镇痛药蒋为薇.pptx

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,药理学教研室,镇,痛药（,analgesics,）,蒋为薇,Tel:[phone],E-mail:jww613,教学目的与要求,了解：,1,阿片受体分型、分布及其意义。,2,阿片受体激动药的构效关系。,3,常用镇痛药的名称、特点、临床应用。,掌握：,1,吗啡、哌替啶的药理作用、镇痛作用机制、临床应用、不良反应。,2,喷他佐辛的作用特点、临床应用。,3,纳洛酮的临床应用、作用机制。,第一节 概述,一、概念,二、镇痛药的分类,疼痛,是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪或心血管和呼吸方面的变化。,一、概念,疼痛分两类：,急性痛（锐痛）,尖锐，定位清楚，刺激时立即发生，撤除刺激后立即消失。,慢性痛（钝痛）,定位不明，,“,烧灼痛,”,，发生较慢，持续时间较长。,可消除或缓解疼痛的药物,解热镇痛药 阿司匹林等；,局部麻醉药 普鲁卡因等；,其他止痛药 卡马西平等；,阿片及其衍生物类镇痛药,吗啡、哌替啶等。,阿片类镇痛药（,opioid analgesics,麻醉性镇痛药）,通过激动中枢神经特定部位阿片受体发挥镇痛作用。,特点,:,镇静时,意识清醒,其他感觉不受影响；镇痛作用大，反复应用易于成瘾。,疼痛的性质与部位是诊断疾病的重要依据,诊断不明的疼痛不宜先用药物止痛！,二、镇痛药的分类,按药理作用机制分为,（一）阿片受体激动药：,吗啡（,morphine,）,可待因（,codeine,）,哌替啶（,pethidine,）,美沙酮（,methadone,）,芬太尼（,fentanyl,）等,（二）阿片受体,部分,激动药：,喷他佐辛等,（三）其他镇痛药,延胡索乙素等,属麻醉药品和精神药品管理范畴,应根据,国务院,2005,年,8,月,3,日颁布，,2005,年,11,月,1,日起施行的,麻醉药品和精神药品管理条例,严格管理和使用；,1987,年发布的,麻醉药品管理办法,和,1988,年发布的,精神药品管理办法,同时废止。,第二节 吗啡及其相关阿片受体激动药,吗啡,是阿片中最主要的生物碱（含量约,10%,）。,1803,年德国化学家,FSerturner,首次从阿片中分离。,睡眠之神吗啡斯（,Morphus,）,吗啡（,morphine,）,吗啡（,morphine,）,一、来源与构效关系,阿片：,罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物。,morphine,、,codeine,为从阿片中提取得到的,菲类生物碱，具有镇痛作用,。,还有异喹啉类，如罂粟碱，具有松弛平滑肌扩血管作用。,药物,化学基团和取代的位置,C,3 C6 C17,吗啡,-OH,-OH,-CH,3,海洛因,-OCO-CH,3,-OCO-CH,3,-CH,3,可待因,-OCH,3,-OH,-CH,3,纳洛酮,烯丙吗啡,-OH,-OH,=O,-OH,-CH,2,CH=CH,2,-CH,2,CH=CH,2,吗啡及其衍生物的化学结构,纯净吗啡,无色或白色结晶或粉末，,难溶于水,，易吸潮。,医用吗啡,一般为吗啡的硫酸盐、盐酸盐或酒石酸盐，,易溶于水,，常制成片剂或针剂。,吸收,：,口服，易吸收，生物利用率低（首过消除量大），作用缓慢；皮下，肌肉注射易吸收；,分布,：,肾、肺、肝、脾、肌肉，少量通过,血脑屏障,进入,CNS,，可通过,胎盘屏障,进入胎儿体内；,代谢,：,肝,代谢；,排泄,：,肾,排出；少量经胆汁、,乳汁,排出；半衰期：,2.5-3h,。,【,体内过程,】,【,药理作用,】,一、中枢神经系统,（三镇一抑吐针尖）,二、平滑肌,三、心血管系统,1.,镇,痛,2.,镇,静、致欣快,3.,镇,咳,4.,抑,制呼吸,5.,其他,提高胃肠道平滑肌张力,扩张阻力血管、容量血管及脑血管,四、其他,1.,镇痛,强,各种疼痛，尤对持续性慢性钝痛,优于,急性间断性锐痛，且,不影响意识及其它感觉,。,久,一次皮下注射,5-10mg,，可持续,4-5h,，同类药物中多持续在,1-3h,。,药理作用,CNS,？,2.,镇静、致欣快,镇痛剂量明显的镇静作用。安静环境，可诱导病人入睡。,消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧等情绪反应，提高对疼痛的耐受力，增强镇痛效果。,不同程度的欣快感，产生依赖性的原因之一,。,药理作用,CNS,3.,镇咳,抑制,咳嗽中枢,，使咳嗽反射减轻或消失，发挥强大镇咳作用。,对,各种剧烈咳嗽,均有良好疗效。,药理作用,CNS,？,4.,抑制呼吸,镇痛剂量时：,明显抑制,呼吸中枢,呼吸中枢对,CO,2,的敏感性,抑制桥脑,呼吸调整中枢,治疗量,呼吸变慢，潮气量下降，肺通气量；,中毒量,呼吸减至,3-4,次,/min,缺氧及呼吸麻痹,。,药理作用,CNS,（,1,）缩瞳,吗啡可兴奋支配瞳孔的副交感神经，引起瞳孔括约肌收缩，使瞳孔缩小；,诊断意义：吗啡的中毒特征,“,针尖样瞳孔,”,.,（,2,）催吐（恶心、呕吐）,副作用或毒性反应；,吗啡兴奋脑干催吐化学感受区引起恶心、呕吐。,5.,其他,药理作用,CNS,不吃、不喝、不拉,二、平滑肌,药理作用,平滑肌,抑制消化液分泌，食物消化延缓；,中枢：,抑制食欲,。,兴奋胃肠道平滑肌张力痉挛推进性蠕动,回盲瓣及肛门部括约肌张力，,中枢抑制，,便意迟钝,；,食糜在胃肠道中通过延缓、存留时间过长、排空延迟,。,提高输尿管平滑肌、膀胱括约肌张力，排尿困难，,尿潴留,。,1.,胃肠道平滑肌,治疗量胆道,Oddis,括约肌痉挛性收缩胆道排空受阻胆囊内压力明显提高；,可导致上腹不适甚至,胆绞痛,；,2.,胆道平滑肌,药理作用,平滑肌,药理作用,平滑肌,支气管平滑肌：,收缩（大剂量）,子宫平滑肌：,对抗催产素的兴奋作用，子宫张力，延长产程。,其他平滑肌,孕妇、产妇止痛,？,药理作用,心血管系统,三、心血管系统,(1),扩张动、静脉血管,降低外周阻力,血压,体位性低血压。,(2),扩张脑血管,呼吸,CO,2,蓄积脑血管扩张脑血流和颅内压,(3),扩张皮肤血管,脸颊、颈项、胸前皮肤发红,与促使组胺释放有关,四、其他,对免疫系统有,抑制作用,；,抑制人免疫缺陷病毒（,HIV,）蛋白诱导的免疫反应，这可能是吗啡吸食者易感染,HIV,的主要原因。,药理作用,【,药理作用,】,一、中枢神经系统,（三镇一抑吐针尖）,二、平滑肌,三、心血管系统,1.,镇,痛,2.,镇,静、致欣快,3.,镇,咳,4.,抑,制呼吸,5.,其他,提高胃肠道平滑肌张力,扩张阻力血管、容量血管及脑血管,四、其他,【,镇痛作用机制,】,一、阿片肽,二、阿片受体,一、阿片肽,内源性阿片样物质,内源性阿片样肽,（内阿片肽）：,20,余种作用与阿片生物碱相似的肽类；,三类：,脑啡肽、内啡肽、强啡肽。,作用：神经递质或神经调质（调节神经递质释放的物质）或神经激素,在体内起着痛觉感受的调控或内源性镇痛系统以及调节心血管及胃肠功能的作用。,受体（,1,、,2,）：镇痛、欣快、呼吸抑制,受体（,1,、,2,）：镇痛、镇静、内分泌、呼吸抑制、烦躁不安；,受体（,1,、,2,、,3,）：欣快，情绪反应,二、阿片受体及其亚型,受体分布部位,效应,分布特点,边缘系统、蓝斑核,与,情绪、精神活动有关,密度,最高,脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质,与,痛觉传入、整合、感受有关,密度,较高,延脑孤束核,与药物引起镇咳、呼吸抑制、中枢交感张力降低有关,脑干极后区、孤束核、迷走神经背核、肠肌,与胃肠活动有关,中脑前盖核阿片受体,可能与缩瞳有关,阿片受体分布及效应,脑啡肽,P,物质,阿片受体,含脑啡肽神经元作用机制示意图,感觉神经元,接受神经元,含脑啡肽神经元,脑啡肽与突触前膜和后膜的阿片受体结合，减少感觉传入神经末梢释放,P,物质，抑制痛觉传入。,疼痛刺激,冲动传入脑内,感觉神经元,接受神经元,含脑啡肽神经元,疼痛刺激,冲动传入脑内,阿片受体激动药镇痛作用机制示意图,阿片受体激动药与突触前膜和后膜的阿片受体结合，减少感觉传入神经末梢释放,P,物质，抑制痛觉传入。,脑啡肽,P,物质,阿片受体,阿片受体激动药,【,临床应用,】,1.,镇痛,2.,心源性哮喘,3.,止泻,1.,镇痛,短期应用：,（,1,）其它镇痛药无效时的各种急性锐痛：严重创伤、烧伤等。,（,2,）心肌梗塞 止痛，镇静、扩张血管（既减轻病人的焦虑情绪又缓解心脏负担），若血压下降时不能用。,长期应用：,晚期癌肿疼痛。,2.,心源性哮喘,左心衰竭突然发生,急性肺水肿,而引起的呼吸困难。,表现：呼吸表浅、急促和窒息感。,主要治疗措施：强心甙、氨茶碱及吸氧。,配以吗啡辅助治疗：,（,1,）抑制呼吸作用，降低病理反射性的呼吸兴奋状态；,（,2,）镇静作用，消除焦虑恐惧情绪；,（,3,）扩张血管，减少回心血量，降低前负荷；,禁忌,：休克、昏迷或严重肺功能不全患者。,急性左心功能不全,肺换气功能降低,呼吸急促、表浅,（呼吸中枢）,扩血管，降低前后负荷,肺水肿,呼吸困难,CO,2,潴留,精神紧张,吗啡,降低呼吸中枢对,CO,2,敏感性,镇静,急性肺水肿及吗啡治疗,支气管哮喘？,3.,止泻,代用品阿片酊（含吗啡,1%,）或复方樟脑酊（含阿片酊,5%,）,急慢性消耗性腹泻；若为细菌性感染应同时服用抗菌药。,【,不良反应,】,一般不良反应,严重不良反应,一般不良反应,抑制呼吸,：,抑制呼吸中枢、抑制桥脑呼吸调整中枢,眩晕,：扩张脑血管、颅内压增高,恶心、呕吐,：兴奋延脑催吐化学感受器,便秘,：,综合结果,胆绞痛,：,oddis,扩约肌痉挛,排尿困难,：提高膀胱扩约肌张力,严重不良反应,（,1,）耐受性及依赖性,耐受性（,Tolerance,）,药物依赖性,(drug dependence),戒断综合征,(Abstinence syndrome),强迫性觅药行为,耐受性,长期用药后,CNS,对吗啡的敏感性降低，需要增加剂量才能达到原来的药效；,药物依赖性,反复用药后，使用者对药物产生瘾癖的特性。一旦停药，即出现戒断综合征。,戒断综合征,表现：,兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻，甚至虚脱、意识丧失等。若给以治疗量的吗啡，则症状立即消失。,感觉神经元,接受神经元,含脑啡肽神经元,疼痛刺激,冲动传入脑内,脑啡肽,P,物质,阿片受体,阿片受体激动药,阿片受体激动药依赖性产生机制示意图,反复使用吗啡类药物后，通过脑啡肽的负反馈机制造成,脑啡肽释放减少，产生耐药性，停药后产生戒断症状，进而产生依赖性,。,依赖性又有,心理依赖,与,生理依赖,之分，二者可以独立存在，又可同时出现。,当生理依赖出现戒断症状时，同时也会伴随出强烈的心理渴求用药的欲望，从而引发强迫性觅药行为。,（,2,）急性中毒,三联征,：“一（抑）针昏”,瞳孔极度缩小（,针尖样,）、呼吸高度抑制、深度昏迷,治疗：,人工呼吸、吸氧、阿片受体拮抗剂（,纳洛酮,）,分娩止痛及哺乳妇女止痛,支气管哮喘及肺心病患者,颅脑损伤所致颅内压升高的患者,肝功能严重减退的患者,【,禁忌证,】,镇痛作用仅为吗啡的,1/2,；镇咳作用为其,1/4,，持续时间则与吗啡相似；镇静作用不明显；,欣快症及成瘾性弱于吗啡,；,临床上与解热镇痛药合用于中等程度的止痛。,最常用的是镇咳,(,无痰性干咳，中枢性镇咳药,),；,可待因（,codeine,，甲基吗啡）,从,1998,年开始，国家药监局针对“止咳水”的滥用，对其进行了重点监控。,哌替啶（,pethidine,度冷丁,dolantin,）,人工合成阿片受体激动药,1-,甲基,-4-,苯基,-4-,哌啶甲酸乙酯盐酸盐,【,作用特点,】,1.,作用较吗啡弱。,2.,大剂量收缩支气管。,3.,几无镇咳、止泻作用,4.,对子宫平滑肌无影响，但,2-4h,内分娩则不宜使用（抑制新生儿呼吸）,5.,成瘾性中等，但发生较慢。,1.,镇痛,吗啡代用品。,产妇临产前,2-4h,不能应用，因新生儿对呼吸抑制极为敏感。,2.,麻醉前给药及人工冬眠,镇静作用可消除患者手术前的紧张、恐惧情绪，减少麻醉药用量；,与氯丙嗪、异丙嗪合用组成“人工冬眠合剂”,。,3.,治疗心源性哮喘,可替代吗啡,【,临床应用,】,与吗啡相似,急性中毒时,无瞳孔缩小,；,禁忌症同吗啡,【,不良反应,】,1.,强效，比吗啡强,100,倍；成瘾性小；,2.,用途：剧烈疼痛；复合麻醉；,3.,不良反应与哌替啶类似，大剂量时可产生肌肉僵直；静注过快易抑制呼吸；,4.,禁用于支气管哮喘，脑肿瘤、脑外伤所致昏迷、两岁以下小儿；,芬太尼（,fentanyl,）,作用及应用于吗啡相似，但,口服,与注射同样有效，不良反应较吗啡轻。,用于吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗,。,美沙酮（,methadone,）,喷他佐辛（镇痛新，,pentazocine,）,成瘾性很小,，在药政管理上已列入非麻醉药品,，,但属精神药品管理范围,（,2007,版麻醉药品和精神药品品种目录）,，仍,不可滥用,。,按等效剂量计算，本药的镇痛效力为吗啡的,1/3,。,不良反应常见眩晕、出汗、恶心。大剂量能引起呼吸抑制、血压，心率增快，有时可引起焦虑、恶梦、幻觉等。,第三节 阿片受体部分激动药,第四节 其他镇痛药,罗通定（,rotundine,）,延胡索乙素的左旋体；,镇静和催眠作用较延胡索乙素强。,作用：,镇痛作用不及吗啡、度冷丁，但比,NSAIDs,强；,镇痛机理阻断脑干网状结构上行激活系统及抑制下丘脑功能。,(,与阿片受体无关,),安定、镇静、催眠作用；,用途：,镇痛,慢性疼痛、内脏钝痛（胃肠、肝胆、头痛、月经痛等）效果好；,对创伤、手术、癌性疼痛效果差；,失眠,纳洛酮,(naloxone),结构与吗啡相似；,对多种阿片受体具有竞争性拮抗作用；,静脉给药，,t,1/2,为,1.1h;,用途：,阿片类过量中毒的抢救；各种休克、中风、酒精中毒等。,第五节 阿片受体拮抗药,应用镇痛药的注意点,1,、明确诊断，严格适应症，不可盲目滥用；,疼痛的性质与部位往往是诊断疾病的重要依据因此，对诊断不明的疼痛不宜先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。,2,、严格禁忌症；,3,、控制使用频率,防止滥用、成瘾。,癌痛镇痛三阶梯疗法,我国卫生部,1991,年,4,月下达了关于我国开展“癌症病人三级止痛阶梯治疗”工作的指示。,轻度疼痛,解热镇痛抗炎药（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓剂等）,中度疼痛,弱阿片类（可待因、曲马朵等）,重度疼痛,强阿片类（吗啡、二氢埃托啡、度冷丁等）,口服、按时、个体化，需要时可加辅助药物，如解痉药、精神治疗（抗抑郁药或抗焦虑药），还可采用针灸止痛，严重骨肿疼痛尚可采用放射治疗。,药物依赖性与毒品,知识扩充,（一）,阿片类,（二）可卡因类：包括可卡因和古柯碱，由生长于南美的,灌木古柯加工提取而成,（三）安非他明类：苯丙胺（,Amphetamine,）、甲基苯丙胺,（四）大麻类：来自一种叫做大麻的植物,（五）催眠镇静剂：分为巴比妥类和苯二氮卓类,（六）致幻剂：麦角乙二胺（,LSD,），俗称迷幻药,（七）挥发性有机溶剂：来自人们日常生活中使用的胶水、,指甲油、汽油、涂改液、噴雾式油漆、,油漆稀释剂及多种燃料,（八）酒类,（九）烟草：其中主要有效成份是尼古丁,（十）咖啡因：见于咖啡和可口可乐饮料中，茶叶中的茶碱与,咖啡因作用相似。,可产生依赖性的药物分类：,刑法,第,357,条规定：毒品是指鸦片、海洛因、甲基苯丙胺（冰毒）、吗啡、大麻、可卡因以及国家规定管制的其他能够使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品。,海洛因和海洛因砖,大麻植物和大麻烟,冰毒的成分是甲基苯丙胺,(,去氧麻黄碱,),，纯品很像冰糖。冰毒是一种精神类毒品，吸食后透支人体的能量，对内脏器官伤害很大。吸食者有暴力攻击倾向，易引发暴力攻击、性侵害、抢劫等事件，成为社会治安隐患。冰毒吸食一次即可成瘾。冰毒对吸食者和社会的危害性，远甚于海洛因,毒品之王。,冰毒,“,摇头丸,”,是安非他明类衍生物，是亚甲基二氧甲基安非他明的片剂，属中枢神经兴奋剂，是我国规定管制的精神药品。,“,摇头丸,”,有强烈的中枢神经兴奋作用，有很强的精神依赖性，对人体有严重危害。,“,珍爱生命，远离毒品”,Yes to life,，,Not to drugs,！,1987,年,6,月根据联合国召开部长级禁毒国际会议，有,138,个国家的,3000,多名代表参加，,6,月,26,日大会结束时，与会代表一致通过决议，将每年的,6,月,26,日定为国际禁毒日，以引起世界各国对毒品问题的重视，号召全世界人民共同来抵御毒品危害。,自,1987,年以后，各国在每年的,6,月,26,日前后都要集中开展大规模的禁毒活动。,小结,1.,阿片类镇痛药的作用机制,2.,代表药吗啡的药理作用、临床应用、不良反应、禁忌症,思考题,为什么吗啡可用与治疗心源性哮喘而禁用于支气管哮喘？,