并发症的研究进展.pdf

心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.8869DOI:10.3969/j.issn.1007-5062.2023.08.019法洛四联症根治术后中远期常见并发症的研究进展 李晓雪王志远金梅作者单位：100029 首都医科大学附属北京安贞医院-北京市心肺血管疾病研究所 小儿心脏中心通信作者：金梅，主任医师，教授，博士生导师。研究方向：儿童心血管疾病的诊断与治疗。E-mail：关键词 法洛四联症；根治术；中远期并发症中图分类号 R54 文献标志码 A 文章编号 1007-5062（2023）08-869-06综述法 洛 四 联 症（tetralogy of Fallot,TOF）是 最常见的发绀型先天性心脏病，占先天性心脏病的 5%7%，TOF 属于圆锥动脉干畸形，包括广义右心室流出道（right ventricular outflow tract,RVOT）狭窄、非限制性室间隔缺损（ventricular septal defect,VSD）、主动脉骑跨（骑跨范围 50%）以及继发性右心室肥厚 4 种畸形1。TOF 的典型临床表现为紫绀、婴幼儿喂养困难、缺氧发作、大年龄患者喜蹲踞等，严重者可出现心力衰竭。超声心动图为临床首选的检查方法，可显示心脏及大血管不同方位的断层结构与毗邻关系，还可应用组织多普勒成像和心肌变形成像（如纵向应变和应变率）等技术进行功能评估，同时也是评价瓣膜反流的一线影像学检查。心脏磁共振（cardiovascular magnetic resonance,CMR）是 准确定量心室容积、EF、瓣膜反流、计算肺和全身血流量以及评估心肌纤维化的理想方法。心电图（electrocardiogram,ECG)可用于判断 TOF 患者的心率、QRS 时间、有无束支传导阻滞、房性或室性心律失常等，可方便快速的反映 TOF 患者术前术后的心脏节律情况。心导管检查是唯一能准确可靠地测定肺动脉压力和肺血管阻力的方法2，但由于此项检查方法属于有创检查，一般不做为首选，多于其他方法诊断评估有困难时采用。此外，常用的辅助检查还有胸 X 线片、心血管计算机断层扫描（cardiovascular computed tomography,CCT）、心肺运动试验等3。未经 TOF 根治术（repaired tetralogy of Fallot,rTOF）治疗的患者，50%会在 3 岁以内死亡，多数活不过 30 岁。1955年，Lillehei 等4首次进行了 TOF 根治术，主要包括疏通右心室流出道和修补室间隔缺损。近年来，随着外科医生经验的丰富及手术技术的改良，TOE 术后早期死亡率明显降低，Cuypers 等5研究发现，TOF 根治术后的 10 年、20 年、30 年和40 年生存率分别为 98%、96%、92%和 86%。然而患者根治术后中远期并发症仍被频繁报道，甚至部分患者需要再次干预治疗。现就 rTOF 中远期常见并发症进行讨论。一、肺动脉瓣反流rTOF 患者最常见的并发症为肺动脉瓣反流（pulmonary regurgitation,PR）。疏通RVOT梗阻时，需经心室或心房-肺动脉入路，切除右心室流出道多余肌束，如 RVOT 严重狭窄和肺动脉瓣环发育不良，则需要行跨瓣环补片（transannular patch,心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.8870TAP）加宽瓣环及肺动脉1-7。长期随访发现，使用 TAP 可破坏瓣环或瓣叶等结构，造成肺动脉瓣关闭不全，在 TOF 根治术后 510 年，40%85%的患者出现中度至重度 PR8。右心室（right ventricular,RV）对 PR 引起的容量负荷的适应性取决于反流的程度、持续时间以及 RV 和肺动脉的特性。中重度慢性 PR 可造成 RV 容量超负荷及心肌功能进行性恶化，晚期行 TOF 根治术的成人术后PR 的耐受性较差（可能与 TOF 成人患者因术前解剖结构异常导致 RV 扩张和顺应性较差有关），但RV 适应和重构的机制目前仍不清楚。RV 的进行性扩张可导致三尖瓣瓣环扩张，进而造成三尖瓣反流，与此同时，三尖瓣反流又会进一步导致右心房、右心室的扩张。除此之外，RV 扩张减慢了心室间的传导，也产生了异常的折返环，易诱发持续性室性心动过速（ventricular tachycardia,VT）9-10。rTOF 患者 PR 早期可无明显症状，并可长期耐受11，当其出现症状时，通常已经出现了 RV 功能障碍，并可能变得不可逆，主要表现为运动不耐受、充血性心力衰竭、房性或室性心律失常、心源性猝死（sudden cardiac death,SCD）。二维经胸超声心动图（transthoracic echocardiography,TTE）是评价瓣膜反流的一线影像学检查，通过彩色多普勒技术对反流束进行评估，条件允许的情况下首选定量的方法（射流紧缩面法（vena contracta,VC）及近端等速表面积法（proximal isovelocity surface area,PISA）来评价反流程度12。Dellas 等13研究认为，TTE 连续多普勒可以用于对严重 PR 的评估，肺动脉瓣反流压差减半时间（pressure half time,PHT)95 ms 或斜率 4.9 m/s2是肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）指 征 的显著预测指标，但此临界值尚需在前瞻性研究中进行进一步的验证。近年来成人先天性心脏病管理指南 PVR 指征，详见表 1。Kim 等15研究认为 PVR 术后右心室容积状态较术前有明显改善，但只有少数患者（28%）的右心室舒张末期容积指数及右心室功能恢复至正常范围。Jones 等16通过一项前瞻性研究发现，经导管肺动脉瓣置入术（transcatheter pulmonary replacement，TPVR）后因右心室容量/压力负荷得到缓解，65%的患者的 TR 严重程度有所改善，超过一半的患者出院时 TR 为轻度或更少 TR。Lee 等17研究发现，在出现晚期症状、快速性心律失常和心室功能障碍之前主动行 PVR 可提高 rTOF患者群体的远期生存率。PVR 常用的移植物包括：同种异体带瓣管道、异种带瓣管道、人工生物瓣和机械瓣18-19。近年来随着介入技术的发展，经导管肺动脉瓣置入术（transcatheter pulmonary valve replacement,TPVR）凭借其无需全麻、手术时间短、创伤小及表 1 近期成人先天性心脏病管理指南中 PVR 指征先天性心脏病管理指南PVR 指征2018 年美国心脏协会/美国心脏病学会（AHA/ACC）2当 rTOF 患者存在以下两种或以上情况时，应考虑 PVR:中度以上的 RV 或 LV 功能障碍；重度右心室扩张（CMR 测右心室舒张末期容积指数（right ventricular end diastolic volume indexed，RVEDVi）160 mL/m2，右心室收缩期末期容积指数（right ventricular end systolic volume indexed，RVESVi）80mL/m2）；右心室舒张末期容积大于左心室舒张末期容积的 2 倍;右心室收缩压体循环压力的 2/3;活动耐力逐渐减低对于有症状的严重 PR 和/或中度以上的 RVOTO 患者，建议行 PVR;对于无症状的严重 PR 和/或RVOTO 患者，当存在以下一种或几种情况时则考虑手术治疗:活动耐力减低;进行性右心室扩张（CMR 测 RVEDVi 160 mL/m2，RVESVi 80mL/m2）和/或中重度三尖瓣反流（CMR 测）;进行性右心功能障碍;RVOTO 伴右心室收缩压 80mmHg（CMR 测）对于有症状的重度 PR（超声心动图测量为重度或者 CMR 测量反流分数 25%）的 rTOF 患者强烈建议行 PVR；对于无症状的重度 PR 和右心室扩张（CMR 测 RVEDVi 160 mL/m2，RVESVi 80mL/m2），伴或不伴右心室功能障碍、右心室流出道梗阻（右心室收缩压体循环压力的 2/3）、活动耐力下降的 rTOF 患者，建议行 PVR2020 年 欧 洲 心 脏 病 学 会（ESC）32022 年加拿大心血管学会（CCS）14心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.8871恢复快等优势发展迅速，可以部分替代外科肺动脉瓣置换术18-19。外科手术或者经皮介入的 PVR早期死亡率较低，但仍存在感染性心内膜炎等风险，以及缺乏大样本的 PVR 术后长期预后的随访研究17-22。二、残余右心室流出道梗阻残 余 右 心 室 流 出 道 梗 阻（right ventricular outflow tract obstruction,RVOTO）包括右心室漏斗部狭窄、肺动脉瓣狭窄、肺动脉主干狭窄及肺动脉分支的狭窄3。PR 已被证明会导致大量的晚期并发症，因此在肺动脉瓣发育尚可的情况下，尽量行肺动脉瓣保留的 TOF 根治术，而保留肺动脉瓣即意味着有残余或复发RVOTO的风险。Ye等22通过研究证明，与经心室入路相比，经心房-肺动脉入路的 TOF 根治术后患儿残余 RVOTO 的发生率更高。TOF 术后一定程度的残余 RVOTO（右心室收缩压为 2025mmHg，1 mmHg=0.133kPa）被认为是有益的，一方面代表了术中切除了更少的右心室肌束，另一方面，轻微的压力负荷似乎比显著的容量负荷预后更好，同时也会限制一定程度的 PR 对 RV 扩张的影响，一旦超过这一压力限度，可导致右心室残余或进行性向心性肥厚24。与右心室扩张相比，右心室肥厚（由于质量-体积比的增加）是VT和死亡更重要的长期危险因素25。根 据 2018 年 AHA/ACC、2020 年 ESC、2022年 CCS 成人先天性心脏病管理指南提出的再干预指证，右心室漏斗部狭窄可行右心室流出道肌束切除术，肺动脉瓣狭窄可考虑球囊扩张术、球囊瓣膜成形术或 PVR，肺动脉主干或其分支狭窄时可考虑球囊扩张术、支架置入术或肺动脉重建术2-3，14。因此，无论是残余还是复发 RVOTO，均需密切观察随访，以期在引起继发性改变前进行二次干预，改善患者预后。三、主动脉根部扩张rTOF 晚期随访中，约有 24%的患者出现了主动脉根部扩张5。TOF 患者的主动脉根部扩张的原因可能是先天性的，也可能是由于 RVOT 狭窄及 VSD 导致右向左分流导致的容量负荷增加，或与基因相关，或是以上几种原因的组合。rTOF 患者主动脉根部扩张的危险因素许多与特定的血流动力学异常有关，如肺动脉闭锁、右主动脉弓、主-肺动脉分流，以及人口统计学特征如男性和相关染色体（22q11）缺失26。主动脉根部扩张可以导致主动脉瓣反流、主动脉瘤、主动脉夹层、左心容量负荷增加、心输出量降低及冠状动脉血流减少等。与马方综合征患者相比，虽然都会出现主动脉根部的扩张，但 rTOF 患者中出现主动脉瘤和夹层/破裂的报道很少，这可能是因为 TOF 患者主动脉内膜变性的级别更低、分布区域更少26。患者需要定期使用非侵入性影像学技术测量根部扩张尺寸并采取相应的治疗方案，心脏 MRI 是评估主动脉根部内径的首选方法26。目前对于使用 ARB 来限制 TOF 术后患者主动脉根的进行性扩张尚无明确的临床治疗指南。相关临床实践指南建议，当无其他主动脉夹层危险因素的患者主动脉内径 55mm、有其他主动脉夹层危险因素的患者 50mm，接受主动脉瓣置换术的患者45mm，可考虑行主动脉置换术28-29。尽管 rTOF患者的主动脉根部扩张可能导致主动脉瓣反流等一系列严重病变，但发生主动脉瘤和夹层/破裂等需干预的患者比例较小，因此需更多的数据支持为 rTOF 患者制定合适的随访方案。四、心力衰竭心力衰竭（heart failure,HF）是 rTOF 的严重并发症，同时也是 rTOF 患者再入院和死亡的主要原因30。Kalogeropoulos 等31研究报道，38.7%患者术后发生心力衰竭，20 岁以下患者心力衰竭发生率仅为 2.6%，但 40 岁以上的患者发生率52%。rTOF 患者可因多种因素共同作用导致 HF，包括瓣膜功能障碍、VSD 残余分流、RVOTO、心肌功能障碍、心律失常或冠状动脉疾病等，在rTOF 患者的晚期随访中发现 RV 功能障碍比左心室（left ventricular,LV）更常见，所以无创、简便的监测工具对 rTOF 患者右心功能的评估至关重心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.8872要。超声心动图用于分析基底游离壁的最常用的节段性变量（三尖瓣瓣环收缩期位移和三尖瓣瓣环收缩期峰值运动速度）似乎对右心室收缩功能不敏感，综合使用二维右心室面积变化率（fractional area change,FAC）或实时三维超声心动图（real-time three-dimensional echocardiography,RT3DE）可 以很好地估计 rTOF 患者的右心室功能。但 CMR 仍是评价右心扩张及右心功能的金标准32。除上文已经提到的 PR 及 RVOTO 等因素外，VSD 残余分流引起的持续左向右分流，导致 RV容量负荷增加，进一步导致 RV 扩张和功能障碍。Baggen 等33通过回顾性研究发现，右心室纤维化与 rTOF 患者的心肌收缩功能障碍和不良预后相关，并且这种纤维化不仅在手术切口部位存在，甚至会延伸到 RV 前壁和相邻心室节段29。除此之外，rTOF 也常出现 RV 舒张功能障碍，当在超声心动图或 CMR 中观察到肺动脉舒张末期前向血流（end-diastolic forward flow,EDFF）时，提示RV 舒张功能障碍，充盈受限，导致右心室充盈的阻力大于肺动脉充盈的阻力，经 Meta 分析可知，rToF 患者中 EDFF 发生率约为 46.5%34。rToF 患者的临床预后差常与 LV 功能障碍相关，影响左室功能的主要因素有：根治手术时年龄较大（可能与患者术前长时间发绀、低氧血症和心室容量负荷过重有关）、心室之间的相互作用（RV 的几何形状或功能的改变，导致室间隔向左偏移，可能会对 LV 功能产生不利影响）。房性心动过速引起的心律失常及心室功能障碍也可能导致 HF35。目前临床上针对 rToF 后 HF 患者，通常经验性应用强心利尿等抗 HF 药物治疗，缺乏药物治疗有效性的大量研究及相关指南建议2,36。如药物无法控制的 HF，可考虑外科干预治疗，主要包括解决残留解剖异常及相关并发症治疗，如病情较重可考虑心室辅助装置或者进行心脏移植。在rToF 人群中，HF 患病率随着年龄的增长而急剧增加，因多种因素可导致 HF 的发生，需对 rToF 患者进行密切随访，对危险因素早发现早治疗，同时仍需针对 rToF 后 HF 患者进行大样本的药物有效性研究。五、心律失常和心源性猝死随年龄增长，rTOF 患者另一常见的并发症为心律失常，也是发生 SCD 的主要原因37。Cuypers 5 等随访 556 例 TOF 患者发现：43的患者有快速性心律失常病史或已经接受射频消融或器械置入等电生理干预治疗，其中房性心律失常较为常见，发生率在 10 35之间，发生率最高的为房内折返性心动过速，其次是心房颤动。40 年随访死亡率为 14%，主要死亡原因为室性心律失常和心力衰竭。右房大小、中度以上的三尖瓣反流是房性心律失常（尤其是房内折返性心动过速和心房颤动）的危险因素。Castilhos 等37研究认为房颤和房扑是死亡和再入院的预测因素。在室性心律失常中，最常见的为单形性 VT，产生单形性 VT 的主要病理生理基础是解剖峡部导致的传导缓慢区域和围绕手术瘢痕形成的折返环。rTOF 患者 SCD 的危险因素有：年龄、手术方式、非持续性室性心动过速（nonsustained ventricular tachycardia,NSVT）、有创性电生理检查诱导的持续性室性心动过速、QRS 波 180ms、QRS 波形碎裂、RV 肥厚、心肌纤维化、LV/RV 收缩或舒张功能不全等36。对快速性心律失常的 rTOF 患者，可考虑使用胺碘酮或 受体阻断类药物，但目前没有特定针对 CHD 患者的临床应用指南。2018 年 AHA/ACC成人先天性心脏病管理指南中提出，rTOF 合并有多种 SCD 危险因素的成人可考虑预防性置入式心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator,ICD)治疗2。此外，射频导管消融术或外科手术消融是控制复发性单形性 VT 和预防 ICD 异常放电的重要辅助治疗方式。预防 SCD 仍然是 rTOF患者护理中面临的最大挑战之一，目前仍缺乏有效识别高危患者的评分标准。伴随 TOF 诊断、治疗、护理技术的提高，手术获益显著，但一些中远期并发症仍可明显影响心肺血管病杂志 2023 年 8 月第 42 卷第 8 期 Journal of Cardiovascular&Pulmonary Diseases,August 2023,Vol.42,No.8873患者生活质量，甚至导致晚期死亡，部分可在恰当时机经二次干预后提高患者生存质量。对于 PR的 rTOF 患者，行 PVR 的指证和最佳时机仍无明确定论，此外，对于心力衰竭及心律失常也无相应针对 CHD 患者的临床应用指南。因此，对 TOF患者，需要小儿心脏内外科、成人心脏内外科、影像科的共同关注，进行相关研究，制定合适的随访计划，对其严重并发症进行早发现早治疗，帮助提高其生存质量，延长生存时间。参考文献1 王辉山,李守军.先天性心脏病外科治疗中国专家共识（十）：法洛四联症J.中国胸心血管外科临床杂志,2020,27(11):1247-1254.2Stout KK,Daniels CJ,Aboulhosn JA,et al.2018 AHA/ACC guideline for the management of adults with congenital heart disease:Executive summary:A report of the American college of cardiology/American heart 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