勃氏口服溶液的安全性分析.pdf

勃氏口服溶液的安全性分析谢雪佳熊微冉京燕施春阳方建国王文清(华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部武汉)摘 要 目的 评价勃氏口服溶液的安全性 方法 检索中国国家知识基础设施()、万方数据库、维普中文科技期刊数据库()等中文数据库和、等外文数据库系统性分析勃氏口服溶液及其处方成分的药理作用和不良反应并结合华中科技大学同济医学院附属同济医院自 年以来勃氏口服溶液预防和治疗癫痫的临床病例数据进行分析 结果 勃氏口服溶液无严重不良反应偶尔出现恶心、呕吐等胃肠道反应停药后反应消失 结论 勃氏口服溶液不良反应事件发生率低安全性高 该文可为勃氏口服溶液的合理应用和相关研究提供参考关键词 勃氏口服溶液癫痫处方分析安全性药品不良反应中图分类号.文献标识码 文章编号()./.开放科学(资源服务)标识码()().()().癫痫是常见的严重脑部疾病之一是由于中枢神经系统的神经元突发性异常放电导致短暂大脑功能障碍的一种慢性疾病具有明显的致残性给个人、家庭和社会带来沉重的负担 流行病学调查显示我国癫痫患病率约为 首次发病集中于儿童或青少年时期主要发作类型为全身强直阵挛性发作且多以农村地区为主勃氏口服溶液(曾用名:勃氏合剂)为华中科技大学同济医学院附属同济医院特有的医疗机构制剂主要成分为苯巴比妥、咖啡因、氯化钙和硼砂主要用于收稿日期 修回日期 作者简介 谢雪佳()女四川乐山人药师硕士主要研究方向为药物物质基础和成分分析:电话:.通信作者 王文清()女四川遂宁人博士生导师主任药师博士研究方向:中药药效物质基础研究及其活性评价 电话:.癫痫的治疗和预防等 该处方来源于前苏联莫斯科斯大林第二国立医学院 教授的临床经验方由我院神经内科蔡转教授在 世纪 年代初于前苏联留学时引入经我院神经内科刘锡民教授进行处方改进后于 年起用于癫痫的临床治疗和预防发作先后收载于湖北省医院制剂规范 年版、年版本文对勃氏口服溶液及其主要成分的相关文献进行全面调研提取文献中的数据资料全面评价勃氏口服溶液在临床应用中的安全性以期为勃氏口服溶液的合理用药和相关研究提供参考 处方安全性分析勃氏口服溶液的主要成分为苯巴比妥、咖啡因、氯化钙和硼砂另有氢氧化钠为 值调节剂羟苯乙酯为防腐剂薄荷醑为矫味剂 勃氏口服溶液在临床使用 余年疗效显著 为全面评价本品有效性和安全性拟对本品处方工艺和质量标准进行完善对其安全性调查报道如下 .查询关键词及数据库 计算机检索中文数据库:中国国家知识基础设施()、万 方 数 据 库()、维普中文科技期刊数据库()、超星期刊数据库外文数据库:核心药学电子期刊全文库、数据库、美国生理学会()、英国医学会期刊()、爱思唯尔全文数据库()、化学文摘数据库()、科学网()、美国国立医学图书馆()检索时间从建库到 年 月 中文数据库采用题名、关键词和主题词相结合的方式进行检索检索词为“勃氏口服溶液”“勃氏合剂”“鲁米那”“苯巴比妥”“咖啡因”“硼砂”“氯化钙”“不良反应”“副作用”“癫痫”外文 数 据 库 以 主 题 词 方 式 进 行 检 索 检 索 词 为“”“”“”“”“”“”“”此外还检索了相关学位论文、学术专著及指南查询了国家药品监督管理局、国家药品不良反应监测中心、美国食品药品管理局()对相关不良反应的报道.勃氏口服溶液的安全性报告.勃氏口服溶液在我院使用情况及不良反应上报情况 年 月 年 月我院共使用勃氏口服溶液超过 万瓶主要集中在神经科、内科和中医科其中神经科用量最大占全院用量约 病例数超过 万例患者年龄分布 日龄 岁其中以青年和中年病例占比最高分别为 和 部分患者连续服用勃氏口服溶液 年未见明显不良反应 年数据库建立至今我院无勃氏口服溶液的不良反应上报情况.勃氏口服溶液的不良反应报道经全面检索中文和外文数据库仅检索到报道勃氏口服溶液不良反应的文献 篇 何斌报道患者因勃氏合剂中的薄荷味致恶心、呕吐停药后反应消失服用不含薄荷醑的勃氏合剂后未再出现恶心、呕吐 考虑该不良反应由薄荷醑所致 彭雪明等报道 例患者服用勃氏合剂后均未出现不良反应大部分病例服药时间较长其中 例持续服药达.年无不良反应发生国家药品监督管理局、国家药品不良反应监测中心、等官方网站未收录勃氏口服溶液.勃氏口服溶液相似处方的不良反应报道中国人民解放军 医院在 年研制了痫宁 号片处方与勃氏口服溶液相近为硼砂、苯巴比妥、淀粉、硬脂酸镁 用量为:苯巴比妥 硼砂.用于治疗癫痫大发作、小发作和混合性发作临床使用十余年总有效率为.未见明显不良反应报道济南市中心医院研制的癫痫宁片成分为苯巴比妥、盐酸氯丙嗪、利眠宁、葡萄糖酸钙和苯甲酸钠咖啡因于 年用于治疗癫痫 例总有效率.部分患者服用初期出现嗜睡、乏力、略显走路不稳、舌根发硬和轻微语言迟涩等副作用继续服药 个月后副作用自行消失 该制剂对于年龄岁患者用量为苯巴比妥 苯甲酸钠咖啡因.另有苯巴比妥合剂成分为苯巴比妥、硼砂、安钠咖、白糖粉等治疗癫痫 例总有效率.无不良反应报告 处方主要成分安全性和不良反应分析.苯巴比妥苯巴比妥为传统抗癫痫药物有镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痫作用主要用于癫痫全面强直阵挛发作是勃氏口服溶液的主要成分之一 神经元的兴奋抑制失衡是癫痫最主要的发病原因而苯巴比妥一方面能抑制兴奋性神经元的过度兴奋另一方面还可以调节 氨基丁酸的抑制作用通过改善兴奋抑制平衡有效抑制癫痫病灶的高频放电.苯巴比妥的使用剂量 临床诊疗指南癫痫病分册(修订版)中苯巴比妥仍是常用的传统抗癫痫药物作为癫痫全面强直阵挛发作的一线药物使用癫痫局灶性发作其他药物无效时也可考虑使用苯巴比妥 成人用量为 极量为 儿童用量 为 有 效 血 药 浓 度 勃氏口服溶液一次 一日 次相当于每天口服苯巴比妥 在常用量范围内.苯巴比妥的不良反应分析国内报道的苯巴比妥不良反应多为嗜睡()、呼吸抑制()和过敏导致皮肤损伤()、倦怠、头痛、精神不振等共济失调()、头晕()等也较为常见在停药并进行对症治疗后均可恢复 少见严重的变态反应如表皮疏松症、水疱型固定型红斑等 国内外报道的不良反应症状、种类及比例均有明显差异可能与人种差异有关 国外报道的苯巴比妥不良反应有过敏()、史蒂文斯约翰逊综合征()、皮肤坏死()、认知障碍()、卟啉症()、严重肝损伤()等 苯巴比妥致不良反应的给药方式分别为肌内注射()、静脉注射()、口服()和口服医药导报 年 月第 卷第 期注射()可见注射(肌内注射和静脉注射)导致不良反应的概率较口服大肌内注射和静脉注射导致不良反应的可能性相当由于勃氏口服溶液为口服制剂故对口服苯巴比妥所 致 的 不 良 反 应 进 行 统 计 分 析 主 要 有 头 晕()、过 敏 所 致 皮 肤 损 伤()、血 细 胞 减 少()、嗜睡()等其他有发热、巨幼红细胞贫血、头痛、严重肝损伤等 患者年龄 个月 岁其中头晕、过敏所致皮肤损伤所占比例较大严重不良反应如严重肝损伤等所占比例较小 巨幼红细胞贫血病例为长期服用苯巴比妥导致严重肝损伤病例为服用苯巴比妥约 个月皮肤不良反应:苯巴比妥引起皮疹、剥脱性皮炎等皮肤损伤与 的变异有关影响苯巴比妥的代谢速率其变异患者使用苯巴比妥引起不良反应的风险比原生型患者高 倍血液系统不良反应:苯巴比妥引起巨幼红细胞性贫血与叶酸缺乏相关因为长期使用苯巴比妥会导致叶酸缺乏 苯巴比妥致白细胞减少等症状的机制尚不明确神经系统不良反应:长期使用苯巴比妥会抑制神经元兴奋性或增强抑制性神经传递导致认知能力下降与其他抗癫痫药联用风险更高肝损伤:苯巴比妥作为肝药酶诱导剂对肝脏的损伤可能与其代谢产物相关机制可能是直接毒性作用或免疫介导作用骨骼疾病:长期使用苯巴比妥能有效地增强肝微粒体酶的活性加速维生素 的分解代谢导致低钙血症 血钙过低会造成骨质流失加速或骨形成减少进而导致骨质疏松、骨软化、骨折等问题.咖啡因 咖啡因是一种甲基黄嘌呤衍生物咖啡因单独使用时可通过阻断肾上腺素 和 受体的中枢兴奋性使神经元反复被点燃引起肌张力改变诱发癫痫 但是小剂量咖啡因与苯巴比妥联用可降低癫痫点燃模型引起的神经元后放电时程抑制癫痫反复发作 其机制可能是小剂量的中枢兴奋药和抑制药联用能扰乱脑电同步化而发挥抗癫痫的作用.咖啡因的安全性分析 咖啡因是一种中枢神经兴奋剂存在于许多天然植物中也被广泛添加到食品中 咖啡因的不良反应通常发生在摄入后几个小时之内因为咖啡因在摄入后 内达到最大的血药浓度 健康成年人的咖 啡 因 毒 性 阈 值 约 为 健康青少年(岁)咖啡因的毒性阈值为 而健康儿童(岁以下)的咖啡因的毒性阈值为.在大脑发育的早期阶段咖啡因的主要作用是拮抗 型腺苷受体减缓神经元的迁移速度 勃氏口服溶液中咖啡因的每天剂量为 .咖啡因的不良反应心血管系统的不良反应:急性摄入咖啡因会通过增加细胞内钙离子浓度引起血管收缩压和舒张压上升对心律产生一定的影响大剂量的咖啡因可能导致室上性和室性心律失常 此外咖啡因还可刺激血管内皮细胞一氧化氮合酶的表达导致血管舒张 因此在运动过程中摄入咖啡因有可能增加心肌缺血的风险 异常大剂量的咖啡因()会导致快速心律失常导致咖啡因中毒进而引起死亡生殖系统的不良反应:咖啡因的摄入量可对生育能力产生影响 长期摄入咖啡因(咖啡因的剂量超过)会导致生育率降低 此外孕妇摄入咖啡因也会增加自然流产的风险当孕妇摄入咖啡因超过 时相比于摄入量不超过 的孕妇自然流产的风险增加 倍.硼砂 硼砂是一味传统中药学名四硼酸钠为矿石硼砂提炼而成的结晶 硼砂入药历史悠久在明代李时珍的本草纲目就已经记载 世纪初西方国家就已经使用硼砂治疗癫痫小发作 在我国的临床案例报告中硼砂治疗癫痫有较好的效果 硼砂用于治疗癫痫已有较长的历史但其机制笔者未见文献报道.硼砂的安全性分析 硼砂为矿物类中药临床上主要用于治疗睑缘腺炎、口腔炎、咽炎、扁桃体炎、真菌性阴道炎、浸渍型足癣等症 中医将硼砂用于治疗癫痫大发作剂量为.硼砂对人的致死量为成人约 儿童约 误服或皮肤大面积接触含硼砂的制剂后可能发生硼砂急性中毒症状多为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状严重者可致休克及昏迷 勃氏口服溶液中硼砂的每天剂量为.正常情况下发生蓄积性中毒的可能性较小.硼砂的不良反应皮肤毒性:家兔正常皮肤涂抹硼砂之后尿液中检测到的硼砂排泄量为.但是一旦皮肤破损尿液中检测到的硼砂排泄量为.而皮肤烧伤或者部分脱落后尿液中检测到的硼砂排泄量为 患有皮炎的儿童使用硼砂治疗后常出现红斑皮疹极少部分年龄较小的儿童会出现呼吸困难最终导致死亡口服后的不良反应:口服硼砂超过 之后极易出现不良反应 常见的不良反应是恶心、呕吐、腹泻和脱水 例成年男性在摄入硼砂(约 )后出现全身性红斑皮疹、低血压、肾衰竭和代谢性酸中毒 最后出现心脏并发症死于心功能不全摄入硼砂 之后还会对生殖系统产生影响 动物实验发现摄入硼砂能降低雄性动物精子的数量和运动能力长时间摄入还会导致睾丸萎缩 在暴露于硼砂环境的男性血液、精子和口腔细胞中也出现 的损伤.氯化钙 钙是人体必需的微量元素在维持神经元的兴奋性、保持大脑发挥正常功能中具有重要作用研究发现癫痫发作与大脑皮质钙含量降低相关且癫痫动物模型的大脑皮质和血清中钙离子浓度显著降低静脉注射氯化钙溶液能明显提升皮质和血清中钙离子浓度并抑制皮质的痫样放电 当血清总钙.会导致细胞外钙钾离子比例失衡神经元兴奋性增加易化神经元异常放电进而导致癫痫发作 热性惊厥和癫痫患儿血清中钙离子水平明显降低且伴随着惊厥程度的增加钙离子浓度降低越明显.氯化钙的安全性分析氯化钙是一种多用途的化合物临床上氯化钙的适应证有:瘙痒性皮肤病、肠绞痛、急性血钙过低、维生素 缺乏症、镁和氟中毒的解救等 过量服用氯化钙可能导致恶心、呕吐等胃肠道反应需注意用量及浓度 临床上氯化钙多为注射液根据氯化钙注射液的使用说明书用于低钙或电解质补充时注射液中氯化钙量为.儿童用量不超过 勃氏口服溶液中氯化钙的每天剂量为.浓度为.氯化钙的不良反应分析氯化钙的不良反应多见于注射剂静脉注射氯化钙溶液速度过快会导致短时间血钙浓度过高产生恶心、呕吐、心律失常等不良反应 笔者未见口服氯化钙不良反应的相关报道 结束语癫痫的诱因较复杂多数是由于中枢神经系统兴奋性神经元和抑制性神经元之间的兴奋抑制平衡被打破所导致临床上多以创伤性脑损伤、脑皮质发育不良和中枢神经系统感染为主要病因 手术治疗是局灶性癫痫患者最有效的治疗方案通过切除大脑的病灶部位可以完全控制癫痫的发作但手术治疗会引起一系列的并发症如:脑出血损伤、记忆存储障碍和人格特征变化等 与手术治疗比较药物治疗是临床上控制癫痫发作最便捷且有效手段 的癫痫患者经卡马西平、苯妥英等传统抗癫痫药物治疗后病情均能得到有效控制 但是传统抗癫痫药也存在恶心呕吐、肝损伤等明显不良反应且随着患者用药时间的延长出现明显的耐受性目前抗癫痫药物已经发展到第 代包括吡仑帕奈、拉考沙胺、瑞替加滨、卢非酰胺、布瓦沙坦、醋酸艾司利卡西平 与传统抗癫痫药比较第 代抗癫痫药物因其作用靶点更加特异因此具有良好的耐受性、更小的不良反应和较优的药动学特征 但这些药物存在价格较高或国内尚未引进等问题给患者长期使用带来不便勃氏口服溶液在 余年的临床应用过程中除 例由薄荷醑引起恶心、呕吐的不良反应病例外笔者未见不良反应事件报道 类似处方在使用过程中也无不良反应事件报道 尽管单独服用苯巴比妥造成的不良反应中头晕、嗜睡等症状占比较大但服用勃氏口服溶液的患者笔者未见此类报道可能与勃氏口服溶液中咖啡因的中枢兴奋作用有关硼砂和咖啡因的不良反应与剂量相关本品中硼砂和咖啡因的每天剂量均较小故不易发生不良反应事件此外针对长期服用苯巴比妥可能导致的低钙血症勃氏口服溶液中的氯化钙起到了补充钙离子的作用 可以认为勃氏口服溶液不良反应事件发生率低安全性高长期服用者需注意叶酸和血钙水平特异体质患者在服用勃氏口服溶液时应关注自身变化必要时进行血药浓度监测参考文献 .():.常琳王小姗.中国癫痫流行病学调查研究进展.国际神经病学神经外科学杂志():.朱春华施蕴华王宵萍.湖北省医院制剂规范.武汉:武汉出版社:.何斌.勃氏合剂致呕吐 例.药物流行病学杂志():.彭雪明朱德仪.勃氏合剂治疗癫痫 例临床观察.武汉医学院学报():.李毓隽邹锡听.痫宁 号与苯妥英钠抗癫痫的疗效对比观察:附 例报告.湖北中医杂志():.郭同经王建国崔郁健等.癫痫宁片治疗癫痫 例临床观察.山东医药():.卢锽韩玉圣.苯巴比妥合剂治疗癫痫 例疗效分析.广西医学():.王姗姗冒文娟.探讨苯巴比妥联合卡马西平对癫痫病患者认知功能的作用.世界复合医学():.医药导报 年 月第 卷第 期 刁朝霞张亭.苯巴比妥钠过敏反应.中国误诊学杂志():.钟佳倚邓念英金铖富.肌内注射苯巴比妥钠致肢端过敏 例.中国乡村医药():.沈洁孔飞飞.苯巴比妥钠致严重皮肤过敏反应 例临床护理.齐鲁护理杂志():.:.():.:.():.:.():.蒋银霞.苯巴比妥致罕见巨幼红细胞贫血 例.中国妇幼健康研究():.():.():.().韩庆方王蕾杨丽卿等.咖啡因对大鼠杏仁核点燃模型的作用研究.现代生物医学进展():.:.():.:.():.():.:.():.():.王志增.硼砂治疗原发性癫痫.中国社区医师():.翟卫红马富春晁宏梅.中药硼砂研究进展.动物医学进展():.:.():.耿秀芳庞秀英李秀艳等.致痫动物血清及大脑皮质钙、镁与过氧化脂质含量的变化.中国临床康复():.赵秋菊张晓红赵玉歧.热性惊厥和癫痫患儿血清、及钙离子测定的临床意义.珠海:国际数字医学会数字中医药分会成立大会暨首届数字中医药学术交流会:.():.杨晶.苯妥英钠片联合拉莫三嗪治疗癫痫的疗效及对、水平的影响.医学理论与实践():.():.