儿童心脏标志物检测的临床意义.pdf

505检验医学 2023 年 6 月第 38 卷第 6 期 Laboratory Medicine，June 2023，Vol.38，No.6儿童心脏标志物检测的临床意义张欣马丽娟（首都儿科研究所附属儿童医院检验中心，北京 100020）摘要：近年来，越来越多的研究证实了心脏标志物在不同疾病儿童患者中的诊断价值和临床应用前景，在心肌炎、心肌病、先天性心脏病（CHD）和心力衰竭等儿童心源性疾病的诊断和预后评估中有重要的临床意义，在判断儿童免疫相关和其他全身性疾病导致的心脏功能、心肌损伤程度，预测并发症和诊疗效果方面的研究也有新进展。由于儿童各组织、器官尚处于生长发育阶段，不同年龄段儿童，尤其是新生儿，心脏标志物检测结果存在明显差异，使检测报告的解释更具挑战性。心脏标志物在儿童患者疾病诊疗中的应用需侧重于新的分析方法、不同年龄患儿检测指标参考区间的建立和更多的循证研究，发布基于循证数据的相关指南或专家共识，推动临床规范应用儿童患者心脏标志物检测结果。关键词：儿童；心脏标志物；心肌肌钙蛋白；B型钠尿肽Role of cardiac markers in children ZHANG Xin，MA Lijuan.（Department of Clinical Laboratory，the Childrens Hospital Affiliated to Capital Institute of Pediatrics，Beijing 100020，China）Abstract：In the recent years，an increasing number of studies have confirmed the diagnostic value and clinical application prospects of cardiac markers in different diseases，such as myocarditis，cardiomyopathy，congenital heart disease（CHD）and heart failure among children.In addition，it has made new progress in judging cardiac function，the degree of myocardial injury，the occurrence of complications and the effect of diagnosis and treatment of immune-related and other systemic diseases.Childrens tissues and organs are still in growth and development stage，there are differences in the determination results of cardiac markers in children with different ages，especially in newborns，which makes the interpretation of determination reports more challenging.Therefore，future researches should focus on new analytical methods，the establishment of biological reference intervals for different ages and more evidence-based research in the diagnosis and treatment of children.Related guidelines or expert consensus should be issued to promote the clinical standard application of cardiac marker determination results in children.Key words：Children；Cardiac marker；Cardiac troponin；B-type natriuretic peptide 基金项目：国家重点研发计划重点专项子课题（2019YFF0216502）作者简介：张 欣，女，1993年生，硕士，主管技师，主要从事儿童心脏标志物的检测和诊断意义研究。通信作者：马丽娟，E-mail：。引用本文：张欣，马丽娟.儿童心脏标志物检测的临床意义J.检验医学，2023，38（6）：505-509.文章编号：1673-8640（2023）06-0505-05 中图分类号：R446.7 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1673-8640.2023.06.001心脏标志物是指在心脏或心血管系统病理情况下，由心脏的组织细胞大量释放的生物标志物，在外周血中可以被检测到，给常见心血管疾病提供较好的诊疗证据，包括传统的肌酸激酶MB同工酶（creatine kinase MB isoenzyme，CK-MB）、肌红蛋白，特异性标志物心肌肌钙蛋白（cardiac troponin，cTn），新型生物标志物心脏型脂肪酸结合蛋白（heart-type fatty acid-binding protein，H-FABP），心功能标志物B型钠尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、氨基末端B型钠尿肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）、可溶性白细胞介素1受体样1蛋白（interleukin-1 receptor-like protein 1，ST2），这些标志物在心肌损伤、急性冠脉综合征、心力衰竭等疾病的诊断、疗效监测和预后评估中具有重要价值。目前，心脏标志物对心血管疾病成人患者的临床意义的研究已经很成熟，但其在相关疾病儿童患者中的价值的研究尚处于起步阶段。有研究发现，此类标志物在新生儿、儿童和青少年的心源性和全身性疾病累及心血管系统并发症的诊疗和评估中同样有重要意义1。本期“儿童心脏标志物506检验医学 2023 年 6 月第 38 卷第 6 期 Laboratory Medicine，June 2023，Vol.38，No.6敏感cTnI的参考区间上限（P99）显著升高4。有研究发现，心肌损伤标志物在胎儿、新生儿、婴幼儿期乃至整个生长发育阶段均有生理性升高，正常新生儿出生即刻到3 d的cTn和NT-proBNP逐渐升高到峰值，3个月后降到正常值5-7，可反映心肌细胞的程序性凋亡。儿童cTn参考区间的数据仍然相当有限，多数研究认为婴儿在出生时cTn水平较高，在1岁内回落，1岁后维持在较低水平，并接近成人参考区间7。以成人cTn参考区间上限（P99）判断新生儿、早产儿、低龄儿童患者的心肌损伤存在局限性，易造成诊断的扩大化，使患儿长期用药、复诊，造成不必要的经济和心理负担。因此，不同年龄、性别、种族儿童的心肌损伤标志物参考区间或医学决定水平的建立和评估非常重要，这将对儿童心肌损伤的科学诊治有重要意义。1.2 心肌损伤标志物CK-MB、肌红蛋白2002年发布的中华医学会检验学会文件心肌损伤标志物的应用准则8将心肌损伤标志物分为早期标志物和确定标志物，早期标志物包括CK-MB和肌红蛋白，确定标志物包括cTn。CK-MB是诊断心肌损伤的传统指标，检测方法有活性法和质量法2种。对于儿童而言，活性法检测简便、快捷，不需要重复采样，但存在方法学的不足，即腺苷酸环化酶和巨肌酸肌酶等不能被抗M抗体中和，肌酸激酶BB同工酶、肌激酶、免疫球蛋白结合肌酸肌酶、线粒体肌酸肌酶等的干扰，均会引起CK-MB活性假性增高，甚至高于肌酸激酶。因此，2002年中华医学会检验医学分会发布的心肌损伤标志物应用准则和相关文献均建议基于临床应用实践，推荐儿科检测肌酸激酶同工酶质量8-9。CK-MB质量法检测是基于特异性单克隆抗体，检测的特异性和敏感性均高于活性法，且不易受肌酸激酶BB同工酶和巨肌酸肌酶的影响，但受限于人群和实验条件，质量法检测在儿童患者中和基层医疗机构尚无法普遍开展。本专题CK-MB/CK比值鉴别儿童CK-MB活性法检测结果假性升高一文指出，当怀疑CK-MB活性法检测为假阳性时，通过CK-MB/CK比值可初步判断是否为假性升高，并确定了以最大限度避免临床漏诊为前提的CK-MB/CK比值的临界值为0.30，使CK-MB活性法检测结果的解读更检测临床应用”专题总结并评价了儿科临床实践和研究中常用的心脏标志物及其应用。1 心脏标志物在儿科疾病诊疗中的临床应用1.1 心肌损伤标志物cTncTn是由cTnC、cTnI和cTnT这3种不同的亚基组成的异三聚体复合物，在骨骼肌和心肌中均有表达，是肌肉兴奋收缩耦联中重要的结构蛋白。心肌细胞中的cTnI和cTnT由单独基因编码，与骨骼肌细胞中的骨骼肌肌钙蛋白（skeletal troponin，sTn）I和sTnT完全不同2，有非常明显的心肌特异性优势。近年来，得益于检测技术的不断进步，cTn的检测敏感性也有了很大提高，对微小心肌损伤的检出成功率明显增加。在正常心肌细胞中，仅2%8%的cTn以游离形式存在于细胞质中，其他均结合于细肌丝，构成心肌细胞骨架。正常情况下，外周血cTn的水平很低，当心肌细胞发生坏死、凋亡、更新、细胞膜通透性改变和膜泡形成时，由于其相对分子质量小，会很快被释放入血，使其在血液中的含量迅速升高，较易被检测到。对于成人患者，cTnI和cTnT在急性冠脉综合征，尤其是心肌梗死的诊疗和预后评估中有重要的应用价值。因cTn具有器官特异性，2018年，心肌梗死全球通用定义3将其定义为识别心肌损伤的优秀生物标志物。心血管和非心血管疾病患儿均存在心肌损伤，导致cTn水平发生改变，因此cTn也被用于儿科患者的临床诊疗。本专题心肌肌钙蛋白检测在儿科心脏受累相关疾病中的临床应用一文，杨琼等综述了cTn在心肌炎、先天性心脏病、心力衰竭、心律失常等心血管疾病患儿心肌损伤的诊治和预后评估中的重要价值，同时指出，cTn对感染、创伤、急性胸痛、骨骼肌源性疾病、肿瘤等全身系统性疾病的诊断、鉴别诊断和心肌受累评估中也不可或缺。然而，cTn水平受患者年龄和性别的影响较大，有必要建立儿童患者的参考区间，推动儿科cTn临床应用的合理化和规范化。目前，我国临床实验室采用的cTn参考区间大多基于厂家说明书、行业指南等，数据多来源于针对成人人群的研究。因样本数量和分析方法不同，不同性别cTn水平是否存在差异的相关研究结论尚不一致。一项针对巴基斯坦健康人群的研究结果提示，与女性相比，男性的高507检验医学 2023 年 6 月第 38 卷第 6 期 Laboratory Medicine，June 2023，Vol.38，No.6符合临床需求。然而，应该注意的是，CK-MB在骨骼肌、前列腺、脾脏、肠道、子宫、横膈膜中均存在，以骨骼肌含量最多，其水平升高应先排除骨骼肌源性、遗传代谢类、急性胃肠道炎症等非心肌损伤疾病所致10；肌红蛋白的心肌特异性也不理想，儿科患者肌红蛋白水平的升高一般由骨骼肌损伤所致，如抽搐、肌肉注射、身体挫伤、手术、癫痫、乙醇和毒素中毒、过度运动，应根据检测值升高的程度评估病情和脏器受累情况，并结合cTn水平，以明确诊断心肌损伤。1.3 心脏功能标志物BNP和NT-proBNPBNP是一种主要由心室肌细胞合成和分泌的心脏神经激素，心室负荷和室壁张力的改变是刺激BNP分泌的主要条件。作为无活性片段，NT-proBNP在许多临床应用中的性能特征与BNP相似，但其在血浆中更稳定，循环水平较高、波动较慢、半衰期较长。BNP和NT-proBNP作为敏感的心功能不全标志物，在成人患者心功能监测、肺部疾病诊断分层和预后评价等方面已广泛应用11。有研究分析了钠尿肽在新生儿心血管疾病、呼吸系统疾病、脓毒血症等疾病的诊断、疗效监测、预后评价中的应用，发现NT-proBNP水平和超声心动图可用于确定脓毒血症新生儿心血管功能障碍的早期发病，这有助于及时进行药物干预和治疗；此外，BNP或NT-proBNP也可用于早产儿血流动力学显著动脉导管未闭的诊断和治疗12-13。本专题BNP和NT-proBNP在新生儿心血管疾病中的应用进展一文，尹娅等总结了NT-proBNP和BNP在新生儿各类心肺疾病的临床诊断、严重程度评估、疾病进展监测、部分手术治疗和预后评估中均具有一定的准确性；本专题先天性心脏病患儿围手术期NT-proBNP、PCT变化及其临床意义一文中，李莉等评估了NT-proBNP、降钙素原（procalcitonin，PCT）在儿童先天性心脏病（congenital heart disease，CHD）围手术期的变化趋势和临床预后，发现CHD术后高NT-proBNP水平与手术复杂、心脏损伤严重有关，此类患儿心功能的恢复也需要更长的时间；NT-proBNP和PCT在预测CHD患儿术后重症监护病房（intensive care unit，ICU）停留时间和住院时间方面具有一定的价值；并确定了术后PCT可作为早期预测CHD术后感染的标志物，与以往研究结果14-15一致。一项Meta分析结果提示，NT-proBNP可作为川崎病（Kawasaki disease，KD）的诊断标志物，NT-proBNP的升高除与心功能不全有关外，还可能与机体免疫活化有关，特别是与炎症因子水平的升高密切相关16。本专题淋巴细胞亚群、炎症因子和氨基末端B型钠尿肽原联合检测诊断川崎病一文中，刘亚楠等发现，KD急性期存在明显的炎症因子上调和淋巴细胞亚群失衡，NT-proBNP与淋巴细胞和炎症因子联合检测可更好地辅助KD的临床诊疗。与cTn类似，儿童的BNP和NT-proBNP水平也随着年龄和性别呈动态变化，外周循环中的BNP和NT-proBNP水平随着儿童年龄增长而升高，女童略高于男童17。健康婴儿出生时BNP水平是成人的2530倍，3个月后降至成人水平。近年来，我国关于成人和儿童的BNP/NT-proBNP参考区间的研究不断完善18，但儿童血浆BNP和NT-proBNP水平的参考区间尚未达成共识，目前进口试剂厂家提供的年龄分段参考区间数据多来自非亚裔人群（如罗氏检测系统19 的NT-proBNP中位数为300.00 ng/L，平均值为 454.56 ng/L，参考区间下限为125.00 ng/L，上限为1 830.00 ng/L），临床实验室进行验证后可用于临床诊疗。相关中国专家共识18也指出，BNP和NT-proBNP测量标准化研究大幅提高了其对心功能不全的诊治效能。1.4 其他心脏标志物其他心脏标志物包括ST2、半乳糖凝集素3和H-FABP1。与CK-MB和肌红蛋白相比，这些标志物较新，在常规分析仪上无法检测，需要特殊的检测方法和设备，导致临床应用受限。ST2蛋白主要由跨膜型ST2和可溶性ST2组成，白细胞介素33（interleukin-33，IL-33）是其特异性配体。当心肌细胞和成纤维细胞受到机械应力刺激时，IL-33/跨膜型ST2信号通路通过调节心肌肥厚、心肌纤维化等方式保护心脏。可溶性ST2是急性和慢性心力衰竭可靠的预后生物标志物，不受年龄、肾功能和体重指数的影响20，对心肌梗死和心力衰竭具有较大的诊断和预后评估价值20-21。ST2已被纳入美国心力衰竭管理指南22和中国心力衰竭诊断和治疗指南，用于评估急性心力衰竭和慢性508检验医学 2023 年 6 月第 38 卷第 6 期 Laboratory Medicine，June 2023，Vol.38，No.6心力衰竭患者的危险分级、预后评估和用药指 导22-23。儿科心血管疾病相关研究提示，ST2、IL-33联合检测可用于KD患儿心血管受损的早期诊断24。半乳糖凝集素3属于-半乳糖苷结合蛋白家族，由活化的心脏巨噬细胞释放，可反映心力衰竭病理过程中的纤维化和心肌重构，并与疾病结局相关。半乳糖凝集素3能介导心肌中的巨噬细胞、肥大细胞浸润，增加心肌间质、血管周围纤维化和心脏胶原沉积，引起心肌肥厚、心肌顺应性减弱，从而导致心力衰竭的发 生25。半乳糖凝集素3已经被相关指南推荐用于心力衰竭患者的预后评估26。H-FABP属于脂肪酸结合蛋白家族，是小分子蛋白质，主要存在于心室肌细胞中，其生理功能是参与能量代谢，为心脏提供能量。在心肌细胞受到损伤后，H-FABP能够快速地透过损伤的心肌组织细胞膜，被释放到血液中，l h内即可在血液中被检测出，46 h达到高峰，24 h后恢复至正常水平，是评价心肌组织损伤的敏感的新型生物标志物，具有很强的器官特异 性27。有研究发现，血清H-FABP对判断心脏外科手术后心肌损伤有重要价值，也可作为评价心功能的新的生物学指标，可用于评估心力衰竭严重程度28。相较于成人，新型心脏标志物在儿科临床中的应用还比较少，但其在儿科疾病中的重要性应被重视。2 问题和挑战儿童相关疾病的病理、生理基础与成人有明显差异，如心肌炎患儿多为感染性心肌炎、免疫介导的过敏性心肌炎、毒素引起的心肌炎等非缺血起源心肌炎，病理组织学证据是炎症浸润、肌细胞变性和坏死29，而成人多为心脏缺血性因素所致的急性冠脉综合征30-31。目前，心肌损伤特异性标志物cTn和心力衰竭标志物BNP、NT-proBNP在儿科相关疾病中的研究较为广泛，虽然新型心脏标志物对儿科疾病心血管受累的预测敏感性或诊断特异性不高，与疾病的关联解读也不一致，但其在此类疾病中的价值的研究正不断深入。儿童患者心脏标志物的临床应用中，最关键的是建立这一人群检验指标的参考区间。不同年龄、性别儿童生理变化显著，需要针对不同年龄和性别儿童分层制定各类生物标志物的诊断值或使用指南，包括重要的心脏标志物，但参考区间的数据来源群体或样本很难获得，或资源相当有限，这给儿科疾病诊疗和研究带来较大的 挑战。3 前景和展望cTn和BNP是心肌损伤、心功能不全特异或敏感的生物标志物，可为心肌损伤和心功能不全的早期诊断、治疗和整体预后改善提供依据；也是儿科心肌炎、冠状动脉病变、感染性疾病等心源性和非心源性疾病中心肌损伤和心功能不全诊断、危险分层、治疗和预后判断的首选生物标志物。cTn是心肌损伤的器官特异性标志物，但不是疾病诊断的标志物；cTn检测系统较多，但应规范其测量方法，明确高敏和普通检验的定义和应用场景；肌酸激酶和CK-MB、肌红蛋白等酶学标志物的心肌特异性各有不同；BNP是心功能不全早期诊断、疗效评估和预后判断的重要标志物，联合原发疾病的其他指标，并结合心室前后负荷的影响因素综合判断，可为儿童心功能不全诊治提供可靠的 参考。分析前和分析中的内源性和外源性影响因素均可使cTn、BNP和NT-proBNP等检测出现假性结果，要善于鉴别有重要临床意义的疾病和干扰因素，积极与临床医生沟通。未来儿科需要更多、更大样本量的对于各类心脏标志物的真实世界的循证研究，建立可应用于不同年龄、性别儿童的心脏标志物参考区间，发布基于循证数据的检验与临床结合的儿科诊疗指南或专家共识，将推动儿童心脏标志物的临床规范使用，更好地指导儿科相关疾病的诊疗和预后评估，为儿科患者带来福音。参考文献1 BOHN M K，STEELE S，HALL A，et al.Cardiac biomarkers in pediatrics：an 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Xuening，FANG Yanchao，YANG Li，MI Yujing569 Errors in Appendix B examples of WS/T 5052017 and correction TAN Chunyan，ZHOU Ying，MO Zhijiang574 Expressions of ASH2L and HOXA2 in triple-negative breast cancer patients and their relationship with lymph node metastasis CHEN Chen，DUAN Qi，LU Jiatuan，ZHAI Xiaojian，WANG Zheng，ZHANG Hao，GUO Man579 Correlations between the ratio of C-reactive protein to prealbumin and the prognosis of patients with acute heart failure WU Caorong，CUI Wen，TANG Binbin，HE Jingjing，LAI Zhikun584 Role of blood lipid levels in assessment of coronary artery stenosis and its treatment in patients with coronary heart disease WU Youhong，SONG Yunxiao，ZHU Yong，GE Wen，BIAN Xiaobo，YUAN Wenhua，ZHAO Zhiyun590 Clinical roles of NLR，PLR，MPR and immunoglobulin determination in ASO-positive HSPN children LIU Can，LUO Lingli，FU Min594 Research progress of exosomal non-coding RNA as biomarkers for disease diagnosis ZHANG Min，WANG Binyu，CHI Weiqun，LIU Yu马丽娟 女，主任医师、硕士生导师、心内科医师，现任首都儿科研究所附属儿童医院检验中心主任。中国妇幼保健协会临床诊断与实验医学分会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会检验医学分会常务委员，中华医学会儿科分会第十八届委员会临床检验学组委员；北京医学会第十四届检验医学分会常务委员；北京医学会医政准入审核专家、医疗鉴定专家；检验医学编委，中华检验医学杂志中华预防医学杂志审稿专家。主要研究方向为儿童心血管疾病和心肌损伤标志物的应用。在川崎病的诊治、心肌炎和心律失常等方面有一定的临床诊疗经验；临床检验领域侧重于儿童感染性疾病相关微生物、感染性标志物的研究。主持北京市科委、北京市自然科学基金、首发专项“青年优才”、北京市医院管理中心“青苗”培训计划资助等课题。作为第一执笔人编写儿童肺炎支原体呼吸道感染实验室诊断中国专家共识（2019版），参与编写相关专业专家共识6部，以第一作者或第一通信作者发表论文40余篇。儿童心脏标志物检测临床应用专题执行主编简介