观察康柏西普注射液治疗单眼湿性黄斑变性对侧眼的变化.pdf

3 王晶,韩颖,陈侠李.2 0 1 4-2 0 2 0年我国基层卫生人力资源的预测研究J.中国社会医学杂志,2 0 1 6(6):5 7 6-5 8 0.(收稿日期:2 0 2 3-0 3-2 3 修回日期:2 0 2 3-0 6-0 2)临床研究观察康柏西普注射液治疗单眼湿性黄斑变性对侧眼的变化张国强1,张利英1,田 霞1,杨计军2,赵 敏3,宋 莉4(1.乌兰察布朝聚眼科医院,内蒙古 乌兰察布 0 1 2 0 0 0;2.锡林浩特朝聚眼科医院,内蒙古 锡林浩特 0 2 6 0 0 0;3.包头昆仑朝聚眼科医院,内蒙古 包头0 1 4 0 0 0;4.大同朝聚安康眼科医院,山西 大同 0 3 7 0 0 0)摘 要 目的 观察单眼湿性黄斑变性玻璃体腔注射康柏西普注射液后对侧眼的变化。方法 选取诊断为单眼湿性AMD的患者3 2人。其中男1 8人,女1 4人,平均年龄6 9.39.5 8岁,病程在11 2个月。所有患眼均行最佳矫正视力、非接触眼压、超广角眼底彩色照相、眼底荧光造影和光相干断层扫描检查。所有患者均注射康柏西普3次,前三个月每月1次。对比观察治疗前后双眼最佳矫正视力、治疗眼黄斑中心视网膜厚度、对侧眼玻璃膜疣大小。结果 治疗后1 m、3 m、6 m对侧眼玻璃膜疣的基底直径分别为2 4 3.7 51 0 1.5 4 m、2 3 7.8 49 9.3 8 m、2 6 0.0 09 3.4 4 m,与治疗前(2 8 6.0 81 1 0.2 3 m)相比,治疗后1 m、3 m有统计学差异(P0.0 5),治疗后6 m无统计学差异;高度分别为1 0 1.4 83 5.5 7 m、1 0 2.0 34 6.1 m、1 2 0.4 76 4.3 8 m,与治疗前(1 2 9.7 76 7.7 8 m)相比,治疗后1 m、3 m差异有统计学意义(P0.0 5),治疗后6 m差异无统计学意义。结论 单眼湿性黄斑变性行玻璃体腔注射康柏西普注射液后,可以影响对侧眼视网膜的代谢功能,短时间内可以改变玻璃膜疣的大小。关键词 黄斑变性;康柏西普;玻璃膜疣D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 1 9.2 0 2 3.2 5.0 3 7文章编号:1 0 0 9-5 5 1 9(2 0 2 3)2 5-0 1 0 6-0 3文献标识码:A 我国正逐步进入老龄化社会,年龄相关性黄斑变性(a g e-r e l a t e d m a c u l a r d e g e n e r a t i o n,AMD)发病率逐步上升,已成为重要的致盲性眼病,是5 0岁以上人群视力严重下降及丧失的主要原因。双眼常同时或先后发病,预计至2 0 4 0年全球的AMD患者将达到2.8 8亿1。根据临床表现,AMD可分为干性(萎缩型)和湿性(渗出型),其中干性患者比例达到8 5%以上2。干性AMD以玻璃膜疣、地图样萎缩为特征,尚无有效的治疗手段;而湿性AMD以脉络膜新生血管(c h o r o i d a l n e o v a s c u l a r i z a t i o n,C NV)为特征,可引起渗出、出血。血管内皮生长因子(v a s c u l a r e n d u t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,V E G F)在C NV的形成和发展中扮演着非常重要的角色,抗V E G F已成为治疗湿性AMD主要方式。康柏西普(C o n b e r c e p t,康弘生物科技有限公司,成都)是我国自主研发的一种抗V E G F类药物,于2 0 1 3年被我国食品药品监督管理总局批准用于治疗湿性AMD,作者在应用康柏西普注射液治疗单眼湿性AMD时,发现部分患者对侧眼的玻璃膜疣可以发生 体 积 的 变 化,故 此 通 过 本 研 究 观 察 单 眼 湿 性AMD玻璃体腔注射康柏西普注射液后,对侧眼玻璃膜疣的变化。1 研究对象与方法1.1 研究对象 本研究属于前瞻性对照研究。选取2 0 2 0年1 2月-2 0 2 1年1 1月在乌兰察布朝聚眼科医院、大同朝聚安康眼科医院诊断为单眼湿性AMD的患者3 2人。其中男1 8人,女1 4人,平均年龄6 9.39.5 8岁,病程在11 2个月。所有患眼均行最佳矫正视力(B C VA,采用E T D R S视力表进行测量)、非接触眼压(N i d e k NT-5 1 0,日本)、超广角眼底彩色照相(欧宝D a y t o n a,O p t o s,英国)、眼底荧光造影(f l u o r e s c e n c e f u n d u s a n g i o g r a p h y,F F A,拓普康,日本)和 光 相 干 断 层 扫 描(o p t i c a l c o h e r e n c e t o m o-g r a p h y,O C T,海德堡,德国)检查。根据检查结果,纳入人群包括:(1)年龄5 0岁;(2)经裂隙灯前置镜,眼底照相、O C T和F F A检查并结合临床表现诊断为单眼湿性AMD、对侧眼为干性AMD伴有玻璃膜疣的患者;(3)无高血压、糖尿病、高血脂等全身异常;(4)无眼部手术史及药物治疗史等。1.2 研究方法 治疗方法:术前冲洗泪道排除泪道炎症,左氧氟沙星滴眼液(可乐必妥,参天制药株式会社,日本)6次/d,点眼3 d。无菌层流手术室内,常规消毒铺巾,盐酸丙美卡因滴眼液表面麻醉3次,稀释聚维酮碘溶液结膜囊内留置9 0秒,生理盐水冲洗结膜囊,角膜缘后4 mm睫状体平坦部垂直进针,玻璃体腔内注入康柏西普注射液0.5 m g(1 0 m g/m l),无菌棉签轻压针口。术后妥布霉素地塞米松眼膏(典必殊,A l c o n,西班牙)涂眼后包扎,治疗后继续左氧氟沙星滴眼液(可乐必妥)点眼,4次/d,连续7 d。注药遵循3+P R N,所有入组患者均有3次注射。治疗后1天、1周观察患眼眼前节、眼压及眼底情况。以后每月随访1次,共6个月,复查眼压、眼底及行O C T检查,如出现注射引起的并发症则予以剔除。对比观察治疗前后双眼B C VA(采用L o g MA R表示)、治疗眼黄斑中心视网膜厚度(c e n t r a l r e t i n a l t h i c k n e s s,C R T)、对侧眼玻璃膜疣大小(包括基底直径和高度,如玻璃膜疣较多,取平均值)。601现代医药卫生2 0 2 3年7月第3 9卷增刊1 J M o d M e d H e a l t h,J u l y 2 0 2 3,V o l.3 9,S u p p l 1统计方法:采用S P S S 2 0.0统计软件进行分析。所有计量资料采用xs表示,治疗前后数据采取配对t检验进行统计分析,以P0.0 5表示差异有统计学意义。2 研究结果2.1 视力 治疗眼治疗后1 m、3 m、6 m视力提高分别为2 0眼、2 3眼、2 3眼,视力稳定为1 1眼、9眼、8眼,视力下降为1眼、0眼、1眼。对侧眼治疗前l o g-MA R B C VA为0.5 10.3 7,治疗后l o g MA R B C VA为0.4 90.3 3,治疗前后视力变化无统计学差异。2.2 治疗眼C R T 治疗眼C R T治疗前是5 1 4.2 61 0 2.7 3 m,治疗 后1个月、3个月、6个 月 分 别 是4 8 9.1 99 9.2 3 m、4 1 6.5 75 8.6 4 m、4 2 5.0 77 2.8 5 m,采用t检验进行治疗前与治疗后1 m、3 m、6 m两两比较,治疗前与治疗后1 m比较差异没有统计学意义(P=0.0 8 9),治疗后3 m、6 m与治疗前相比差异有统计学意义(P=0.0 3 7,P=0.0 4)。2.3 对侧眼玻璃膜疣大小 表1 治疗前后对侧眼玻璃膜疣的大小比较(m)治疗前治疗后1 m治疗后3 m治疗后6 m基底直径2 8 6.0 8 1 1 0.2 32 4 3.7 5 1 0 1.5 4 2 3 7.8 4 9 9.3 8 2 6 0.0 0 9 3.4 4高度1 2 9.7 7 6 7.7 8 1 0 1.4 8 3 5.5 7 1 0 2.0 3 4 6.1 1 2 0.4 7 6 4.3 8P0.0 4 90.0 4 40.6 80.0 4 10.0 4 60.1 73 讨 论康柏西普是V E G F受体和人免疫球蛋白F c片段重组的新型受体融合蛋白,自2 0 1 3年上市以来,被大量应用治疗湿性AMD,不论是患者的视力,还是黄斑中心凹厚度及改善视网膜水肿,均取得良好的效果,但仅限于观察治疗眼的情况,关于对侧眼视网膜的改变尚缺少报道。国内叶俊杰等发现在使用康柏西普治疗糖 尿 病 性 黄 斑 水 肿(d i a b e t i c m a c u l a r e d e m a,DME)时,治疗眼获得视力的提升及C R T下降的同时,对侧未治疗眼也获得令人惊喜的效果,视力及C R T亦得到改善3。因此,通过本研究观察康柏西普治疗单眼湿性AMD时,对侧眼为干性AMD时,是否有同样的效果。图1 一名患者治疗前后对侧眼玻璃膜疣的变化曲线图2 A为注射前未治疗眼O C T B为注射后1 m未治疗眼O C T,显示玻璃膜疣有大小的改变 通过本研究发现,在玻璃体腔注射康柏西普后,治疗眼的视力得到改善,而对侧未治疗眼的视力无变化;而在治疗眼的C R T得到改善后,可以观察到对侧眼的玻璃膜疣发生大小上的改变,尽管这种改变用肉眼无法区分,但可以应用O C T发现。注射前,未治疗眼的 玻 璃 膜 疣 的 平 均 大 小 分 别 是 基 底 直 径 为2 8 6.0 81 1 0.2 3 m、高度为1 2 9.7 76 7.7 8 m,注射后1 m,基底直径为2 4 3.7 51 0 1.5 4 m、高度为1 0 1.4 83 5.5 7 m,与注射前相比,差异均具有统计学意义(分别为P=0.0 4 9、0.0 4 1);3 m时,基底直径为2 4 3.7 51 0 1.5 4 m、高度为1 0 1.4 83 5.5 7 m,与注射前相比,差异均具有统计学意义(分别为P=0.0 4 4、0.0 4 6);头三针注射后均未接受治疗,6 m时,基底直径为2 6 0.0 09 3.4 4 m、高度为1 2 0.4 76 4.3 8 m,差异不具有统计学意义(P=0.6 8、0.1 7),显示长时间未治疗后,玻璃膜疣的大小又恢复如初。临床上,更多的关注着重于如何改善湿性AMD患者的视力、减轻黄斑水肿、降低黄斑中心凹厚度,而由于没有有效的治疗方法,干性AMD的研究鲜少见诸报端。干性AMD的发病机制尚不明确,但炎症及免疫反应起到了一定的推动作用4。正常情况下,光感受器细胞外节在代谢过程中脱落的膜盘,均会被R P E细胞吞噬,随着衰老及外界因素的影响,R P E细胞的吞噬能力下降,导致膜盘碎片潴留于细胞浆中,久之这些碎片逸出细胞外,并在B r u c h膜内层和R P E细胞基底膜之间堆积形成玻璃膜疣,后者可使B r u c h膜和R P E细胞发生变性凋亡,继而导致干性AMD。玻璃膜疣引起B r u c h膜变性破坏,诱发脉络膜毛细血管向视网膜下生长,导致黄斑区出血、渗出和视力减701现代医药卫生2 0 2 3年7月第3 9卷增刊1 J M o d M e d H e a l t h,J u l y 2 0 2 3,V o l.3 9,S u p p l 1退,出现湿性AMD。可以看出,玻璃膜疣在AMD的发展过程中起到了举足轻重的作用。研究发现玻璃膜疣中含有多种炎症成分,如C反应蛋白、补体成分(C 3 a、C 5 a等)、补体调节蛋白、脂褐素、糖基化终末产物、免疫球蛋白、免疫复合物、玻璃体结合蛋白和纤维蛋白原等,其中C 3 a、C 5 a可刺激V E G F的表达;而炎症又反过来加重玻璃膜疣的形成。因此,如何阻断玻璃膜疣 的 形 成 或 者 减 少/小 玻 璃 膜 疣 可 能 会 成 为AMD治疗中的一个亮点。关于治疗眼注射康柏西普,影响对侧未治疗眼,推测可能与抗V E G F药物经治疗眼被破坏的血-视网膜屏障进入血液循环,在局部或全身参与炎症或者免疫反应有关。至于未治疗眼的玻璃膜疣发生改变不甚明了,推测原因可能是:(1)康柏西普可以减轻视网膜渗漏、水肿,从而累及玻璃膜疣,引起其体积上的变小;(2)康柏西普是一种重组融合蛋白,含有多个人类V E G F受体和人类免疫球蛋白F c片段受体配体结合域;在 阻 断V E G F-A所 有 亚 型 的 同 时,也 阻 断 了V E G F-B、V E G F-C及胎盘生长因子1(P I G F 1),它的多重作用可能改变了参与玻璃膜疣发展过程中的炎症介质及免疫成分,导致玻璃膜疣发生改变。本研究显示,单眼注射康柏西普后引起对侧未治疗眼玻璃膜疣发生体积上的改变,进而减少其发生融合的可能,减少R P E层萎缩及发生湿性AMD风险的可能性。同时为玻璃膜疣的发病机制提供证据支持,亦可为抗V E G F药物的治疗打开另一扇窗户,拓展治疗适应证。本研究由于样本量较小,缺乏大样本、长期对照研究,存在选择性偏倚,代表性不足;且入组患者来自于不同医院,检查不是同一位医师操作,容易引起测量上的误差,可以扩大样本量,进行多中心临床前瞻性随机对照研究证实本文的论断。参考文献1W o n g WL,S u X,L i X,e t a l.G l o b a l p r e v a l e n c e o f a g e-r e l a t e d m a c u l a r d e g e n e r a t i o n a n d d i s e a s e b u r d e n p r o j e c t i o n f o r 2 0 2 0 a n d 2 0 4 0:a s y s t e m-a t i c r e v i e w a n d m e t a-a n a l y s i s.L a n c e t G l o b H e a l t h,2 0 1 4,2(2):e 1 0 6-e 1 1 6.2P a n e l A A O O.P r e f e r r e d P r a c t i c a l P a t t e r n G u i d e-l i n e.A g e-R e l a t e d M a c u l a r D e g e n e r a t i o n.S a n F r a n c i s c o:C A:Am e r i c a n A c a d e m y o f O p h t h a l-m o l o g y 2 0 1 5.3D i Y,L i Z,Y e J,e t a l.T h e f e l l o w e y e e f f e c t o f u n i-l a t e r a l i n t r a v i t r e a l c o n b e r c e p t i n j e c t i o n s i n e y e s w i t h d i a b e t i c m a c u l a r e d e m a.A c t a D i a b e t o l.2 0 2 0 M a r 2 5.4 孟欢,金明.干性年龄相关性黄斑变性免疫学机制的研究进展.国际眼科杂志,2 0 2 1(1):6 6-7 0.(收稿日期:2 0 2 2-0 7-1 3 修回日期:2 0 2 3-0 3-0 5)通信作者,E-m a i l:4 5 7 1 1 1 8 3 2q q.c o m。临床研究注射用A型肉毒毒素效价用参考品(内控)的标定及稳定性研究朱衍志,王 璇,许 艳,尚 鹏,冯靖喻,龙 洁,李小娟(兰州生物技术开发有限公司质量检定室,甘肃 兰州 7 3 0 0 4 6)摘 要 目的 对注射用A型肉毒毒素效价用参考品(内控)进行标定和稳定性研究。方法 依据A型肉毒毒素的肌肉麻痹效应对小鼠的致死作用,将注射用A 型肉毒毒素效价用参考品(内控)做系列稀释后注入小鼠体内,通过计算半数致死量(L D 5 0),确定注射用A型肉毒毒素效价用参考品(内控)的生物学活性,并研究其稳定性。结果 注射用A型肉毒毒素效价用参考品(内控)经1 2次试验,其结果均在1 0 02 0%范围内,其中间精密度的C V为1 0.7 5%,小于肉毒毒素毒力检测的国际标准2 7%。对保存于2-8的注射用A型肉毒毒素效价用参考品(内控)两年的效价结果进行统计分析,其生物活性保持稳定。结论 注射用A型肉毒毒素效价用参考品(内控)可用于注射用A型肉毒毒素每批产品的质量评价,且稳定性较好。关键词 A型肉毒毒素;生物学活性;内控品;稳定性 D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.1 0 0 9-5 5 1 9.2 0 2 3.2 5.0 3 8文章编号:1 0 0 9-5 5 1 9(2 0 2 3)2 5-0 1 0 8-0 3文献标识码:A A型肉毒毒素(B o t u l i n u m t o x i n t y p e A)是一个生物活性制剂,广泛应用于眼睑痉挛、面肌痉挛等成人患者及某些斜视,同时也应用于美容除皱方面,其活性药用成分为A型肉毒结晶毒素。目前,通过对注射用A型肉毒毒素相对效价的检测来判定该产品的有效性。试验报告了注射用A型肉毒毒素效价用参考品(内控)的标定及生物活性稳定性的研究结果,为生产工艺参数和质量标准的确定提供可靠的试验数据。1 材料和方法1.1 实验动物 S P F级昆明鼠,雌性,2 63 0日龄,体重2 42 6 g,购自兰州生物制品研究所有限责任801现代医药卫生2 0 2 3年7月第3 9卷增刊1 J M o d M e d H e a l t h,J u l y 2 0 2 3,V o l.3 9,S u p p l 1