呋喹替尼单药及联合PD-1抑制剂用于晚期转移性结肠癌后线治疗的疗效及安全性.pdf

实用医学杂志 2023年第39卷第15期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.15呋喹替尼单药及联合PD-1抑制剂用于晚期转移性结肠癌后线治疗的疗效及安全性胡浪 林小玲 唐文军海南医学院第二附属医院（海口571400）【摘要】目的探讨PD-1单抗联合及呋喹替尼单药对晚期转移性结直肠癌的效果、安全性及预后影响因素。方法纳入自2018年6月至2021年12月在医院接受呋喹替尼联合PD-1抑制剂治疗的31例、呋喹替尼单药治疗的42例及四线化疗35例患者为研究对象，回顾性地分析患者的疗效、生存期及主要不良反应，探讨无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）的危险因素。结果联合用药组与化疗组及单药组PFS比较存在差异，与化疗组比较OS差异显著。分化程度及治疗方案是影响联合用药组与化疗组患者PFS的独立危险因素，治疗方案是影响患者OS的独立危险因素。分化程度是影响联合用药与单药组患者PFS的独立危险因素。呋喹替尼单药或联合PD-1较传统化疗多项不良反应发生率降低，而高血压发生率升高。结论呋喹替尼联合PD-1 单抗后线治疗晚期CRC 患者具有潜在的疗效和可控的安全性，分化程度可能是影响患者PFS的独立危险因素。【关键词】晚期结直肠癌；呋喹替尼；PD-1单抗；疗效；安全性【中图分类号】R979.1Efficacy and safety of fruquintinib alone and in combination with PD1 inhibitors for postline treatment of advanced metastatic colon cancer HU Lang，LIN Xiaoling，TANG Wenjun.the Second Affiliated Hospital of Hainan Medical University，Haikou 571400，China Corresponding author：TANG Wenjun Email：【Abstract】ObjectiveExplored the efficacy，safety and prognostic factors of furoquinitinib alone and in combination with PD-1 monoclonal antibody in advanced metastatic colorectal cancer that failed to be treated with standard regimens.MethodsFrom June 2018 to December 2021，31 patients who were treated with Furoquintinib combined with PD-1 inhibitor，42 patients who were treated with Furoquintinib alone and 35 patients who were treated with fourth-line chemotherapy were included as the research objects.The efficacy，survival time and major adverse reactions of patients were analyzed retrospectively，and the risk factors of progression-free survival（PFS）and overall survival（OS）were discussed.ResultsSignificant differences in PFS were observed in the PD-1 inhibitor combined with furoquinitinib group compared with the chemotherapy group or the monotherapy group，and significant differences in OS compared with the chemotherapy group.The degree of differentiation and treatment regimen were independent risk factors affecting PFS in patients in the furoquinitinib combining PD-1 inhibitor versus chemotherapy group，while the treatment regimen was an independent risk factor affecting patients OS.The degree of differentiation was an independent risk factor for PFS in patients in the PD-1 monoclonal antibody combination versus single agent group.The incidence of several adverse reactions was reduced with furoquinitinib alone or in combination with PD-1 inhibitor compared with conventional chemotherapy，while the incidence of hypertension was increased.Conclusions Furoquinitinib in combination with PD-1 monoclonal antibody has potential efficacy and a manageable safety profile in the backline treatment of patients with advanced mCRC.The degree of differentiation may be an independent risk factor for PFS in patients.【Key words】advanced colorectal cancer；fruquintinib；PD-1 monoclonal antibody；efficacy；safety结直肠癌是常见的恶性肿瘤1，由于早期诊断技术匮乏，大部分患者初诊时即为晚期，失去了手术机会2-3。由于研究进展有限，几乎所有转移性结直肠癌（mCRC）患者都会面临化疗失败及疾病进展后的后线治疗4-5。近年随着靶向治疗及免疫治疗的发展6-8。化疗联合靶向药物现已成为一、二线标准治疗方案9-10。但患者依旧存在不良反应严重及肿瘤耐药后的复发11-12。由于后线药 物 与 临 床doi：10.3969/j.issn.1006-5725.2023.15.019基金项目：海南省卫计委科研项目（编号：19A200114）通信作者：唐文军 Email：1966实用医学杂志 2023年第39卷第15期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.15治疗方案有限，且患者经历一、二线治疗后身体素质大幅度下降，选择毒副作用少且效果良好的治疗方案对mCRC患者依旧具有重要意义13。呋喹替尼为我国自主开发的高选择性血管内皮生长因子受体抑制剂14-15，能够抑制肿瘤新生血管生成16-17，延长患者生存时间，但也有部分研究提示，单药应用对晚期mCRC缓解率较低，需要联合用药18。近年来，以程序性死亡受体 1（PD-1）为代表的免疫治疗将肿瘤药物治疗带入了新时代19。派姆单抗、纳武利尤单抗等对DNA错配修复功能缺陷（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）的mCRC效果良好20。但此类患者仅占mCRC的5%。95%的mCRC为错配修复功能正常（pMMR）/微卫星稳定（MSS）型，免疫治疗耐受。因此，如何激活免疫，将 MSS 的“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤，使mCRC患者获益是肿瘤药物治疗领域亟需解决的关键问题21-22。血管内皮生长因子受体抑制剂可以通过改变肿瘤微环境，进而促进抗肿瘤免疫应答，进而为晚期转移性结肠癌患者的综合治疗带来新的希望23-24。然而，对于标准方案治疗失败的晚期mCRC患者，呋喹替尼单药及联合PD-1抑制剂的疗效及安全性却鲜有比较。为了进一步提高 mCRC 的获益人群，本研究对107例标准治疗失败的mCRC 患者分别应用四线化疗、呋喹替尼单药及呋喹替尼联合PD-1抑制剂进行治疗，并对疗效及安全性进行对比，旨在为标准方案治疗失败的转移性结肠癌患者的后线治疗提供参考。1资料与方法1.1研究对象研究设计为回顾性分析，纳入自2018 年 6 月至 2021 年 12 月在我院接受呋喹替尼联合PD-1抑制剂治疗的31例、呋喹替尼单药治疗的42例及四线化疗35例患者为研究对象。纳入标准：（1）年龄 18岁；（2）病理学或细胞学证实为结肠癌或直肠腺癌；（3）接受过至少2线的全身治疗后病情进展或复发；（4）美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0 2分；（5）至少有1个影像学可测量的靶病灶。排除标准：（1）合并有其他原发性肿瘤或其他可能影响患者生命的严重疾病；（2）药物过敏；（3）自身免疫性疾病病史。本研究经过海南医学院第二附属医院伦理委员会批准，所有入组患者均签署知情同意书。1.2治疗方案和疗效及安全性的评估方案化疗组患者为三线标准治疗失败，根据病情及治疗史制定的四线治疗方案，包括：雷替曲塞联合伊立替康、雷替曲塞联合奥沙利铂、奥沙利铂联合亚叶酸钙、卡培他滨、替吉奥等。依据 NCCN 指南，密切关注不良反应及时调整药物剂量。治疗周期为21 28 d。呋喹替尼单药组：口服呋喹替尼胶囊，1次/d，5 mg/次，连服3周，停1周，28 d为1个治疗周期。若患者不耐受，可以降低剂量至3 mg或4 mg。PD-1抑制剂联合呋喹替尼组：呋喹替尼使用方法与单药组一致，PD-1 抑制剂包括卡瑞利珠单抗（14例）、信迪利单抗（10例）和帕博利珠单抗（7例），200 mg静脉滴注，每3周为1个治疗周期。患者出现疾病进展或不可耐受的不良反应时停药。1.3疗效与安全性评估患者治疗前、后或病情进展时采用 RECIST1.1 影像学评估肿瘤反应，评估标准包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）或疾病进展（PD）。观察指标包括客观缓解率（ORR）及疾病控制率（DCR）。疾病无进展生存时间（PFS）及总生存期（OS）。不良反应通过不良事件的通用术语标准（CTCAE 5.0）进行评价，记录患者出现的最大级别不良反应。1.4数据回顾性收集及随访通过门诊病历系统收集患者资料及治疗情况，定期电话随访，获取患者其他治疗方案及疾病进展，随访截止2022年6月20日。1.5统计学方法采用SPSS 25.0进行统计分析，采用Kaplan-Meier绘制PFS及OS曲线图，Log-rank检验比较组间差异，COX比例风险回归分析影响预后的危险因素，Pearson 2或Fisher确切概率法评估组间计数资料差异，以P 0.05），见表1。2.2近期临床疗效分析治疗后3组患者均未获得CR，3组患者ORR及DCR差异均无统计学意义，见表2。此外，不同PD-1抑制剂短期临床效果ORR（2=0.156，P=0.925）及DCR（2=0.007，P=0.997）比较差异也无统计学意义。2.3PFS 及 OS 比较Log Rank 对 PFS 的分析结果表明，单药组与化疗组比较，差异无统计学意义；PD-1 抑制剂联合组与化疗组及单药组比较，组间差异有统计学意义。3组患者PFS曲线如图1A。Log Rank对OS的分析结果表明，单药组与化疗组比较，差异无统计学意义；PD-1 抑制剂联合组与化疗组比较，组间差异有统计学意义，而与单药组比较，组间差异无统计学意义。3组患者OS曲1967实用医学杂志 2023年第39卷第15期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.15线见图 1B。此外，不同 PD-1 抑制剂联用对患者PFS 及 OS 的影响差异无统计学意义（2=5.018，P=0.081；2=4.338，P=0.114）。2.3危险因素COX回归分析PD-1联用呋喹替尼组与化疗组单因素COX回归比较，治疗方案、低分化及肝脏转移显著影响患者PFS，而治疗方案、表1患者基线临床特征Tab.1Baseline clinical characteristics of patients例（%）项目年龄 60岁 60岁性别 女 男原发部位 右侧 左侧ECOGPS评分 0 1分 2分病理分化程度 高分化 中分化 低分化MSI状态 MSS MSI-H转移灶数量 3 3肝转移 否 是肺转移 否 是腹膜转移 否 是RAS 未知 野生型 突变型病理分期 期 期 期抗血管生成靶向药物史 否 是化疗组（n=35）24（68.57）11（31.43）12（35.29）23（65.71）12（35.29）23（64.71）25（71.43）10（28.57）1（31.43）13（30.95）11（31.43）33（94.28）2（5.72）17（48.57）18（51.43）12（34.29）23（65.71）23（65.71）12（34.29）25（71.43）10（28.57）11（31.43）14（40.00）10（28.57）4（11.43）21（60.00）10（28.57）6（17.14）29（82.86）呋喹替尼单药组（n=42）28（66.67）14（33.33）16（38.10）26（61.90）12（28.57）30（71.43）30（71.43）12（28.57）13（37.14）16（38.10）15（48.39）41（97.62）1（2.38）22（52.38）20（47.62）15（35.71）27（64.29）28（66.67）14（33.33）30（71.43）12（28.57）14（33.33）16（38.10）12（28.57）5（11.90）24（57.14）13（30.95）7（16.67）35（83.33）PD-1抑制剂联合呋喹替尼组（n=31）23（71.19）8（25.81）11（35.48）20（64.51）10（32.26）21（67.74）22（70.97）9（29.03）11（31.43）13（30.95）6（19.35）29（93.55）2（6.45）15（48.39）16（51.61）10（32.26）21（67.74）21（67.74）10（32.26）20（64.52）11（35.48）8（25.81）13（41.94）10（32.26）6（19.35）17（54.84）8（25.81）6（19.35）25（80.65）2值0.4950.0810.3960.0029.3120.8070.1560.0950.0300.4980.5121.1800.096P 值0.7810.9600.8200.9990.0540.6680.9250.9540.9850.7800.9720.8810.9531968实用医学杂志 2023年第39卷第15期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.15转移灶数量及肝脏转移显著影响患者 OS。多因素 COX 回归分析结果提示，治疗方案、低分化是PFS的独立危险因素，治疗方案是OS的独立危险因素。见图2。PD-1 联用呋喹替尼与呋喹替尼单药组单因素 COX 回归比较，低分化及转移灶数量显著影响患者 PFS，而低分化、转移灶数量及肺转移显著影响患者的 OS。多因素 COX 回归分析结果则提示，低分化是影响患者 PFS 的独立危险因素。见图3。化疗组呋喹替尼单药组PD1抑制剂联合呋喹替尼组化疗组呋喹替尼单药组PD1抑制剂联合呋喹替尼组1.00.80.60.40.20.0PFS1.00.80.60.40.20.0OS0.003.006.009.0012.0015.0018.0021.00PFS（月）0.003.006.009.0012.0015.0018.0021.00OS（月）A1B1A2B2注：A，PFS曲线；B，OS曲线图13组患者疾病PFS及OS曲线Fig.1PFS and OS curves of the three groups表2治疗近期疗效Tab.2Short-term therapeutic effect例（%）治疗效果近期疗效 CR PR SD PDORRDCR化疗组（n=35）0（0.00）3（8.57）17（48.57）15（42.86）3（8.57）20（57.14）呋喹替尼单药组（n=42）0（0.00）4（9.52）22（52.38）16（38.10）4（9.52）26（61.90）PD1抑制剂联合呋喹替尼组（n=31）0（0.00）6（19.35）16（51.61）9（29.03）6（19.35）22（70.96）2值2.8762.2151.380P 值0.5790.3300.5011969实用医学杂志 2023年第39卷第15期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.152.4不良反应比较3 组患者治疗安全性均较好，未发生 4、5 级别以上不良反应。整体不良反应发生情况差异无统计学意义，但高血压、恶心、呕吐、乏力、粒细胞减少、贫血以及心肌酶升高六项不良反应的发生情况存在差异，其中单药组与化疗组、联用组与化疗组比较不良反应存在组间差异，而单药组与联合组无差异。此外，不同 PD-1抑制剂的总体不良反应发生情况差异无统计学意义（2=0.439，P=0.979）。3讨论本研究回顾性的分析 107 例后线治疗 mCRC患者的初步疗效及安全性。结果提示，PD-1抑制剂联合呋喹替尼的PFS及OS分别为6.5及11.5个月，与 ZHAO 等25的研究结果相似，均显著优于化疗组，且 PFS 显著优于呋喹替尼单药组。以上结果肯定了抗血管生成药物对 mCRC 的重要作用，明确了持续抗血管生成治疗能使结直肠癌患者获ABCD注：A，单因素COX回归比较PFS；B，单因素COX回归比较OS；C，多因素COX回归比较PFS；D，多因素COX回归比较OS图2PD-1联用呋喹替尼与化疗组COX回归比较Fig.2COX regression comparison between PD-1 combined with fuquinitinib and chemotherapy group1970实用医学杂志 2023年第39卷第15期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.15益，但也提示，抗血管生成单药治疗对患者生存延长时间并不理想。而 PD-1 联合用药较药物单用更有优势。这可能是由于抗血管生成药呋喹替尼不仅可以减少肿瘤微血管密度，肿瘤免疫微环境，并促进细胞凋亡，从而发挥抗肿瘤作用，还可以促进血管结构正常化，缓解肿瘤缺氧。此外，联合治疗还可以通过增强趋化因子释放、增加T细胞浸润和活化、提高巨噬细胞M1/M2比值，进而解除免疫抑制效应，从而有利于免疫治疗更好地发挥作用。采用COX比例风险回归对影响患者PFS及OS的危险因素进行分析，结果提示，治疗方案是影响化疗及 PD-1 抑制剂联合治疗患者 PFS 及 OS 的独立危险因素，分化程度对患者PFS也有显著影响。同时，低分化是影响PD-1抑制剂联合呋喹替尼治疗及呋喹替尼单药治疗PFS的独立危险因素。不良反应统计结果提示，大多数不良反应症状较轻且在对症处理或调整药物剂量后均得到缓解。虽然3组患者不良反应总体发生情况差异无ABCD注：A，单因素COX回归比较PFS；B，单因素COX回归比较OS；C，多因素COX回归比较PFS；D，多因素COX回归比较OS图3PD-1联用呋喹替尼与呋喹替尼单药组COX回归比较Fig.3COX regression comparison between PD-1 combined with fuquinitinib and fuquinitinib monotherapy group1971实用医学杂志 2023年第39卷第15期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.15统计学意义，但呋喹替尼单药及PD-1抑制剂联合呋喹替尼组患者恶心、呕吐、乏力、粒细胞减少、贫血及心肌酶升高等不良反应的发生率低于化疗组，而由于高血压是呋喹替尼特有的不良反应，其发生率高于化疗组。这与LU等26的观察基本一致。而呋喹替尼单药及 PD-1 抑制剂联合组不良反应发生情况无差异。该结果提示 PD-1 抑制剂联合治疗与呋喹替尼单药治疗比较，不会提高不良反应发生率，较四线化疗比较安全性更好。综上所述，呋喹替尼单药治疗及PD-1 抑制剂联合治疗对于三线以上mCRC具有良好的临床疗效，联合用药可以极大地改善患者生存质量并延长了生存时间。PD-1抑制剂可以改善呋喹替尼单药的治疗效果，并且不会增加不良反应的发生率，能使 mCRC 患者进一步获益，研究结果可为晚期mCRC的后线治疗提供参考。由于本研究样本量及随访时间的限制，本研究未深入探讨不同PD-1对呋喹替尼的增强效果，在后续的研究中将扩大样本量，延长随访时间，进行深入研究。【Author contributions】HU Lang：supervision，writingreview and editing.LIN Xiaoling：investigation，data curation，writingoriginal draft.All authors read and approved the final manuscript as submitted.参考文献1 张建锋，高相鑫，武雪亮，等.结直肠癌NO.253淋巴结转移的危险因素分析 J.实用医学杂志，2021，37（22）：2893-2897.2 张旺发，李明欣，陈荣鹏，等.期结直肠癌化疗前血小板参数与化疗敏感性及预后的关系 J.实用医学杂志，2021，37（20）：2608-2613.3 刘为军，陈昌贤，张丽菊，等.结直肠癌患者体质量指数及临床特征与远期预后的相关性 J.实用医学杂志，2021，37（13）：1701-1705.4 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Special Interest for Fruquintinib in Chinese Patients with Previ表33组患者不良反应比较Tab.3Comparison of adverse reactions among the three groups例（%）不良反应一级二级三级高血压手足综合征腹泻恶心、呕吐乏力粒细胞减少贫血血小板减少转氨酶升高胆红素升高肌酐升高蛋白尿心肌酶升高化疗组（n=35）6（17.14）16（45.71）13（37.14）1（2.88）a14（40.00）24（68.57）22（62.86）a29（82.86）a27（77.14）a29（82.86）a11（31.43）4（11.43）10（28.57）4（11.43）3（8.57）7（17.14）a呋喹替尼单药组（n=42）12（28.57）14（33.33）16（38.10）36（85.71）b13（30.95）31（73.81）12（28.57）b24（57.14）b10（23.81）b12（28.57）b11（26.19）11（26.19）8（19.05）4（9.52）9（21.42）1（2.38）bPD1抑制剂联合呋喹替尼组（n=31）6（19.35）13（41.94）12（38.71）26（83.87）b10（32.26）24（77.42）10（32.26）b19（61.29）b10（32.26）b9（29.03）b9（29.03）9（29.03）7（22.58）4（12.90）8（25.80）2（6.45）b2值2.07865.5910.7710.67110.5916.24624.33527.8400.2583.5740.9810.2120.3627.462P 值0.721 0.0010.6800.7150.0050.019 0.001 0.0010.6120.1670.6120.9000.1630.024注：每一个下标字母表示分组子集，在P=0.05水平上彼此间没有统计学差异1972实用医学杂志 2023年第39卷第15期 The Journal of Practical Medicine 2023 Vol.39 No.15ously Treated Metastatic Colorectal Cancer：Analysis of the Phase 3 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