多发性大动脉炎的临床特点及眼部表现.pdf

3712023,38(5)doi:10.12419/j.issn.1000-4432.2023.05.02View this article at:https:/dx.doi.org/10.12419/j.issn.1000-4432.2023.05.02*共同第一作者(Co-frst author)收稿日期(Date of reception)：2022-08-20通信作者(Corresponding author)：王琪，Email:基金项目(Foundation items)：山东省自然科学基金(ZR2022MH280);山东省医药卫生科技发展计划(2017WS469)。Tis work was supported by the Project of the Natural Science Foundation of Shandong Province(ZR2022MH280)and medical and health technology development program in Shandong province(2017WS469).引用本文：肖迎,王梦雅,王琪.多发性大动脉炎的临床特点及眼部表现J.眼科学报,2023,38(5):371-380.doi:10.12419/j.issn.1000-4432.2023.05.02.Cite this article as:XIAO Ying,WANG Mengya,WANG Qi.Clinical characteristics and ocular manifestations of multiplex Takayasu arteritisJ.Eye Science,2023,38(5):371-380.doi:10.12419/j.issn.1000-4432.2023.05.02.多发性大动脉炎的临床特点及眼部表现肖迎1*，王梦雅2*，王琪1(1.山东第一医科大学附属省立医院，济南 250021；2.山东省第二人民医院，济南 250299)作者贡献声明：1)构思设计：肖迎；2)行政支持：肖迎，王琪；3)提供研究材料：肖迎，王琪；4)数据收集与汇总：所有作者；5)数据分析与解读：所有作者；6)稿件撰写：肖迎，王梦雅；7)稿件最终修订与同意：所有作者摘 要 目的：探讨多发性大动脉炎的全身表现及眼部临床表现，提高眼科医生对大动脉炎的诊治能力。方法：采用回顾性病例系列研究。收集2018年3月至2022年5月山东第一医科大学附属省立医院风湿免疫科确诊后、经眼科会诊或治疗的大动脉炎患者14例，总结患者的全身表现、眼部临床表现及治疗结果。结果：14例多发性大动脉炎患者中，男性1例、女性13例，年龄(35.579.77)岁。其中，型头臂动脉型7例(50%)，型胸腹主动脉型2例(14.3%)，型肺动脉型0例，型广泛型5例(35.7%)。85.7%病例累及头臂动脉干。患者全身表现多样，最常见的是上肢低血压相关表现，4例发生严重的心脑血管并发症(28.6%)。5例(35.6%)患者以眼部症状为首发表现，3眼曾误诊为“白内障”(21.4%)。患者最佳矫正视力为无光感1.0，其中，21眼最佳矫正视力为1.0(占75%)，4眼最佳矫正视力20 mmHg1(7.1)01(7.1)2(14.3)上肢高血压02(14.3)1(7.1)3(21.4)上肢正常血压2(14.3)002(14.3)严重并发症1(7.1)1(7.1)2(14.3)4(28.6)心包积液、心功能受损1(7.1)01(7.1)2(14.3)肾功能损伤01(7.1)01(7.1)脑梗死001(7.1)1(7.1)注：1 mmHg=0.133 kPa。Notes:1 mmHg=0.133 kPa.2.2 多发性大动脉炎的眼部表现本组有5例(35.7%)患者以眼部症状为首发表现并首诊于眼科。其中，3例(21.4%)为单眼无痛性视力下降，视力手动/20 cm0.2。其中，1例外院首诊为“右眼白内障，视网膜病变”，先后行白内障手术及视网膜光凝治疗，视力不提高；2例外院首诊为单眼“白内障”，白内障手术后视力不提高且出现反复发作的前房炎症反应，需长期应用糖皮质激素及非甾体抗炎滴眼液，后经眼底及全身检查后确诊为TA；1例首发症状为双眼阵发性黑蒙，每日多次发作，持续数十秒至数分钟，活动后加重；1例首诊时即光感丧失，曾诊断为“右眼角膜变性、白内障、陈旧性视网膜脱离”。TA患者有很高的眼部受累比例，在本组患者中，仅2例患者尚未出现眼部病变，其中型、型患者各1例，占全部患者的14.3%。其余12例患者共24眼(85.7%)有多种多样的眼部异常体征，各型患者的眼部表现详见表2。在28眼中，21眼(75%)BCVA1.0，4眼视力严重受损，BCVA低于0.1(14.3%)，且均为型及型患者。表 2 不同临床分型多发性大动脉炎患者的眼部表现 眼数(%)Table 2 Ocular manifestations of Takayasu arteritis eyes(%)眼部表现型型型合计眼数14(50)4(14.3)10(35.7)28(100)视力 1.0 12(42.9)3(10.7)6(21.4)21(75)0.20.91(3.6)1(3.6)1(3.6)3(10.7)多发性大动脉炎的临床特点及眼部表现 肖迎，等375续表眼部表现型型型合计 无光感 0.11(3.6)03(10.7)4(14.3)无眼部异常表现2(7.1)02(7.1)4(14.3)眼前节异常 结膜巩膜血管扩张2(7.1)03(10.7)5(17.9)角膜带状变性001(3.6)1(3.6)瞳孔散大、虹膜萎缩1(3.6)03(10.7)4(14.3)新生血管性青光眼001(3.6)1(3.6)晶体异常8(28.6)轻度白内障2(7.1)2(7.1)04(14.3)重度白内障001(3.6)1(3.6)后发性白内障2(7.1)01(3.6)3(10.7)TA 相关视网膜病变24(85.7)Takayasu 视网膜病变12(42.9)08(28.6)20(71.4)1 期 4(14.3)004(14.3)2 期 3(10.7)04(14.3)7(25)3 期 4(14.3)01(3.6)5(17.9)4 期1(3.6)03(10.7)4(14.3)高血压视网膜病变02(7.1)2(7.1)4(14.3)1 期01(3.6)2(7.1)3(10.7)2 期01(3.6)01(3.6)3 期0000 4 期0000其他 低眼压、眼球内陷1(3.6)03(10.7)4(14.3)孔源性视网膜脱离2(7.1)002(7.1)视网膜干性裂孔2(7.1)002(7.1)如表2所示，本组病例型患者眼部受累程度较轻，仅表现为轻度白内障和早期高血压视网膜病变。型和型患者多出现典型的TA相关眼部表现，其中最常见的眼前节表现(图1)为晶体异常(28.6%)和结膜巩膜血管扩张(17.9%)。另外，眼前节严重缺血导致的瞳孔散大和虹膜萎缩也是较常见的前节异常。型、型患者中，除各有1例患者无明显眼部受累、1例型患者表现为1期高血压视网膜病变外，其他患者均伴有不同程度的Takayasu视网膜病变，是本研究中最常见的眼底表现(71.4%)。其中9眼为严重的3期至4期病变(32.1%)，表现为周边视网膜血管闭塞及动静脉异常吻合、后极花冠状血管环、视盘新生血管、玻璃体视网膜增殖等(图2)。在14例患者中，21眼完成眼底血管造影检查，17眼(81%)出现FFA异常，其中1例患者为双眼高血压视网膜病变，其余15眼(71.4%)为程度不等的Takayasu视网膜病变(图3、4)：9眼(42.9%)视网膜血管充盈迟缓，充盈时间32 195 s；10眼视网膜后极及周边可见微血管瘤、无灌注区、异常动静脉吻合和交通支形成(47.6%)，微血管瘤周边部较密集，周边血管中断及异常交通支附近最明显；3眼出现视盘周围典型的花冠状血管(14.4%)；3眼视盘新生血管(14.4%)，2眼视网膜376眼科学报,2023,38(5)新生血管(9.6%)；12眼造影晚期视网膜血管壁染色、荧光素渗漏(57.1%)。其中，在BCVA为1.0的16眼中，9眼(56%)已出现程度不同的眼底造影改变。2.3 多发性大动脉炎患者的治疗所有患者经风湿免疫科确诊后，均长期应用中、小剂量糖皮质激素，联合免疫抑制剂及阿司匹图1 多发性大动脉炎患者的眼前节表现Figure 1 Ocular anterior segment manifestations of Takayasu arteritis(A)结膜及巩膜血管扩张、充血、瞳孔散大；(B)角膜带状变性、瞳孔散大、虹膜萎缩、严重白内障。(A)Chronic scleral hyperemia,congestion of the right eye with the dilated pupil;(B)calcifc band keratopathy,extremely dilated pupils,iris atrophy and white lens.图2 多发性大动脉炎患者典型的眼底表现Figure 2 Typical fundus manifestations of Takayasu arteritis(A)右眼视盘新生血管，表面局限增殖膜，后极视网膜血管异常交通，形成典型的花冠状结构，可见大量陈旧激光斑；(B)增殖性玻璃体视网膜病变，玻璃体积血混浊，鼻侧牵引性视网膜脱离，赤道至周边血管完全闭塞；(C)OCTA显示典型的后极花冠状血管环，视盘新生血管形成；(D)广角OCTA显示颞侧及下方周边视网膜无灌注区形成，并见异常动静脉交通支。(A)Te retinal vessel branches anastomose to one another to create a wreath around the disc(wreath-like anastomosis)，neovascularization and proliferation of optic disc could be seen at the same time;(B)Opacity and proliferation of vitreous,tractional retinal detachment,and severe vessel occlusion showed by wide-feld fundus photography；(C)Wreath-like anastomosis in OCTA;(D)Widefeld OCTA showed peripheral non-perfusion area and abnormal vessel anastomosis.多发性大动脉炎的临床特点及眼部表现 肖迎，等377图3 多发性大动脉炎患者典型的花冠状血管吻合FFA表现及其发展变化Figure 3 Representative FFA images of wreath-like anastomosis in a TA patient and the progression of the disease(A)2019年1月，FFA显示右眼后极典型的视盘旁血管花冠状吻合;(B)2022年1月，患者在密集视网膜光凝后近3年，*显示残余血管仍进行性闭塞。(A)Jan 2019,typical wreath-like anastomosis of the right eye;(B)Jan 2022，3 years afer the PRP,progressive occlusion of the residual vessels were marked by*.图4 多发性大动脉炎患者Takayasu视网膜病变及其发展变化的FFA表现Figure 4 Representative FFA images for Takayasu retinopathy and the progression of the disease(A1、B1)2019年8月，左眼视网膜血管高度迂曲扩张、大量微血管瘤呈点状强荧光；(A2、B2)2021年7月，后极血管扩张，白色箭头显示视网膜血管充盈迟缓，54秒颞上静脉仍见局部层流，颞侧后极及周边无灌注区形成，可见大量微血管瘤、动静脉异常吻合及新生血管芽，病变较2年前明显进展；(A3、B3)2022年1月，全视网膜光凝完成后6个月，血管迂曲扩张程度明显减轻，微血管瘤减少，新生血管芽消退，无灌注区封闭良好，但视网膜充盈时间较前显著延长，白色箭头显示1分35秒时仍见明显静脉层流。(A1 and B1)Aug 2019,marked vascular tortuosity and large number of microaneurysms；(A2 and B2)July 2021,vascular tortuosity,large number of microaneurysms could still be seen,non-perfusion area,retinal neovascularization and discrete arteriovenous shunt formed.Retinal veins had not been completely filled by fluorescein until 54 second;(A3 and B3)Jan 2022,non-perfusion area had been covered by PRP,vascular tortuosity and microaneurysms regression obtained,while vacular occlusion still progressed according to the remarkable delayed retinal circulation.378眼科学报,2023,38(5)林等抗血小板聚集药物，其中2例患者应用甲氨蝶呤、3例应用环孢素、8例应用吗替麦考酚酯，2例联合应用生物制剂阿达木单抗。3例患者在长期治疗过程中，反复多次病变活动及复发。经眼部检查后，1例患者因“孔源性视网膜脱离”行左眼玻璃体切割视网膜复位术；2例2眼患者视网膜周边格子样变性区及干性裂孔周围行视网膜光凝；1例患者因视盘、视网膜新生血管行抗VEGF药物玻璃体腔注射1次及全视网膜光凝术，术后视盘新生血管渗漏明显减轻，视网膜新生血管消退；2例患者行周边无灌注区视网膜光凝；上述患者随访至今病变稳定。另2例患者共3眼因视网膜大范围无灌注区、花冠状血管环伴视盘或视网膜新生血管形成，行全视网膜光凝术，术后新生血管消退，但随访过程中，可见视网膜循环时间延长(图4)，并观察到视网膜残余血管分支进行性闭塞的现象(图3)。1例患者拒绝激光治疗，其余患者予以临床观察随访。3 讨论TA是一种罕见的、以主动脉弓及其分支等大中血管为靶点的慢性血管炎性疾病，发病率约0.004%2。动脉壁全层炎症导致管腔狭窄至闭塞，晚期出现管壁纤维化、假性动脉瘤或夹层，严重者管壁破裂危及生命3。TA多见于东亚及中东地区2030岁的年轻女性4,5，男女患病比例约 14至1126-8。本组14例患者中，女性13例，雌激素促进多种炎症因子及自身抗体的产生，上调免疫递呈细胞活性，刺激血管炎加重，可以部分解释大动脉炎的典型性别差异9-10。本组患者系统表现轻重不一，与受累血管的部位和程度密切相关。早期患者可仅表现为发热、乏力等非特异症状，随着不同部位大血管阻塞加重，患者逐渐出现相应症状。TA发病率低，以往的回顾性研究中，各临床分型所占比例有很大不同11-15。本组患者85.7%累及头臂动脉，患者主要表现为头部及上肢缺血，最典型的体征是桡动脉搏动减弱或无脉、上肢低血压，可伴头颈部疼痛、头晕甚至晕厥。当双上肢血管炎症程度不等时，可出现双侧血压差20 mmHg。由于患者多为既往无重大疾病的年轻女性，此时仍易漏诊。型患者腹腔动脉受累，主要表现为下肢缺血如足背动脉减弱或间歇性跛行，而且发病更为隐匿、影响患者就诊和确诊时间，这可能是本组型比例较低的原因之一。既往研究发现，TA中男性患者仅占很低的比例，但是腹腔动脉更容易受累，肾性高血压及心脑意外的发生率更高8。本研究中仅1例21岁男性患者，头臂动脉及肾动脉均受累，已出现高血压、心包积液、心功能受损、胸腔积液和脑梗，与文献报道一致。无论何种分型，血管重度阻塞最终将导致严重的心脑血管并发症，患者15年生存率显著降低13。本组患者严重并发症发生率28.6%，早期诊断和规范治疗对患者的长期存活极其重要。TA患者早期诊断率较低，长期血管病变导致眼部受累率高达33%67%12,16-17，是其临床特点之一。本组病例头臂干受累率高，长期颈内动脉狭窄或闭塞致眼部灌注压降低。严重的眼前段缺血可导致一系列表现，如结膜及浅层巩膜血管代偿性扩张、慢性充血；重度虹膜缺血导致瞳孔括约肌麻痹、瞳孔散大伴虹膜萎缩；睫状体缺血导致房水分泌减少和低眼压；长期眼前段缺血导致晶体代谢障碍，患者出现不明原因的白内障，与本组患者最常见的眼前节表现一致。在眼底，视网膜中央动脉灌注压降低后首先发生毛细血管代偿性扩张，为1期Takayasu视网膜病变；随后周边小动脉逐步闭塞，出现大量微血管瘤及无灌注区，是2期病变的特征；无灌注区自周边向后极进展，缺血边缘出现代偿性动静脉吻合，最终形成本病最为典型的以视盘为中心、环形或花冠状分布的吻合支，是3期病变的特点，也是TA最典型的眼底表现；缺血持续进展，则出现新生血管性青光眼、增殖性玻璃体视网膜病变等4期病变，视功能严重受损。本研究结果显示，眼底病变类型与疾病分型密切相关：型患者上肢低血压，较型患者更易发生Takayasu视网膜病变；型患者因上肢高血压发生高血压视网膜病变；型患者同时累及多处血管，可能出现上述两种病变。以上结果说明TA患者眼底病变与疾病分型关系密切，临床表现取决于受累血管的位置和病变程度。本研究中85%患者已存在眼部异常，说明大部分患者实际病程已经较长，TA早期诊断率并不理想。视网膜花冠状血管虽然极具特征性，但由于早期周边视网膜缺血对视力影响小，眼底病变容易被遗漏。相比而言，眼前段缺血引发的白内障、充血及瞳孔散大则相对较容易被发现。本组病例中，5例(35.7%)患者首诊于眼科，但均未被眼科医生正确识别原发疾病。3例曾误诊为单眼“白内障”并行手术治疗，术后视力不改善，且出现持久的前房反应，才确诊TA，这种情况文献中也有多次报道13,18-20，需多发性大动脉炎的临床特点及眼部表现 肖迎，等379要引起眼科医生的高度重视。研究证实，40.5%TA患者因白内障发生视力下降，是TA影响视力的首要原因14,21，若眼科医生对疾病特点认识不足，极易漏诊误诊。因此，临床上遇到年轻女性出现不明原因的白内障、伴或不伴瞳孔散大及眼部充血、或白内障术后视力改善不良、或出现视网膜低灌注病变时，应考虑到有TA可能，尽早进行血沉、C反应蛋白、血管超声及DSA等检查以明确诊断。由于病变部位和程度、诊断和治疗时机有很大的区别，TA患者眼部表现具有多样性，同一患者双侧血管阻塞程度不等时，双眼也存在较大的临床表现差异。同时，视力与眼部病情严重程度也不完全成正比，特别是视网膜病变尚未累及后极时。本组患者中，75%患者BCVA1.0，但眼部未受累的患者仅占14.3%；在视力正常的病例中，56%已出现视网膜病变，急需治疗。因此，所有疑似或诊断为TA的患者，均应仔细观察眼底，并行FFA检查或广角OCTA检查，便于正确诊断和评估病情。TA的治疗方法包括皮质类固醇、免疫抑制剂、抗凝药、生物制剂及手术治疗。传统药物治疗效果并不理想，难以防止复发22，靶向生物制剂及血管介入手术主要用于临床重症患者。眼部治疗中，最重要的是针对无灌注区进行视网膜光凝，减少缺血、缺氧带来的严重后果。目前抗VEGF药物也开始用于TA相关视网膜病变的治疗18,23，可快速消退视盘及视网膜新生血管，同时并未发现血流灌注情况的恶化。对于重症患者，研究发现，介入手术后80%以上患者视力稳定或提高，因此主张对急慢性视力丧失，或矫正视力0.1、同时伴重度大血管闭塞的患者可适时考虑介入手术18。在本研究中，所有病例均长期应用糖皮质激素、免疫抑制剂等药物，但仍有患者动脉炎反复发作；针对眼部病变进行PRP等治疗后，大多数患者病情好转或稳定，但仍有3眼出现视网膜循环时间延长，残余血管进行性闭塞的现象(图3、图4)，可见治疗的长期性和艰巨性，未来需要考虑尽早联合生物制剂甚至介入手术；也说明TA患者需终生随访，及时发现病情变化，最大程度延缓患者视功能损伤。另外，有患者出现视网膜干性裂孔及孔源性视网膜脱离，一方面可能与近视相关，另一方面，缺血加剧视网膜萎缩，更易发生周边裂孔和视网膜脱离。因此，除了典型的低灌注视网膜病变外，其他并发的眼部异常也需要引起关注并进行同步处理。总之，TA比较罕见，发病隐匿，临床表现多样，往往在长期缺血导致严重功能障碍时才被发现。其眼部表现虽极具特点，但漏诊误诊率较高。广大眼科医生仍需提高对该疾病的警惕性，对年轻女性患者不明原因的视力下降及低灌注性眼部损伤，应及时进行大动脉炎的排查，以利于患者早期诊断和治疗。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突开放获取声明本 文 适 用 于 知 识 共 享 许 可 协 议(C re at i v e Commons)，允许第三方用户按照署名(BY)-非商业性使用(NC)-禁止演绎(ND)(CC BY-NC-ND)的方式共享，即允许第三方对本刊发表的文章进行复制、发行、展览、表演、放映、广播或通过信息网络向公众传播，但在这些过程中必须保留作者署名、仅限于非商业性目的、不得进行演绎创作。详情请访问：https:/creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/。参考文献1.Sugiyama K,Ijiri S,Tagawa S,et al.Takayasu disease on the centenary of its discoveryJ.Jpn J Ophthalmol,2009,53(2):81-91.2.Alibaz-Oner F,Direskeneli H.Update on takayasus arteritisJ.Presse Med,2015,44(6 Pt 2):e259-e265.3.Serra R,Butrico L,Fugetto F,et al.Updates in pathophysiology,diagnosis and management of takayasu arteritisJ.Ann Vasc Surg,2016,35:210-225.4.Mustafa KN.Takayasus arteritis in arabsJ.Clin Rheumatol,2014,33(12):1777-1783.5.Saritas F,Donmez S,Direskeneli H,et al.Te epidemiology of Takayasu arteritis:a hospital-based study from northwestern part of TurkeyJ.Rheumatol Int,2016,36(7):911-916.6.Park SJ,Kim HJ,Park H,et al.Incidence,prevalence,mortality and causes of death in Takayasu Arteritis in Korea-A nationwide,population-based studyJ.Int J Cardiol,2017,235:100-104.7.Robinson WP 3rd,Detterbeck FC,Hendren RL,et al.Fulminant development of mega-aorta due to Takayasus arteritis:case report and review of the literatureJ.Vascular,2005,13(3):178-183.8.Tomelleri A,Campochiaro C,Sartorelli S,et al.Gender differences in clinical presentation and vascular patern in patients with Takayasu arteritisJ.Scand J Rheumatol,2019,48(6):482-490.眼科学报,2023,38(5)3809.Fish EN.The X-files in immunity:sex-based differences predispose immune responsesJ.Nat Rev Immunol,2008,8(9):737-744.10.Pennell LM,Galligan CL,Fish EN.Sex affects immunityJ.J Autoimmun,2012,38(2-3):J282-J291.11.Chun YS,Park SJ,Park IK,et al.Te clinical and ocular manifestations of Takayasu arteritisJ.Retina,2001,21(2):132-140.12.Dammacco R,Cimino L,de Simone L,et al.Ocular manifestations in an Italian cohort of patients with takayasu arteritisJ.Ocul Immunol Infamm,2022:1-10.13.Kiyosawa M,Baba T.Ophthalmological findings in patients with Takayasu diseaseJ.Int J Cardiol,1998,66(Suppl 1):S141-S147;discussionS149.14.Peter J,David S,Danda D,et al.Ocular manifestations of Takayasu arteritis:a cross-sectional studyJ.Retina,2011,31(6):1170-1178.15.Peter J,David S,Joseph G,et al.Hypoperfusive and hypertensive ocular manifestations in Takayasu arteritisJ.Clin Ophthalmol,2010,4:1173-1176.16.Sagar S,Kar S,Gupta A,et al.Ocular changes in takayasu s arteritis in IndiaJ.Jpn J Ophthalmol,1994,38(1):97-102.17.Baba T,Itakura K,Tanaka R,et al.Importance of fluorescein angiographic study in evaluating early retinal changes in Takayasu diseaseJ.Jpn J Ophthalmol,1999,43(6):546-552.18.Zeng Y,Duan J,Ge G,et al.Therapeutic management of ocular ischemia in takayasus arteritis:a case-based systematic reviewJ.Front Immunol,2021,12:791278.19.Pallangyo P,Epafra E,Nicholaus P,et al.Bilateral ocular ischemia-induced blindness as a presenting manifestation of Takayasu arteritis:a case reportJ.J Med Case Rep,2017,11(1):153.20.Koz OG,Ates A,Numan Alp M,et al.Bilateral ocular ischemic syndrome as an initial manifestation of Takayasus arteritis associated with carotid steal syndromeJ.Rheumatol Int,2007,27(3):299-302.21.Esen F,Ergelen R,Alibaz-ner F,et al.Ocular findings and blood fow in patients with Takayasu arteritis:a cross-sectional studyJ.Br J Ophthalmol,2019,103(7):928-932.22.Samson M,Greigert H,Ramon A,et al.Targeted treatment in takayasu arteritisJ.Joint Bone Spine,2022,89(2):105338.23.Gong Q,Qian T,Chen FE,et al.A case of anti-VEGF therapy application in Takayasu arteries with retinopathyJ.Am J Ophthalmol Case Rep,2020,19:100706.(责任编委：张雄泽，丁小虎；责任编辑：李扬杵)