防脱发作用通路及功效评估方法简述.pdf

Technique express科技广场27第46卷2023年第8期头发生长自毛囊，毛囊呈现出周期性的活性，从而构成了毛发的生长周期，即生长期、退行期和休止期。每根头发都有其独特的生长周期，邻近头发并不处于同一生长周期。一般来说，人体约85%90%的头发处于生长期，10%15%的头发处于退行期和休止期。因此，每天脱落50100根头发可视为正常情况，当脱发量超过100根，头发的生长与脱落之间的平衡被打破，头发会变得稀疏1。头发的非正常脱落与遗传、生活习惯、某些疾病、药物、精神状态、内分泌等许多因素有关2,3，其主要发生机制是上述各种影响因素对毛囊产生了负面作用，例如，生长期缩短，退行期或休止期延长，毛囊萎缩与退化等，诱导毛囊生长周期转变，使得毛发提前脱落或头发生长缓慢甚至无法正常长出头发，视觉上均表现为发量减少。常见的脱发类型可大致分为雄激素性脱发、免疫性脱发以及其他类型等，常见的脱发诱因见图1。防脱发作用通路及功效评估方法简述邓正巧，刘聪颖，张 敏（汉高消费品事业部亚洲研发中心，上海 200438）摘 要：介绍了常见雄激素性脱发，免疫性脱发和其他类型的脱发诱因及其发生机制，分析了常见的活性成分如何通过抵抗雄激素作用，调控毛囊生长周期，减少毛囊损伤，改善微循环和能量代谢等方式，达到促进头发与毛囊的附着与强健和促进毛囊正常化的效果，从而实现防脱发功效。简述了防脱发常用的3类功效评价方法，其中体外试验可以通过特定的指标研究不同的作用通路，而在体试验和离体试验既可以研究作用通路又可以直观的评估防脱发效果，需要根据实际情况灵活选择。最后，针对目前化妆品法规下防脱发产品的开发进行了简单讨论，产品开发需要从脱发机制出发，多维度多角度评估活性成分和产品以达到更好的防脱发效果。关键词：防脱发；脱发类型；脱发发生机制；防脱发作用通路；功效评估中图分类号：TQ658 文献标识码：A 文章编号：1006-7264（2023）08-027-07DOI：10.3969/j.issn.1006-7264.2023.08.006收稿日期：2023-04-11作者简介：郑正巧（1993-），湖北人，高级配方开发工程师。雄激素免疫缺陷药物与疾病营养不良/微循环受阻外界刺激与屏障受损精神压力与情绪等炎症反应与氧化应激毛囊萎缩或退化功能异常如周期改变、生长期缩短、退行期延长或提前进入退行期。毛囊发根松动外力拉扯脱发头发图1 常见的脱发诱因Fig.1 CommontriggersofhairlossTechnique express科技广场28Vol.46 No.8 Aug.20231 常见的脱发类型及其发生机制1.1 雄激素性脱发雄激素性脱发（Androgentic Alopecia，简称AGA）是一种雄激素依赖的常染色体显性多基因遗传性脱发4，发生时常伴随着油脂分泌旺盛，也称为脂溢性脱发，主要特征是毛囊生长周期改变，生长期缩短，休止期延长，最终导致毛囊微型化5。AGA的发生机制为雄激素睾酮在5还原酶的作用下转化为活性更强的二氢睾酮（DHT），雄激素与其受体（AR）结合形成DHT-AR复合体，其转移到细胞核内，将特定的基因活化生成特异的蛋白质，调控毛囊细胞的增殖或分化，使得头发生长期缩短并过早进入退行期，并向微型毛囊转变。DHT-AR复合体会刺激毛囊真皮乳头细胞（DPC）分泌转化生长因子1（TGF-1），使毛囊由生长期向退行期转化5。此外，研究表明DHT和AR可以激活毛乳头细胞中的糖原合成酶激酶-3（GSK 3），GSK 3通过磷酸化作用使-catenin降解，从而抑制Wnt/-catenin通路6。雄激素性脱发的患者多存在微循环功能障碍，表现为血管变稀，血流变缓粘滞和红细胞聚集等7。持续的毛囊微炎症伴结缔组织重塑被认为是可能影响AGA的原因之一，毛囊炎性细胞浸润会导致结缔组织重塑，进而导致毛囊周围进行性纤维化，损伤毛囊干细胞，使毛囊生长周期失调7,8。雄激素性脱发的氧化应激反应可能使得细胞内储存的1L-1被释放8，让脱发加快、加重，同时过量的氧自由基可损伤毛囊内各细胞的线粒体功能，导致细胞衰老和死亡，进一步损伤毛囊，从而引起脱发9。另有研究发现，体外培养下，1L-1、1L-1及其他白细胞介素表现出对毛囊生长的抑制作用10。1.2 免疫性脱发免疫性脱发又称神经性脱发或斑秃，是一种T细胞介导的毛囊自身免疫性疾病11，主要影响处于生长期的毛囊12，多数可自愈。主要特征是短暂的非痕量脱发，毛囊并没有受到毁坏。其发生机制主要和免疫系统有关，发生时毛囊上皮细胞失去免疫赦免，受到攻击，导致毛囊营养不良和生长期缩短13，进而出现头发短期脱落。1.3 其他类型的脱发营养不良、微量元素缺乏、外界刺激、疾病或药物、精神压力与情绪等也可能会导致自身毛发周期紊乱，使得大量处于生长期的头发同时进入休止期，同步脱落14。研究注意到铁元素、维生素B2、锌元素、蛋白质等营养物质的缺失与脱发的关系，特别是铁元素缺乏在女性脱发中较为普遍，与此同时某些营养物质如维生素A的过度摄入也可能对毛发生长产生负面作用15。头皮屏障是毛囊抵御外界刺激的重要防护墙，当头皮屏障受到损伤时，毛囊更容易受到外界刺激影响其正常功能导致脱发。医学上的化疗会损伤生长期毛囊的毛球部增殖基质角质形成细胞，导致毛囊进入退行期和休止期，毛干完整性受损，毛发脱落16。精神压力过度会导致头部血管长期处于收缩状态，血液循环不良，头发营养供应不足17；研究报道压力可通过影响毛囊中的巨噬细胞和/或肥大细胞抑制毛发生长：在压力作用下，体内神经肽分子P物质增加，直接或间接抑制角质形成细胞增殖并诱导其凋亡，此外巨噬细胞攻击毛囊上皮干细胞破坏其再生能力，最终使毛囊提前进入退行期而导致脱发18。此外，外力作用下的发根松动也可能会导致头发提前脱落。2 常见防脱发活性成分及其作用通路对于脱发问题，目前有多种多样的治疗方案或者应对措施，在医学领域常使用药物治疗或低强度激光治疗来减少脱发或刺激毛发生长，或通过手术移植其他部位的毛囊来改善脱发带来的形象问题。在化妆品领域通常通过一些特定的防脱发活性成分来传递防脱发功效，下面将从脱发的发生机制出发介绍一些化妆品中常见的防脱发作用通路及部分活性物，斑秃、炎性瘢痕性脱发或其他头皮/毛发疾病引起的脱发问题不在讨论范围。图2为防脱发活性成分常见作用通路。2.1抗雄激素作用雄激素性脱发（AGA）是较为常见也是医学研究较多的脱发类型，抗雄激素成为许多防脱发产品的主要靶点。医学上主要的治疗方式是抑制5-还原酶表达，或阻断雄激素与雄激素受体的结合19。例如，治疗雄激素脱发的临床用药非那雄胺是型5-还原酶抑制剂，可抑制睾酮转化为二氢睾酮，从而减轻脱发现象20；阻断雄激素与其受体结合可通过抑制雄激素受体或竞争性结合雄激素受体来实现21。在化妆品中常用植物提取物或生物活性分子，通过抗雄激素作用来实现防脱发。何首乌提取物可以减少雄激素受体产生22，此外，何首乌提取物、灵芝提取物、侧柏叶提取物和锁阳提取物可以起到抑制5-还原酶的作用23；甘草亭酸可以抑制二氢睾酮的生成，具有抗炎症功效，可用于防脱发24,25。二氢（神经）鞘氨醇被报道可抑制5还原酶，调节正常生长因子和细胞因子，从而平衡头发生长周期9。Technique express科技广场29第46卷2023年第8期2.2 调控毛囊生长周期毛囊的周期性变化是通过一系列信号分子作用形成的，通过对这些信号分子进行调控，有希望促进毛囊从休止期向生长期转化，抑制毛囊从生长期向退行期转化，调整毛发的生长周期，达到防脱发作用。Wnt/-catenin信号通路在调控毛囊干细胞增殖和分化、毛囊形态变化和调控毛乳头功能和调控周期等方面都有着重要作用26，是从休止期向生长期转变的重要信号通路之一。正常毛囊处于生长期时，-catenin呈强表达，而敲除毛乳头中的-catenin后，Wnt信号通路被抑制，毛囊会提早进入退行期27。毛囊从生长期向退行期转化的过程中，成纤维细胞生长因子5（FGF5）的存在起着决定性作用28，乙型转化生长因子（TGF-）、神经营养因子（BDNF）等可以促进毛发从生长期向退行期转变。此外，外根鞘中抗凋亡基因 Bcl-XL 或 Bcl-2 的过表达，则会缩短毛发生长初期的持续时间，这表明外根鞘中细胞存活的调节也可能在控制毛发生长周期中发挥作用29。因此，通过刺激毛发生长信号通路，如激活Wnt/-catenin信号通路，或抑制生长期向退行期转变的信号通路，如寻求合适的TGF-抑制剂和受体竞争拮据剂、抑制细胞凋亡等，理论上可能对减少头发脱落起到正向影响。黄芩苷可以激活Wnt/-catenin信号通路，增加毛乳头细胞中促进胰岛素样生长因子IGF-和VEGF的表达，增强碱性磷酸酶（ALP）活性，诱导毛囊由休止期向生长期转变30。Foitzik等31以处于生长期VI的毛囊为研究对象，进行了人体离体研究，证明了L-肉碱-L酒石酸盐可以延长体外分离毛囊的生长期，上调Ki-67+毛发基质细胞（即刺激基质细胞增殖），下调TUNEL+毛发基质细胞（即细胞凋亡降低），下调退行期诱导物TGF-2和其受体的表达，显著降低Caspase 3/7的活性，从而抑制细胞凋亡。牛磺酸具有免疫调节和抗纤维化特性，也被应用于防脱发中。雄激素性脱发的早期特征包括毛囊周围浸润和纤维化，体外研究32表明，牛磺酸不仅可以维持毛发生长和存活毛囊，保护毛球，并且可以防止结缔组织鞘增厚和毛球弯曲，抵抗TGF-1引起的纤维化。2.3 减少毛囊损伤毛囊处如果产生炎症反应和氧化应激、或者受到外界刺激等，会带来损伤，从而导致毛囊功能异常并带来脱发。因此，通过抗氧化、抗炎症等作用，或修护头皮屏障以减少和抵御外界刺激，可以有助于减少毛囊损伤，使毛囊维持正常化。小花老鼠簕提取物22可以显著降低小鼠巨噬细胞炎症因子的表达，同时抑制毛乳头细胞中IL-1和IL-6的释放，从而缓解炎症反应来减轻毛囊损伤。韩国红参提取物33通过调节线粒体凋亡通路表达来防止毛囊过早进入退行期，具有抗凋亡活性，同时人参皂苷可以抑制TGF-诱导的细胞外调节蛋白激酶磷酸化。紫松果菊34富含松果菊苷及多糖、多酚等生图2 防脱发活性成分常见作用通路Fig.2 Mechanismsofcommonactivesforanti-hairloss促进头发附着与强健促进毛发角蛋白表达，如hHa3-、hHa4、hHb2等增强立毛肌附着功能抑制5-还原酶抑制雄激素受体抑制雄激素与受体结合促进微血管生成，如促进VEGF表达舒张血管增加线粒体膜电位、促进ATP、NADH生成促进细胞外基质蛋白表达，如胶原蛋白型、胶原蛋白型、胶原蛋白、层粘连蛋白调控生长周期抗雄激素减少毛囊损伤改善微循环和能量代谢刺激毛发生长信号通路，如wnt/-catenin通路等促进细胞增殖，如促进IGF、KGF、HGF等表达抑制向退行期转化通路，如抑制TGF-、FGF5、DKK-4等抑制细胞凋亡，如Bcl-XLBcl-2、Caspase等抗氧化抗炎症、如抑制炎症因子1L表达等修护头皮屏障等促进毛囊正常化防脱发Technique express科技广场30Vol.46 No.8 Aug.2023物活性物质，具有抗氧化和抗炎能力，也被应用于防脱发中。卡拉胶可以提高过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和丙二醛的活性，表现出强大的抗氧化和抗炎活性35，问荆提取物能消除羟基自由基，抑制黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶体系和肉豆蔻醋酸酯刺激的中性粒细胞中活性氧（ROS）水平，理论上均可以通过减少毛囊损伤来达到治疗脱发的作用。2.4 改善微循环和能量代谢毛发的生长依赖毛囊周围的血管为其提供足够的营养物质，同时毛发生长是极其耗能的过程，因此能量循环亦不可忽视。血管内皮生长因子（VEGF）会增加血管通透性，诱导内皮细胞增殖，并刺激体内毛细血管形成，将直接作用于真皮乳头细胞或促进微血管生成，促进毛发生长36；ATP敏感性钾通道（KATP通道）是参与一系列生理过程的能量传感器37，通过降低钙离子浓度，提高蛋白激酶A活性可以促进血管舒张7。米诺地尔最早利用其促进血管扩张的作用，用作降压药，后来发现其可以促进毛囊细胞增殖来实现防脱发作用38，目前是临床上常用的治疗脱发的药物。腺苷可以上调VEGF，促进血液循环，抑制TGF-，从而减少脱发39。另有研究报道，鱼腥草可增加线粒体膜电位（MMP）、刺激还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）和三磷酸腺苷（ATP）的产生40，从而起到改善能量代谢的作用。辅酶Q10可以加速ATP产生，并可直接清除自由基，保护线粒体DNA，从而阻止线粒体损伤和自由基的产生，起到抑制细胞凋亡的作用41,42。2.5 其他毛囊的大小是由真皮乳头的体积决定的，而真皮乳头体积大小取决于细胞的数量和细胞外基质的量43，细胞外基质蛋白的缺乏也被认为是脱发的原因之一44。毛囊中表达的细胞外基质蛋白包括胶原蛋白 、胶原蛋白、胶原蛋白和层粘连蛋白，研究表明乙酰基四肽-3可以促进胶原蛋白、胶原蛋白和层粘连蛋白的合成，增大毛囊的体积和长度，增强毛发在毛囊中的牢固度44。另有研究报道认为，立毛肌和隆突部位的附着缺失可能会引起不可逆的毛囊微型化的发生45，因此修复表皮真皮链接组织，增强立毛肌的附着功能，也有助于减少脱发。角蛋白是头发的主要成分，角蛋白的缺乏会导致毛发脆弱，变细甚至脱落。Melanie Gies等46研究发现酸性角蛋白家族的2名成员，hHa3-和hHa4的表达随着年龄增加而减少，推测这可能是衰老后头发直径变细、脆性增加的原因。因此良好平衡的角蛋白基因表达具有极高的重要性。泛醇、辅酶Q10等成分可以促进角蛋白相关蛋白的合成，从而促进毛发健康成长46,47。此外，有报道通过直接或间接依据表明AGA可能与头皮微生态有关，施用抗菌药物可改善脱发情况；研究认为包括毛囊微生物组在内的的皮肤微生物组的异常可能也存在斑秃患者中，并导致局部的免疫反应影响毛球的免疫赦免，而由微生物失调如金黄色葡萄球菌过度生长等引起炎症和屏障受损也将使得微生物进入更深的地方48。由此头皮微生态的正向调节将有利于头发正常生长。3 防脱发的功效评估方法防脱发的功效评估方法一般可以分为3类：在体试验、离体试验以及体外试验。在体试验通常在人体或动物体上进行，动物实验49通常选择雄性小鼠或大鼠为研究对象，随机分为空白组、模型组、对照组、测试组等，经过不同的处理方式，对比小鼠或大鼠的毛发生长情况，同时也可测试不同组别局部皮肤组织的睾酮、二氢睾酮，以及其他生物信号因子如HGF等的表达，常用于雄激素脱发的相关研究50。人体功效评价试验通常采用随机双盲测试，将受试者分为测试组和安慰剂组，分别使用测试样品以及安慰剂，既可以通过受试者毛发密度、毛发脱落量、生长期占比和休止期占比等相对直接的指标的变化情况，直观地反映毛发生长情况，也可以通过信号因子或细胞因子的表达情况等间接指标，了解或验证具体的作用通路51,52。离体试验通常是从人体分离处于生长期（一般是生长期）的毛囊进行培养，通过测试组和对照组的对比进行评估，表征指标包括毛发生长情况、生长期持续时间、特定细胞增殖和凋亡情况以及一些信号分子的表达等31。体外试验多通过对间接指标的表征来反映防脱发功效。相比较在体试验和离体试验，测试方法的选择性较多些，下面列举部分报道中所用的测试指标和方法作为参考，实际研究中可根据需求选择其他科学测试方法。对5-还原酶的抑制作用评估：对从雄性大鼠或小鼠去除前列腺，经过一些列处理制得5-还原酶提取液，将睾酮作为标定物，在相同反应条件下，对比不同测试样品或对照样品处理后未被还原的睾酮含量，从而评估样品对5-还原酶的抑制作用53。抗氧化作用评估：可选择DPPH自由基清除试验，分别取固定量的待测样品和对照样品，加入一定量固定浓度的DPPHTechnique express科技广场31第46卷2023年第8期溶液，在室温黑暗处反应一定时间于517 nm处测定光吸收值，对比测试测样品和空白样品，计算自由基清除率，评估抗氧化作用53。或以真皮乳头细胞为对象，用相同浓度的过氧化氢以及待测样品或对照样品按一定流程处理人真皮乳头细胞，通过CKK-8法检测细胞存活率评估抗氧化损伤能力，或用相同浓度的过氧化氢和待测样品或对照样品按一定流程处理人真皮乳头细胞，使用活性氧检测试剂盒检测ROS含量54。能量供应及微循环情况评估：分别用待测样品和对照样品按一定流程处理人真皮乳头细胞，再使用线粒体膜电位测定试剂盒测得线粒体膜电位变化54；或按照一定流程处理人真皮乳头细胞，用Cell Titer-Glo试剂盒测得测试样品对ATP浓度的影响55；或分别用待测样品和对照样品按一定流程处理人真皮乳头细胞，再用Elisa试剂盒测定VEGF浓度56。抗炎作用评估44：以成纤细胞为研究对象，分别用待测样品和对照样品按一定流程处理，再用促炎因子处理，然后测定炎症因子的释放情况。此外，也可通过RT-PCR法测定其他因子如KGF、IGF、HGF等和生长周期相关的信号因子的释放57；通过分离毛囊细胞RNA，逆转录成cDNA，再经过PCR分析测定角蛋白的表达评估毛发生长健康状况46；以成纤维细胞为研究对象，用荧光标记法评估对细胞外基质的表达影响从而评估毛发与毛囊的结合状态44等。总的来说，在体和离体试验既可评估直观的防脱发效果也可评估对某个作用通路的影响，体外试验则可以方便快捷的通过特定的指标研究对不同作用通路的影响。表1 部分防脱发功效测试方法、测试指标Tab.1 Sometestmethodsanditemsforanti-hairloss测试类别测试指标对应作用通路在体实验毛发根数/头发密度生长期率和休止期率脱发计数其他指标根 据 测 试 指 标而定离体实验毛发生长率/生长期持续时间生长周期调控其他信号因子、蛋白等的表达等根 据 具体 测 试指标而定测试类别测试指标对应作用通路体外实验5-还原酶抑制试验 抗雄激素作用1L-8等炎症因子释放抗炎作用ROS含量、自由基清除试验、抗氧化损伤试验抗氧化信号因子IGF-1、KGF、HGF、TGF-等周期调控VEGF浓度、ATP浓度、线粒体膜电位等能 量 供 应 或 微循环角蛋白相关蛋白表达毛发生长质量细胞外基质的表达头发与毛囊结合状态4 总结2021年4月，国家药监局颁布的化妆品分类规则和分类目录中，将“防脱发”定义为有助于改善或减少头发脱落的产品。而调节激素影响和促进生发作用的产品，均不属于化妆品。同时法规对产品和产品中防脱发原料的功效说明均有一定要求，产品功效评价按照标准流程进行功效测试即可，相对来说操作简单，结果明确。原料可以通过文献资料、研究数据或功效测试方法等说明防脱发功效和作用机理，但由于要避开对激素的调节和促进毛发生长相关作用机理，可能会对原料功效阐述带来一定的困难进而影响到产品注册成功的概率。综上，本文列举了常见的脱发类型及发生机制，常见的防脱发作用通路，之后列举了部分防脱发功效的评估方法。脱发的原因纷繁复杂，在任何环节出现问题都可能导致头发异常脱落，目前从医学角度和化妆品角度都在尝试不同的解决方法。因此对于化妆品企业来说，开发防脱发产品则更需要从脱发的发生机制出发，多角度多维度评估筛选防脱发活性物并应用在产品中，通过多通路协同作用，使产品达到更好的防脱发效果。参考文献：1 KRAUSE K,FOITZIK K.Biology of the hair follicle:the basicsC/Seminars in cutaneous medicine and surgery.Philadelphia,PA:WB Saunders Co.,2006,25(1):2-10.2 LIN R L,GARIBYAN L,KIMBALL A B,et al.Systemic causes of hair lossJ.Annals of Medicine,2016,48(6):393-402.3 RUSHTON D H,NORRIS M J,DOVER R,et al.Causes of hair loss and the developments in hair rejuvenationJ.International 续表Technique express科技广场32Vol.46 No.8 Aug.2023Journal of Cosmetic Science,2002,24(1):17-23.4 赵致然,陈志强,王生隆,等.脂溢性脱发的机制和药物治疗进展J.西北药学杂志,2016,31(4):440-442.5 LOLLI F,PALLOTTI F,ROSSI A,et 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