催产素参与情绪调节的效应及其机制.pdf

催产素是由下丘脑室旁核（PVN)和视上核（SON)合成的一种神经多肽激素，其在焦虑、抑郁等情绪调节方面发挥着极为重要的作用。催产素通过多个途径作用于多个脑区参与调节情绪的作用已经得到众多学者的广泛研究和证实。本文阐述了催产素与焦虑、抑郁等负性情绪的关系，总结了催产素调节负性情绪的作用机制，探讨了催产素调节负性情绪相关研究的进展与不足，从而对相关疾病的个体化预防与治疗提供进一步的理论依据。关键词催产素；焦虑；抑郁；负性情绪D0I:10.16557/ki.1000-7547.2023.03.016催产素（oxytocin）是由哺乳动物的下丘脑室旁核（para-ventricularhypothalamic nucleus，PVN）和视上核（supraopticnucleus，SO N）神经元合成的一种肽类激素，合成的催产素通过下丘脑-垂体之间的神经投射纤维输送到垂体后叶，随后释放入血发挥催产素的基本生理作用，如加剧分娩子宫的平滑肌收缩和促进乳汁分泌作用门近年来，关于催产素神经生物学机制的研究逐渐引起人们关注，特别是在认知神经科学和心理行为医学领域等。随着社会发展，人们越来越清楚地认识到情绪控制在社会发展以及环境变化中的影响，而催产素在机体调控情绪过程中起着重要的作用2 。催产素受体在大脑和外周广泛分布，催产素能神经元除通过旁分泌的方式外，也能广泛投射至前扣带回皮层、杏仁核、海马、弓状核、伏隔核等许多区域，并与这些脑区的催产素受体结合3.4，发挥调节焦虑、抑郁、恐惧、疼痛等情绪的作用，且催产素受体表达水平和感觉、情绪之间的变化息息相关5。因此，探讨催产素对焦虑、抑郁、恐惧以及疼痛等方面的效应和调节机制，在临床应用和社会发展方面具有重要意义。1.催产素调控负性情绪作用研究显示，催产素水平与焦虑、抑郁等负性情绪状态具有高度相关性。当机体处于焦虑、抑郁等状态时，催产素的释放会增加，表明催产素有调节焦虑、抑郁等相关行为的作用“6 。焦虑障碍状态时，血浆催产素含量和焦虑状态的严重程度呈现负相关7 。对于妊娠期妇女，催产素可改善产后抑郁症患者的母性情绪行为表达能力，同时抑制分娩后皮质醇激素变化的敏感性，减少产后抑郁症的发生8 。焦虑、抑郁等负性情绪与慢性痛有高度共病性，而催产素可以在慢性痛过程中调控焦虑、抑郁等负面情绪92.催产素调控负性情绪的机制机体内各个脑区之间存在功能上的联系，催产素调控负性情绪的过程也涉及多个脑区、多个通路。催产素能够通过影响神经生化基础、神经内分泌、分子基因表达等层面减轻患者的负性情绪，降低认知行为功能的损伤，提高患者生活质量和健康水平。2.1催产素作用于HPA轴调节负性情绪者大量研究表明，下丘脑-垂体-肾上腺（The hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)轴是调节负性情绪的重要途径。机体受到应激刺激时,HPA轴被激活10 ,进而使促肾上腺皮质激素释放激素（c o r t i c o t r o p i n r e l e a s i n g h o r mo n e，CRH）以及促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，A CT H）释放增加，ACTH释放入血到肾上腺皮质后，释放大量的糖皮质激素。正常情况下糖皮质激素对HPA轴起负反馈抑制作用，而当机体受到长期应激时,HPA轴处于亢进状态，糖皮质激素的负反馈机制不能正常起作用，使机体处于焦虑、抑郁等异常状态12 。催产素能够抑制HPA轴活性,改善负性情绪13。催产素可以通过GABA间接抑制CRH阳性神经元14 以及直基金项目：国家自然科学基金（8 2 0 0 118 1）；陕西省自然科学基础研究计划重点项目（2 0 2 0 JZ-56）；国家级大学生创新创业训练计划项目（12 152 10 0 9）；陕西省教育厅公共应急项目（2 0 JG027）；西安医学院2 0 2 2 年度科研能力提升计划（2 0 2 2 NLT S119）；西安市未央区科工局科技项目（2 0 2 12 7）*通讯作者：李婧电话：18 7 0 6 8 596 96；E-mail：147 2 18 57 8 5 q q.c o m3522023年5月第39 卷第3期神经解剖学杂志，接抑制CRH基因转录过程中的共激活因子3（CREBregula-ted transcriptional coactivators 3，CRT C3)15,进一步下调CRH,从而降低HPA轴过度激活，减轻过度负性应激反应导致的负性情绪。2.2催产素作用于前扣带回皮质调节负性情绪前扣带回皮质（anteriorcingulate cortex，A CC）处在大脑半球内侧面的抵体上方,是认知处理、情绪反应的关键中枢。利用光遗传学激活ACC后，小鼠被诱导出焦虑抑郁样行为。将小鼠ACC损毁后，神经病理性疼痛诱发的焦虑抑郁样行为被显著抑制16 研究发现，慢性痛引起的焦虑水平与ACC中部和前膝部的激活呈正相关17 。突触传递的长时程增强（long-termpotentiation,LTP)效应是突触可塑性的重要形式，也可能是产生焦虑样行为的突触机制。来自丘脑-皮质增强的兴奋性输人传递到直接参与慢性痛反应的ACC锥体神经元，导致了疼痛相关的焦虑情绪18 。在神经损伤的小鼠中，ACC内催产素受体表达上调，催产素与催产素受体结合后，通过增强ACC内GABA能抑制性神经元的活性，产生了对于突触前LTP的抑制效应19。与之一致的是，催产素增强了自发抑制性突触后电流，而不是自发兴奋性突触后电流19,这些效应最终导致ACC内锥体细胞的活性下降,产生对神经损伤小鼠的镇痛和抗焦虑作用。另外,除了焦虑情绪外,慢性痛和抑郁也具有较高的共病性,慢性痛患者中常伴有抑郁症,而抑郁症患者的慢性病患病风险也会相应增加,且相关脑区ACC 的功能和形态出现改变2 0 。ACC或刺激ACC 脑区可以减轻慢性痛患者的抑郁状态2 1。催产素作为抑郁症高度相关的因素与ACC 等脑区的环路功能密切相关。研究显示，催产素受体在ACC区域高表达，催产素可对该区域产生直接影响，降低此区域应激导致的激活状态,对抑郁情绪有一定改善作用2 2.3催产素作用于杏仁核调节负性情绪杏仁核（amygda-la，A M Y)作为边缘系统的一部分，主要包括基底外侧杏仁核(basal lateral amygdala,BLA）和中央杏仁核（central amygda-la,CeA），是机体情绪记忆和情绪反应中心。AMY与ACC中的神经元存在双向联系，可接收情绪相关信息18 。AMY中表达有高密度的催产素受体，该受体能抑制内向整流的钾离子通道活性,诱导神经元兴奋性的改变2 3。研究发现,经鼻给予健康人群和精神障碍人群催产素都可减弱AMY的活性，降低AMY对不同脸谱的情绪反应，从而抑制刺激对个体情绪的唤醒作用2 4。当中枢的5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-H T)信号传导降低，鼻喷催产素令AMY产生功能转化的效应显著降低2 5。除此之外，催产素通过级联反应进一步激活AMY中表达催产素受体的星形胶质细胞网络以及周围的神经元，调节负性情绪2 6 。BLA作为AMY的主要输入核团,在神经病理性疼痛中表现出神经可塑性改变，是处理焦虑、抑郁等负性情绪的重要结构2 7 。BLA内的神经细胞或其投射通路的直接激活与焦虑等负性情绪的反应有关2 8 。CeA是AMY的主要输出核团,CeA包括外侧中央核（lateral division of the central a-mygdala，Ce L）、内侧中央核（medial division of the central a-mygdala，Ce M）和中央外侧核囊部（the latero-capsular divisionof the central nucleus of the amygdala，Ce LC)。上述分区的神经元均是GABA能的抑制性神经元，并表达不同的神经肽，阻断其GABA受体后，催产素失去其抗焦虑作用2 9。来自大脑皮层和丘脑的多种伤害性信息在BLA加工后进一步传递到CeA301。研究表明，使用催产素激动剂能够增强CeA内的GABA能传递，在大鼠行为学实验研究中，催产素作用于CeA时,可增加CeA中催产素受体与谷氨酸脱羧酶6 7（g l u t a mi c a c i d d e c a r b o x y l a s e，G A D 6 7）双标阳性细胞的数量，通过调节抑制性GABA能神经元，增加抑制性信号输出，减弱大鼠的抑郁样行为312.4催产素作用于腹侧海马调节负性情绪对于神经病理性痛小鼠,负性情绪水平的增加与海马形态的改变有直接关联,尤其在焦虑状态时更加显著32 。海马参与组成边缘系统，与人体内分泌、行为和情绪反应等活动有关。有研究发现，早期用药物破坏幼鼠的腹侧海马（ventral hippocampus，vHPC)部位，机械痛阈值会升高，证实了海马在大脑发育早期参与加工处理疼痛信息33。通过光遗传方式，抑制BLA到vHPC的输人能缓解焦虑抑郁行为，而激活该投射可增加焦虑抑郁行为34。海马可以接受来自下丘脑催产素的直接输人35】，催产素通过作用于海马CA3亚区锥体神经元的催产素受体，促使位于腹侧海马的新神经元发生36 】，并且抑制海马齿状回（dentategyrus，D G）成熟细胞的活动，从而将应激的敏感性降低37 。催产素全身给药能够抑制HPA轴功能,并且降低大鼠海马中糖皮质激素受体mRNA和蛋白表达,进而减弱应激对海马的影响,缓解负性情绪38 。2.5催产素作用于内侧前额叶皮层调节负性情绪内侧前额叶皮层（mPFC)已被证明在负性情绪的调节中发挥作用。mPFC含有表达催产素受体的神经元，其接受下丘脑中催产素能神经元的长程轴突投射，提示催产素可能作用于mPFC从而减少负性情绪392.6催产素影响单胺类神经递质的释放，从而调节负性情绪单胺类神经递质如5-羟色胺（5-hydroxytryptamin，5-H T)能神经元是调节焦虑、抑郁等社会行为的重要递质。中脑中缝背核内微注射5-HT受体拮抗剂后，催产素产生的抗焦虑作用受到了抑制2 4。5-HT是经典的抑郁症治疗药物，抑郁症患者脑内5-HT功能水平降低,5-HT受体数目减少,通过5-HT再摄取抑制剂增高患者脑内5-HT水平，可以达到治疗抑郁症状的效应40 。研究发现，催产素可以通过作用于5-HT2A/2C受体使5-HT的释放增加，从而减少焦虑、抑郁相关行为412.7作催产素通过其他方式调节负性情绪最新的研究证实，催产素通过增强PVN内神经元的活性产生抗焦虑效应，且该效应与PVN内神经元表达瞬时感受器电位辣椒素2 型受体相关，该受体激活后通过增强细胞内Ca+水平增强了催产素受体对于促丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedpro-353肖洒雨：催产素参与情绪调节的效应及其机制teinkinases，M A PK s）的表达，后续对负性情绪起到调节作用2 8 此外，催产素受体的修饰与抑郁症等负性情绪的产生也存在一定相关性。部分研究表明，催产素受体甲基化的程度与负性情绪的产生直接相关，在焦虑、抑郁人群中催产素受体甲基化水平显著增强42 3.总结与展望综上所述，催产素作为神经肽类激素，在人体外周体液和脑内广泛分布，发挥影响社会活动功能和情绪压力管理的效应5。焦虑、抑郁等负性情绪障碍常伴随着慢性疼痛出现,并且慢性疼痛和负性情绪之间相互促进，负性情绪的产生涉及到大脑多个区域、多条通路，催产素通过作用于这些区域以及通路来实现调节负性情绪的作用，降低焦虑、抑郁水平,改善症状。然而，目前的研究中仍然存在大量未解决的问题。首先，外周催产素水平并不能确切反应相关脑区中的催产素浓度，而且获取外周催产素水平的方式多样，这些都会影响分析的结果。因此,能够使用更为具体准确的检测方法获得中枢催产素水平，有助于明确不同情况下中枢催产素的水平变化2 4。另外，催产素调节负性情绪的机制中也存在许多问题,比如ACC中的突触前LTP为什么可以参与负性情绪的调节而突触后LTP没有这种作用？突触前LTP调节负性情绪的机制又是什么？多个脑区相互关联且大多有调节负性情绪的作用，那么这些脑区之间是否也存在一条“调控轴”？这些问题目前都未明确。因此，进一步深入研究催产素调节负性情绪的机制,能够为缓解慢性痛相关负性情绪提供新的思路，在未来临床治疗相关负性情绪障碍疾病方面提供可行的方向。参考文献1杨柳，张晶，刘荣，等催产素生物学功能研究进展J.医学研究杂志，2 0 18，47(0 4)：11-14.D0I:10.11969/j.issn.1673-548X.2018.04.004.2 Kou J,Zhang Y,Zhou F,et al.Anxiolytic effects of chronic in-tranasal oxytocin on neural responses to threat are dose-frequencydependentJ.Psychother Psychosom,2022,91(4):253-264.D0I:10.1159/000521348.3 Jurek B,Neumann ID.The oxytocin receptor:From intracellularsignaling to behavior J.Physiol Rev,2018,98(3):1805-1908.D0I:10.1152/physrev.00031.2017.4 Matsushita H,Latt HM,Koga Y,et 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