胆汁酸代谢及其受体调节溃疡性结肠炎肠道免疫及中药干预研究进展.pdf

溃疡性结肠炎（UC）是一种慢性免疫介导的肠道炎症性疾病，由宿主遗传、环境因素和肠道菌群失调等因素相互作用引起，有导致结直肠癌的风险。特定细菌代谢产物胆汁酸可作为信号转导分子影响机体对肠道炎症的敏感性，胆汁酸信号转导异常可能是UC免疫反应失调的促成因素。近年来，中药（单味中药或其提取物、中药药对、中药复方）干预胆汁酸代谢及其受体的研究颇受关注。综述胆汁酸代谢及其受体调节UC肠道免疫研究进展，以及中药对胆汁酸代谢及其受体的干预作用，以期为UC的临床诊疗提供思路。【关键词】溃疡性结肠炎；胆汁酸；代谢产物；肠道菌群；肠道免疫；中药Research progress on bile acid metabolism and its receptors regulating intestinal immunity in ulcerative colitis and traditional Chinese herbal medicine interventionGAN Dan，YANG Haojie，HUANG Mian，LI Ying，CUI Can，JIANG Jiaqi，YIN Xiangyi，WANG ZhenyiDepartment of Anorectology，Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai 200437，ChinaAbstract：Ulcerative colitis（UC）is a chronic immune-mediated intestinal inflammatory disease caused by complex interactions among host genetic risk factors，environmental factors and gut microbiota imbalance，and can increase the risk of colorectal cancer.Specific bacterial metabolites，bile acids，can act as signal transduction molecules that affect the susceptibility of the host to intestinal inflammation.Dysregulated bile acid signaling may contribute to the dysregulation of the immune response in UC patients.In recent years，there has been considerable interest in the study of traditional Chinese herbal medicines（single herbs or extracts，herbal pairs and herbal formulas）interfering with bile acid metabolism and its receptors.We review the advances in the studies of bile acid metabolism and its receptors regulating intestinal immunity in UC patients and the intervention of traditional Chinese herbal medicines on bile acid metabolism and its receptors in order to provide ideas for the clinical treatment of ulcerative colitis.Keywords：ulcerative colitis；bile acid；metabolites；gut microbiota；intestinal immunity；traditional Chinese herbal medicine溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）是一种慢性免疫介导的肠道炎症性疾病，有导致直肠癌的风险，影响数百万人，遗传、免疫、肠道菌群和环境因素在其发生、发展中有重要作用1-3。近年来，随着宏基因组学研究技术的发展，肠道菌群与UC的关系逐渐引起业内关注，但其分子机制和介质尚不十分清楚。肠道菌群产生的代谢产物是具有生物活性的分子，对宿主影响深远4。胆汁酸是肠道菌群常见的代谢产物，可以作为信号转导分子影响机体对肠道炎症的敏感性5-8；不仅如此，胆汁酸还具有免疫调节作用，可通过抑制肠道致病菌、维护肠上皮屏障来预防肠道炎症反应的发生，也可通过调节肠道免疫细胞功能、维持肠道对无害抗原的免疫耐受来维持肠道内环境的稳定9。胆汁酸信号转导失常可能是UC免疫反应失调的促成因素。近年来，胆汁酸代谢及其受体对机体免疫与代谢的调节作用被不断挖掘，我们以此为切入点，综述胆汁酸代谢及其受体调节UC肠道免疫的研究进展，以及中药对胆汁酸代谢及其受体的干预作用，以期为 UC 的临床诊疗提供思路。DOI：10.16305/j.1007-1334.2023.2211019基金项目 国家自然科学基金项目（81973859）；上海市卫健委中医药科研项目（2020JQ006）；上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院青年孵育项目（2019YYQ26）作者简介 干丹，女，硕士，主治医师，主要从事中西医结合治疗肛肠疾病临床与研究工作通信作者 王振宜，主任医师，教授，博士研究生导师；E-mail：96 2023 年第 57 卷第9 期 Shanghai J Tradit Chin Med，Vol.57，No.9，Sept.2023 上海中医药杂志1胆汁酸的来源及代谢过程胆汁酸是存在于胆汁中的一大类胆烷酸的总称。胆固醇在肝脏中分解产生初级胆汁酸、胆酸（CA）和鹅去氧胆酸（CDCA）10-12。其中CA、CDCA与甘氨酸或牛磺酸结合后通过胆管运输至肠道，经肠道菌群修饰后产生次级（或退化）胆汁酸即去氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）。在末端回肠处，约有95%胆汁酸被重新吸收，并通过门静脉回到肝脏中；未被吸收的胆汁酸则进入结肠进一步发生解离、羟基氧化、差向异构及脱羟基等反应，而催化此类反应的酶多由肠道菌群产生13-15。2胆汁酸受体胆汁酸是肝脏和肠道中脂质代谢的产物，其受体主要有法尼醇受体（FXR）、孕烷X受体（PXR）和维生素受体（VDR），它们均能被胆汁酸特异性激活，从而调节胆汁酸的合成与代谢；胆汁酸也是G蛋白偶联胆汁酸受体5（TGR5）的内源性激动剂。162.1FXRFXR是一种胆汁酸结合转录因子，广泛存在于肠、肝、肾及肾上腺组织，参与胆汁酸肠肝循环，不仅能够维持胆汁酸稳态，还是葡萄糖和脂质代谢的调节剂17。FXR是胆汁酸代谢通路中的关键酶，可调节有机阴离子转运多肽（OATP）、有机溶质转运体/（OST/）、牛磺胆酸钠协同转运多肽（NTCP）等代谢酶的表达，进而调控胆固醇代谢成为胆汁酸，亦能通过抑制胆固醇7-羟化酶（CYP7A1）避免胆汁酸中毒18-19。FXR激活可维持肠上皮结构的完整性，FXR缺乏则会导致肠道通透性改变并引起免疫失调20。许多研究报告了FXR与炎症反应之间的关系。Gadaleta等21研究表明，过表达核因子-B（NF-B）亚基p50和p65可直接抑制FXR的活性，从而导致慢性肠道炎症的发展。FXR基因缺失会激活Wnt信号转导，从而引起肠道炎性疾病，导致小鼠早期死亡22。另有研究23表明，梭状芽孢杆菌会影响肠道中的胆汁酸代谢并抑制 FXR 活化。肠道菌群介导的FXR信号通路在相关炎症疾病中的作用值得关注。2.2PXRPXR 也是核受体家族的重要成员，可被LCA衍生物3-oxo-LCA激活，在肠道中参与调节胆汁酸代谢24-26。PXR激动剂对结肠炎小鼠模型有抗炎作用，其机制可能与抑制NF-B、降低细胞因子和趋化因子的表达有关27-28。胆汁酸可以通过PXR调节肠道炎症。在坏死性结肠炎小鼠模型中，低剂量LCA可以抑制信号转导及转录激活因子3（STAT3）磷酸化，下调NF-B信号转导，激活 PXR，降低肠道中促炎因子白介素（IL）-6 的表达29。克罗恩病（CD）患者的血浆胆汁酸谱发生改变，PXR靶基因在体外和体内的激活减少30。2.3VDRVDR是一种核受体，其天然配体是维生素D的活性形式。VDR在整个胃肠道中高度表达，是胆汁酸的传感器24。肠道中缺乏VDR的小鼠对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导更为敏感，更易发生结肠炎31。研究32表明，VDR表达降低会导致UC的发生，亦与肠道黏膜组织不典型增生及结直肠癌有关。炎症性肠病（IBD）患者体内的胆汁酸谱明显改变，具体表现为初级结合胆汁酸水平升高，次级胆汁酸水平降低，这可能与肠道菌群的变化有关33-34。进一步研究 VDR 在微生物感染相关疾病中的作用，有助于阐明VDR在免疫调节中的功能和机制。2.4TGR5胆汁酸是TGR5的内源性天然激动剂，游离型和结合型胆汁酸（如LCA、DCA、CDCA、CA）均能激活TGR535-37。TGR5可影响葡萄糖和能量代谢，并具有强大的免疫调节特性。TGR5在巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、NK细胞和NKT细胞等多种先天免疫细胞中高度表达，并在多种病理情况下负调节炎症38-39。肠道菌群可以通过影响肠内分泌细胞来激活TGR5，从而影响葡萄糖和能量代谢并调节免疫40-41。TGR5激活后可通过不同信号通路（如NF-B、蛋白激酶B等）发挥生物学作用。越来越多的研究证实，TGR5可以调节胆汁酸的合成与分泌，进而维持胆汁酸的稳态。与此同时，胆汁酸可以促进环磷酸腺苷、抑制脂多糖的表达，从而诱导TGR5相关促炎因子产生，如肿瘤坏死因子-（TNF-）、IL-1、IL-642。虽然多项研究表明激活TGR5可以调节炎症和提高机体免疫力，但其对 UC 的治疗作用还有待进一步挖掘。3肠道菌群与胆汁酸受体的相互作用肠道菌群失调会影响肠道免疫功能，肠道菌群与胆汁酸又存在复杂的双向作用，肠道菌群可以通过激活胆汁酸受体发挥免疫调节作用，这无疑为相关疾病的治疗提供了新方向。研究43表明，肠道菌群可以通过胆盐水解酶、类固醇脱氢酶等进行脱氢、脱羟基、脱硫作用改变胆汁酸谱，进而影响胆汁酸受体FXR和TGR5，从而降低单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、库普弗细胞中促炎因子的表达。胆汁酸可以通过调节肠道菌群的组成影响机体健康44。IBD患者肠道菌群紊乱，可表现为厚壁菌门丰度降低、变形菌门丰度升高等45。与UC患者比较，CD患者的肠道菌群失调更为严重33。CD患者肠道梭状芽孢杆菌、瘤胃球菌科、毛螺菌科及普氏粪杆菌丰度降低，而肠杆菌科的丰度升高34。UC患者的肠道菌群改97上海中医药杂志 2023 年第 57 卷第9 期 Shanghai J Tradit Chin Med，Vol.57，No.9，Sept.2023 变以人源罗氏菌和普拉梭菌丰度降低为特征，粪便中Bai基因表达降低，LCA、DCA含量减少8，46-47。在结肠炎小鼠模型中，补充次级胆汁酸可以调节肠道菌群、减轻炎症反应，这与TGR5的激活有关48。综上，UC患者肠道菌群失调，胆汁酸生物转化减少，可通过调节初级胆汁酸和次级胆汁酸转化来控制肠道炎症。4肠道菌群与胆汁酸代谢的相互作用健康人群肠道中肠道菌群和胆汁酸代谢处于动态平衡状态49。Bennet50提出，在遗传易感人群中，UC是由胆汁酸代谢异常和肠道菌群失调引起的。研究51发现，在肠道菌群的作用下胆汁酸脱羟基化、去偶联，从小肠到大肠初级胆汁酸含量逐渐降低，次级胆汁酸含量逐渐升高。上述提示肠道菌群紊乱产生的胆汁酸代谢异常可能是导致UC的关键因素。与此同时，胆汁酸又有直接或间接的抑菌作用，继而防止细菌在肠道中过度生长。胆汁酸代谢异常时，其抑菌作用减弱，肠道上皮细胞屏障破裂，致病菌侵入，激活巨噬细胞、树突状细胞和3型天然淋巴细胞，诱导产生TNF-、IL-6、IL-1、IL-17等促炎因子，M0巨噬细胞极化，从而加重肠道炎症病情52。可见，胆汁酸代谢异常可影响肠道菌群，肠道菌群紊乱又会影响胆汁酸代谢，二者形成恶性循环，影响UC的发生、发展。5中药调节胆汁酸及其受体研究进展5.1单味中药及其提取物彭诗涛等53研究发现，乳香（醋炙）可通过抑制CYP7A1来调控初级胆汁酸的合成，回调UC患者机体初级胆汁酸水平，从而对UC发挥治疗作用。芍药苷是白芍和赤芍的主要有效成分，具有抗炎和调节免疫作用，可通过重塑结肠炎模型小鼠肠道菌群来调节胆汁酸代谢紊乱，进而修复肠屏障损伤、降低肠道炎症54。刘毓等55观察发现，高剂量栀子苷可影响肝损伤模型大鼠胆汁酸谱，且肝脏、血清、粪便中的组成变化各不相同。栀子苷可以通过阻断FXR介导的胆汁酸负反馈调节加速肝脏合成胆汁酸，促进胆固醇逆向转运和分解代谢，从而减少回肠FXR介导的胆汁酸重吸收，导致胆汁酸排泄增加56。黄芩苷是黄芩根的提取物，具有抑菌、利尿、抗炎、抗变态反应及解痉作用。黄芩苷可以抑制2型糖尿病模型小鼠CYP7A1的表达，减少肝脏和胆汁中的脂质积累，从而显著改善肝脏脂质代谢57。银杏内酯 B 是银杏的提取物。周涛等58研究发现，银杏内酯B可以通过激活PXR受体而诱导细胞色素P450 3A4 CYP3A4表达上调，且对PXR自身的表达无明显影响。5.2中药药对及复方王艳天等59研究发现，柴参解郁汤可有效缓解小鼠空肠组织病理及胆汁酸异常，这可能与其修复肝肠循环胆汁酸合成和转化途径，增加结合型胆汁酸含量有关。赵元辰等60研究发现，柴芩四君子汤可有效调节肠道菌群，并由此影响胆汁酸谱。李婉华等61研究发现，加味茵陈蒿汤可有效降低胆汁淤积性肝病模型大鼠炎性小体及TGR5的表达，从而调节胆汁酸代谢、抑制炎症反应。刘凯利等62研究发现，柴胡、人参药对可能通过调控大鼠肝脏胆汁酸代谢，激活大鼠肠道FXR信号表达，从而改善非酒精性脂肪性肝病大鼠肝脏的脂肪变性。王凯63研究发现，黄芪和红花配伍可以调控肠道菌群，激活胆汁酸受体FXR，维持机体胆汁酸稳态。徐路64研究发现，黄连、吴茱萸配伍可以抑制FXR/成纤维细胞生长因子 15（FGF15）/成纤维细胞生长因子受体 4（FGFR4）通路，从而上调CYP7A1的表达，促进胆汁酸合成。UC为长期的自身免疫性疾病，中药及其复方成分复杂，现有的胆汁酸代谢研究又多停留在动物实验阶段，因此中药是否可以通过调节胆汁酸及其受体对UC发挥治疗作用仍不清楚，有待进一步研究。6小结胆汁酸是肠道菌群和肠道免疫的重要纽带，胆汁酸信号转导失常可能是UC免疫反应失调的促成因素。UC患者胆汁酸代谢异常、肠道菌群紊乱，二者互相影响，形成恶性循环。FXR、TGR5、PXR和VDR为胆汁酸的代表性受体，具有靶点作用，胆汁酸受体激动剂可以调控胆汁酸代谢及肠道菌群，从而缓解UC症状。中药（单味中药或其提取物、中药药对、中药复方）可以调节胆汁酸代谢及其受体，这可能与肠道菌群的变化有关。然而，现有的胆汁酸代谢研究以动物研究为主，相关结论缺乏临床研究证实，故具体机制在很大程度上仍不清楚，有待进一步探索。我们通过综述胆汁酸代谢及其受体调节UC肠道免疫的相关文献，结合中药对胆汁酸代谢及其受体的干预作用研究，探讨中药、胆汁酸代谢、胆汁酸受体、肠道免疫之间的相互关系，以期为UC的临床诊疗提供新思路。参考文献：1 BELOQUI A，MEMVANGA P，COCO R，et al.A comparative study of curcumin-loaded lipid-based nano carriers in the treatment of inflammatory bowel 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