高危型人乳头瘤病毒分型和液基薄层细胞学检查在宫颈癌前病变和宫颈癌筛查中的应用价值.pdf

J Clin Pathol Res2023,43(6)http:/ 临床与病理杂志高危型人乳头瘤病毒分型和液基薄层细胞学检查在宫颈癌前病变和宫颈癌筛查中的应用价值杨磊，刘德佩，王芳芳（南京市中西医结合医院妇产科，南京 210000）摘要 目的：探讨高危型人乳头瘤病毒(high-risk human papillomavirus，HR-HPV)分型检测与液基薄层细胞学检查(thin-prep cytology test，TCT)在宫颈癌前病变及宫颈癌筛查中的临床价值。方法：选取2020年4月至2021年3月在南京市中西医结合医院妇科门诊进行宫颈癌筛查的150例患者为研究对象，所有研究对象均行HR-HPV分型检测、TCT及阴道镜下宫颈活检组织病理检查；以组织病理学检查结果为“金标准”(正常或炎症为阴性，其余诊断结果为阳性)，分析HR-HPV分型检测、TCT及二者联合检测的阳性预测值、阴性预测值、灵敏度、特异度及准确性，并绘制2种检测与联合检测筛查宫颈癌前病变和宫颈癌的受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线。结果：150例患者中，组织病理学诊断结果为阴性者82例，阳性者68例。以病理学检查结果为“金标准”，HR-HPV分型检测的灵敏度为89.71%，特异度为74.39%，阳性预测值为74.39%，阴性预测值为89.71%，准确性为81.33%；TCT的灵敏度为63.24%，特异度为87.80%，阳性预测值为81.13%，阴性预测值为74.23%，准确性为76.67%。HR-HPV分型检测的灵敏度及阴性预测值高于TCT(P0.05)，TCT的特异度高于HR-HPV分型检测(P0.05)。ROC 曲线显示：HR-HPV 分型检测的曲线下面积(area under the curve，AUC)为 0.820(95%CI 0.7500.878)，TCT 的 AUC 为 0.755(95%CI 0.6780.822)，联合检测的 AUC 为 0.813(95%CI 0.7420.872)。结论：相比TCT，HR-HPV分型检测在宫颈癌前病变和宫颈癌筛查中有较好的诊断效能，HR-HPV联合TCT不能进一步提高筛查效能。关键词 高危型人乳头瘤病毒；液基薄层细胞学；宫颈癌；癌前病变；筛查Application value of high-risk human papillomavirus typing and thin-prep cytology test in cervical precancerous lesion and cervical cancer screeningYANG Lei,LIU Depei,WANG Fangfang(Department of Obstetrics and Gynecology,Nanjing Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital,Nanjing 210000,China)DOI：10.11817/j.issn.2095-6959.2023.222028收稿日期(Date of reception)：2022-09-22第一作者(First author)：杨磊，Email:,ORCID:0009-0005-3056-7205通信作者(Corresponding author)：杨磊，Email:,ORCID:0009-0005-3056-72051150高危型人乳头瘤病毒分型和液基薄层细胞学检查在宫颈癌前病变和宫颈癌筛查中的应用价值 杨磊，等ABSTRACT Objective:To investigate the clinical value of high-risk human papillomavirus(HR-HPV)typing and liquid-based thin-prep cytology test(TCT)in the screening of cervical precancerous lesions and cervical cancer.Methods:A total of 150 patients who underwent cervical cancer screening in the gynecological clinic of Department of Obstetrics and Gynecology,Nanjing Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital from April 2020 to March 2021 were selected as research subjects.All subjects underwent HR-HPV typing test,TCT and colposcopy cervical biopsy.The results of histopathological examination were used as the“gold standard”(normal or inflammation was negative,and the other diagnostic results were positive).The positive predictive value,negative predictive value,sensitivity,specificity,and accuracy of HR-HPV typing detection,TCT,and combined detection were analyzed,and the receiver operating characteristic(ROC)curves of the 2 detections and the combined detection for screening cervical precancerous lesions and cervical cancer were drawn.Results:Among the 150 patients,82 were negative and 68 were positive in histopathological diagnosis.The sensitivity,specificity,positive predictive value,negative predictive value,and accuracy of HR-HPV typing detection were 89.71%,74.39%,74.39%,89.71%,and 81.33%,respectively,with pathological examination results as the“gold standard”.The sensitivity,specificity,positive predictive value,negative predictive value,and accuracy of TCT were 63.24%,87.80%,81.13%,74.23%,and 76.67%,respectively.The sensitivity and negative predictive value of HR-HPV genotyping were higher than those of TCT(P0.05),and the specificity of TCT was higher than that of HR-HPV genotyping(P0.05).ROC curves showed that the area under the curve(AUC)of HR-HPV genotyping was 0.820(95%CI 0.750 to 0.878),the AUC of TCT was 0.755(95%CI 0.678 to 0.822),and the AUC of combined detection was 0.813(95%CI 0.742 to 0.872).Conclusion:Compared with TCT,HR-HPV genotyping has better diagnostic efficacy in cervical precancerous lesion and cervical cancer screening,and the combination of HR-HPV and TCT cannot further improve the screening efficacy.KEY WORDS high-risk human papillomavirus;liquid-based thin-prep cytology;cervical cancer;precancerous lesions;screening宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，呈全球性分布。世界卫生组织1于2018年发布数据：全球宫颈癌新发病例和死亡病例分别为56.9万例和31.1万例。我国2019 年数据2显示：宫颈癌发病率已由 2015 年的15.8/10万上升至2018年的45.2/10万。宫颈癌存在较长时间的癌前病变期，早期筛查并进行正规治疗可逆转癌前病变3。宫颈癌与高危型人乳头瘤病毒(high-risk human papillomavirus，HR-HPV)感染密切相关，持续HR-HPV感染是宫颈癌发生、发展的重要因素4。因此，HR-HPV检测是宫颈癌早期筛查的有效手段。高危型 HPV 包括 HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、55、58、59等，不同型别对宫颈病变风险的预测亦有差异5。因此，对HR-HPV病毒进行分型检测有重要意义。液基薄层细胞学检查(thin-prep cytology test，TCT)是国际上广泛使用的宫颈癌筛查手段，通过TCT可直接反映宫颈细胞状态，其在临床诊断中亦得到广泛应用6。基于此，本研究分析HR-HPV分型检测、TCT及二者联合检测在宫颈癌前病变和宫颈筛查中的差异，并探讨其临床应用价值。1151临床与病理杂志,2023,43(6)http:/1 对象与方法 1.1 对象选取2020年4月至2021年3月南京市中西医结合医院妇科门诊接受宫颈癌筛查的150例患者为研究对象。纳入标准：1)年龄2550岁；2)已婚已育，非月经期；3)无明确子宫疾病及宫颈手术史、盆腔放疗史；4)患者认知、理解力正常，无精神障碍性疾病；5)患者自愿参与本研究，且签署知情同意书。排除标准：1)已确诊为宫颈癌前病变或宫颈癌术后复查患者；2)妊娠期妇女；3)急性生殖道炎症；4)患有免疫系统疾病及性传播疾病等；5)筛查前1周有阴道用药史；6)已接受过HPV治疗者(2周内)；7)合并其他恶性肿瘤；5)妊娠期或产后8周。本研究经南京市中西医结合医院医学伦理委员会批准审批号：CTR202111(21)号。1.2 方法研究对象均进行HR-HPV分型、TCT及阴道镜下宫颈活检组织病理学检查，以宫颈组织病理学相关诊断结果为“金标准”。1.2.1 标本采集标本采集前48 h无性生活及阴道给药、治疗史。用无菌棉签将宫颈口分泌物拭去，用特制毛刷围绕子宫颈顺时针转动数周并刷取宫颈外口与宫颈管内的脱落细胞，将收集到的2份宫颈脱落细胞标本，置于HPV样本保存液(潮州凯普生物化学有限公司，批号：20170101A)和液基细胞保存液(美国Hologic公司，批号：6230BA、6284BA)中待检。1.2.2 HR-HPV检查通过多功能流式点阵仪使用流式荧光杂交法进行HPV DNA检测。同时，可特异性分辨高危型HPV 16、HPV18 及其他 12 种高危型 HPV 型别，分别为31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68。检测到任一种分型即为阳性，均未检测到即为阴性。1.2.3 TCT使用巴氏染色(ThinPrep 2000)对图片进行程序化染色，染色后制成薄层细胞涂片。按照贝塞斯达系统(The Bethesda System，TBS)进行阅片诊断7：无上皮内病变或恶性病变(no intraepithelial or malignant lesions，NILM)、非 典 型 鳞 状 上 皮 细 胞(atypical squamous cells of undetermined significance，ASCUS)、高度鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL)、低度鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)、鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)。诊断结果为NILM时定义为阴性，其余结果判定为阳性。1.2.4 阴道镜下宫颈活检组织病理检查采用深圳市金科威公司生产的光电一体电子阴道镜进行组织活检。无异常者进行3，6，9，12点取材，有异常者进行区域多点取材。病理标本由病理科制片后阅片并做出诊断。同时，由另一资深的病理医师进行复核。所有病理标准均由以上2位医师完成阅片和复核，若复核结果与初始判定结果不一致，则由病理科主任进行最终判定。按照病理学诊断标准8，进行宫颈病变分型：1)正常或炎症；2)宫颈上皮细胞内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)I级；3)CIN II；4)CIN III；5)宫颈癌。将正常或炎症判定为阴性，其他诊断结果判定为阳性。1.3 临床评价以组织病理学检测结果为金标准，评价2种检测方法及联合检测的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及准确性；绘制HR-HPV、TCT及其联合筛查宫颈癌前病变和宫颈癌的受试者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，评价HR-HPV、TCT及其联合筛查宫颈癌前病变和宫颈癌的诊断效能。灵敏度也叫敏感度和真阳性率，是衡量待评价方法发现患者的能力，即是衡量待评价方法从真正患者中发现患者的能力；灵敏度=真阳性病例/(真阳性病例+假阴性病例)100%。特异度也叫真阴性率，是衡量待评价方法正确判断无病者的能力，即是衡量待评价方法在无病的人中诊断为无病的能力；特异度=真阴性病例/(真阴性病例+假阳性病例)100%。阳性预测值是指待评价方法判断为患病的人群中真正“有病”的人群所占的比例，即待评价方法结果为阳性者真正患病的可能；阳性预测值=真阳性病例/(真阳性病例+假阳性病例)100%。阴性预测值是指待评价方法中判定为没病的人中真正未患病的比例，即待评价方法结果为阴性者中真正未患病的可能；阴性预测值=真阴性病例/(真阴性病例+假阴性病例)100%。1.4 统计学处理应用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析。计量资料以均数标准差(xs)表示，组间对比采用独立样本t检验；计数资料以例或率表示，组间对比采用2检验或Fisher确切概率法；曲线下面积(area under the 1152高危型人乳头瘤病毒分型和液基薄层细胞学检查在宫颈癌前病变和宫颈癌筛查中的应用价值 杨磊，等curve，AUC)的比较采用秩和检验。P0.05为差异有统计学意义。2 结 果 2.1 HR-HPV分型、TCT结果组织病理学诊断结果为阴性者 82 例，其中HR-HPV 分型诊断结果为阳性者 21 例(HPV 16 阳性者 14 例，HPV 18 阳性者 2 例，其余 12 种分型阳性者5例)，TCT结果为阳性者10例(ASCUS 5例、HSIL 3 例、LSIL 1 例、SCC 1 例)。组织病理学诊断结果为阳性者 68 例(CIN I 为 19 例，CIN 为22 例，CIN 或原位癌 20 例，宫颈浸润癌 7 例)，其中 HR-HPV 分型诊断结果为阳性者 61 例(HPV 16 阳性者 24 例，HPV 18 阳性者 11 例，其余 12 种分 型 阳 性 者 26 例)，TCT 结 果 为 阳 性 者 43 例(ASCUS 17 例、HSIL 12 例、LSIL 9 例、SCC 5 例，表 1、2)。2.2 单独检测及联合检测的筛查价值2种联合检测时任一结果为阳性即判定为阳性，将2种检测方法及二者联合检测进行两两比较，HR-HPV分型及联合检测的阴性预测值及灵敏度均高于TCT(P0.05)；TCT的特异度高于HR-HPV分型检测及联合检测(P0.05，表3、4)。表1 不同组织病理学诊断结果患者的HR-HPV分型检测结果Table 1 HR-HPV typing results of patients with different histopathological diagnosis resultsHR-HPV分型检测阴性阳性P正常或炎症/例(%)61(74.39)21(25.61)0.001CIN I/例(%)4(21.05)15(78.95)CIN II/例(%)2(9.09)20(90.91)CIN III/例(%)1(5.00)19(95.00)宫颈癌/例(%)0(0.00)7(100.00)P为Fisher确切概率法所得。HR-HPV：高危型人乳头瘤病毒；CIN：宫颈上皮细胞内瘤变。表2 不同组织病理学诊断结果患者的TCT结果Table 2 TCT test results of patients with different histopathological diagnosis resultsTCT阴性阳性P正常或炎症/例(%)72(87.80)10(12.20)0.001CIN I/例(%)11(57.89)8(42.11)CIN II/例(%)9(40.91)13(59.09)CIN III/例(%)4(20.00)16(80.00)宫颈癌/例(%)1(14.29)6(85.71)P为Fisher确切概率法所得。TCT：液基薄层细胞学检测；CIN：宫颈上皮细胞内瘤变。表3 单独检测及联合检测的诊断结果Table 3 Diagnosis results of single test and joint test检测项目HR-HPV分型检测TCT联合检测结果阴性阳性阴性阳性阴性阳性病理学检查结果/例(%)阴性(n=82)61(74.39)21(25.61)72(87.80)10(12.20)55(67.07)27(32.93)阳性(n=68)7(10.29)61(89.71)25(36.76)43(63.24)3(4.41)65(95.59)HR-HPV：高危型人乳头瘤病毒；TCT：液基薄层细胞学检测。1153临床与病理杂志,2023,43(6)http:/2.3 单独检测与联合检测的ROC曲线分析以组织病理学诊断为金标准，绘制单独检测与二者联合检测的ROC曲线。ROC曲线显示：HR-HPV分型检测的AUC为0.820(95%CI 0.7500.878)；TCT的AUC为0.755(95%CI 0.6780.822)，HR-HPV的AUC显著大于TCT(Z=2.312，P=0.011)；联合检测的AUC为0.813(95%CI 0.7420.872，图1)。3 讨 论 宫颈癌是严重危害女性健康的恶性肿瘤，且宫颈癌早期症状并不明显，一旦发现不规则流血多已发展为宫颈癌2期，错过最佳干预时期。研究9表明：宫颈从CIN发展到宫颈癌需要较长时间，在CIN期若不采取有效的干预措施，宫颈病变则会逐渐上升直至转化为宫颈癌。在CIN期进行早期筛查与干预性治疗，可明显降低宫颈癌的发病率和病死率10。因此，早期筛查、诊断与治疗是临床防治宫颈癌的有效手段。目前，组织病理学检查是宫颈癌诊断的“金标准”，但其创伤大，操作复杂，不适宜用于人群筛查11。宫颈癌与HPV感染密切相关。研究12证实：预防HPV感染可预防宫颈癌，机体感染HPV后若未能自我清除病毒，HPV持续感染会与宫颈上皮细胞发生整合、复制、增殖，引起癌前病变，最终发展为宫颈癌。HPV能引起机体皮肤黏膜鳞状上皮增殖，其分型约有110种，临床上根据HPV与恶性肿瘤的相关性，将其分为高危型和低危型。其中，低危型常与寻常疣、扁平疣、外生殖器湿疣等密切相关；高危型约20种，与生殖系统恶性肿瘤密切相关13-14。机体持续HR-HPV病毒感染是宫颈癌的重要致病因素之一。研究15表明：绝大多数宫颈癌患者早期存在HPV感染，宫颈癌与不同HPV亚型或亚型的多重感染有关。HPV分型检测是针对病因的检测，可有效判定机体是否存在HPV感染及感染的病毒分型。本研究对我国高发的14种高危型进行分型检测发现，HPV 16、18是最常见的分型，且随着宫颈癌级别的升高，HPV的阳性检出率亦上升，在宫颈癌中检出率达到100%。本研究结果也显示：TCT的阳性检出率也随着宫颈癌级别的升高而上升，但HR-HPV 的阳性率高于TCT。由此表明，单独使用TCT在宫颈癌前病变及早期宫颈癌筛查中的价值与临床预期存在一定差距。这与李婷婷等16的报道一致。分析其原因可能是：HR-HPV检测是直接针对病因的检测，大多数宫颈癌患者早期均有HR-HPV感染，且大多存在长期或持续感染，因此，严格按照操作流程易于检出HR-HPV。其次，TCT是一种细胞水平的检测，其检测易受人为因素影响，如与取材、制片、阅片人经验等密切相关，有一定的检测误差，影响诊断结果的准确性。本研究中，HR-HPV分型检测较TCT有较高的表4 单独检测及联合检测的筛查价值Table 4 Screening value of single test and combined test检测方法HR-HPV分型检测TCT联合检测阳性预测值74.39%(61/82)81.13%(43/53)70.65%(65/92)阴性预测值89.71%(61/68)74.23%(72/97)*94.82%(55/58)灵敏度89.71%(61/68)63.24%(43/68)*95.59%(65/68)特异度74.39%(61/82)87.80%(72/82)*67.07%(55/82)准确性81.33%(122/150)76.67%(115/150)80.00%(120/150)与HR-HPV分型检测相比，*P0.05；与TCT相比，P0.05。HR-HPV：高危型人乳头瘤病毒；TCT：液基薄层细胞学检测。100806040200敏感度/%0 20 40 60 80 100(100特异度)/%HR-HPV分型检测TCT联合检测图1 单独检测与联合检测的ROC曲线Figure 1 ROC curves of single test and joint testROC:Receiver operating characteristic;HR-HPV:High-risk human papillomavirus;TCT:Thin-prep cytology test.1154高危型人乳头瘤病毒分型和液基薄层细胞学检查在宫颈癌前病变和宫颈癌筛查中的应用价值 杨磊，等灵敏度和阴性预测值，TCT较HR-HPV分型检测有较高的特异度，表明HR-HPV分型检测较TCT在宫颈癌前病变及早期筛查中敏感性更高，不易发生漏诊，相对来说，HR-HPV分型检测特异度不高，TCT误诊的风险较低。这是因为HR-HPV检测阳性仅说明存在HR-HPV感染，但并非所有感染HR-HPV的患者均发展为宫颈癌，有些患者的感染是一过性的，后期会通过免疫系统对病毒进行自我清除17。而TCT可观察到细胞形态，显示已经发生病变及形态改变的细胞，具有较高的特异性。既往研究18也显示HR-HPV 检测比TCT有较高的灵敏度、阳性预测值和阴性预测值，与本研究结果相似。研究19显示：相较于HR-HPV分型或TCT单独检测，二者联合检测能提高宫颈癌筛查的筛查效能。但本研究中，二者联合检测时阴性预测值和灵敏度有一定的提高，但与 HR-HPV 分型检测对比，差异无统计学意义，且特异度较低；ROC 曲线显示，二者联合检测的 AUC 高于 TCT，但不高于HR-HPV分型检测。产生差异的原因主要是与本研究样本量少、来源较单一有关。针对恶性肿瘤的筛查方法的选择，其首要因素是需要较高灵敏度，从而降低漏诊率，有助于临床早发现、早诊断20。因此，临床大规模筛查宫颈癌高危人群适用HR-HPV分型检测。但 HR-HPV 分型检测仅提醒患者有无HPV感染，无法判定宫颈是否已经发生病变，TCT可以辨别细胞是否已经发生病变，但不能及早发现，且结果受多种因素影响，准确率和重复率低于HR-HPV 分型检测。2 种检测方法各有优缺点，可相辅相成，临床可先行 HR-HPV 分型检测，再行TCT，可以最大限度降低宫颈癌前病变发生率及宫颈癌漏诊率，具有更好的临床价值。综上所述，在临床宫颈癌前病变及宫颈癌筛查中，HR-HPV分型检测的应用价值较高，有较高的阳性检出率，能有效减少漏诊的发生，适用于临床大规模宫颈癌高危人群筛查。TCT的特异度高于HR-HPV分型检测，但其灵敏度较低，作为筛查手段的价值不如HR-HPV分型检测。本研究亦有一定的局限性：一是样本量较少；二是未进行分层研究；三是在纳入人群中仅考虑了2550岁人群，未充分考虑既往史、家族史、吸烟史等因素。在今后的研究中，可加大样本量，全面收集患者资料进行更深入的研究。利益冲突声明：作者声称无任何利益冲突。参考文献1Arbyn M,Weiderpass E,Bruni L,et al.Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018:a worldwide analysisJ/OL.Lancet Glob Health,2020,8(2):e191-e2032022-05-04.https:/doi.org/10.1016/S2214-109X(19)30482-6.2李道娟,师金,靳晶,等.宫颈癌的流行病学趋势J.中华肿瘤杂 志,2021,43(9):912-916.https:/doi.org/10.3760/112152-20190904-00573.LI Daojuan,SHI Jin,JIN Jing,et al.Epidemiological trend of cervical cancerJ.Chinese Journal of 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