自身免疫性肝炎.doc

自身免疫性肝炎的临床分型：

根据血清中常见的自身抗体，通常将AIH分为3个亚型：
Ⅰ型：以血清抗核抗体（antinuclear antibody，ANA）和（或）平滑肌抗体（smooth muscle antibody，SMA）阳性为特征。部分患者有抗肌动蛋白抗体（anti-actin antibody）。此型最常见，约占全部AIH的80%，其中70%为40岁左右的女性患者。对免疫抑制剂治疗反应较好，仅25%发展为肝硬化。17%合并自身免疫性甲状腺炎、Grave’s病、类风湿性关节炎及溃疡性结肠炎等肝外自身免疫病。

Ⅱ型：血清抗Ⅰ型肝肾微粒体抗体（anti-liver kidney microsome antibody，anti-LKM1）阳性是Ⅱ型AIH的特异标志。anti-LKM1的靶抗原是细胞色素单氧化酶P450 2D6。抗肝胞质Ⅰ型抗体（anti-liver cytosol antibody，anti-LC1）是本型AIH的另一特征性抗体。Ⅱ型AIH 多见于儿童，呈进行性，重症肝炎及肝硬化的发生率较高，免疫抑制剂治疗缓解率较低，且易复发。

Ⅲ型：该型的特征是血清中抗可溶性肝抗原抗体（anti-soluble liver antigen antibody，anti-SLA）及抗肝胰抗体（anti-liver pancreas antibody，anti-LP）阳性。患者的临床表现及对激素治疗的反应状况均与Ⅰ型AIH有类似之处，也主要见于女性患者。

约13%的AIH患者血清中缺少典型的自身抗体，但患者有AIH的表现及HLA抗原表达特征，高γ球蛋白血症，此外还有与自身抗体阳性患者类同的组织学改变，对糖皮质激素治疗反应较好，有人将该类患者称为Ⅳ型。

除上述分型标志抗体外，血清中抗去唾液酸糖蛋白受体抗体（anti-ASGPR）对AIH的诊断更具有价值，三个亚型中的任一亚型均可表现为该抗体阳性。anti-ASGPR是存在于AIH患者血清中唯一的器官特异性自身抗体，除对AIH诊断具有重要意义外，还对观察疗效、估价病情有着重要价值。阳性时提示疾病处于进行性活动期，病情好转时该抗体水平下降乃至阴转。
自身免疫性肝炎的实验室诊断及其研究进展

自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis,AIH）是一组病因不明、伴有明显的自身免疫现象、以炎症性坏死为主要病理改变的慢性肝脏疾病。免疫抑制疗效好，但是如果得不到及时、有效地治疗，疾病将不断发展转变成肝硬化，患者最终因肝功能衰竭而死亡。我国是慢性肝病的高发区，虽然病毒性肝炎占大多数，但是肝炎病毒感染指标阴性、原因不明性慢性肝病患者的数量也相当可观，其中一部分就是自身免疫性肝炎。由于自身免疫性肝炎的诊断较困难，加上其治疗原则与病毒性肝炎的治疗存在相当大的差异，因而早期、准确的诊断对挽救患者的生命、提高患者的生活质量显得尤为重要。
根据患者血清中出现的自身抗体，自身免疫性肝炎大致分为三类，见表。各种亚型自身免疫性肝炎各有其相对特异的自身抗体，检测这些自身抗体有助于诊断及鉴别诊断慢性肝炎。以下分别讨论各种自身抗体的研究进展。
表 HBsAg阴性的慢性肝炎
疾病类别  ANA  LKM-1  SLA  SMA  AMA  抗HCV
慢性丙肝AIH I型 II型 III型PBC  －＋－－＋/－  －－＋－－  －－－＋－  －＋－－－  －－－－＋  ＋－－－
注：ANA:抗核抗体；LKM-1:抗肝肾微粒体细胞色素P450 IID6抗体；SLA:
抗可溶性肝抗原抗体；SMA:抗平滑肌抗体；AMA:抗线粒体抗体；AIH:
自身免疫性肝炎；PBC:原发性胆汁性肝硬化。
一、  抗核抗体
抗核抗体(antinuclear antibodies,ANA)是慢性肝病中第一个被测出的自身抗体，与I型自身免疫性肝炎相关。目前将抗核抗体和/或抗平滑肌抗体作为I型自身免疫性肝炎的标志性抗体，但约有20％～30％的I型患者上述抗体阴性。抗核抗体有多种，包括抗核仁、核浆内蛋白、核膜型等等。至今这类肝炎到底与哪种抗核抗体有关还不清楚。目前临床常用的实验室检测方法有⑴以Hep-2细胞为基质的间接免疫荧光法；⑵免疫印迹法；⑶酶联免疫吸附法。
此外血清中抗核抗体阳性的疾病很多,如全身性系统性红斑狼疮(SLE),药物(抗心律不齐药普鲁卡因酰胺,降压药如肼苯达嗪,治癫痫药乙内酰脲,抗甲状腺药物硫脲嘧啶等)所引起的狼疮以及重叠综合征、混合性结缔组织病(MCTD)、全身性硬皮病、皮肌炎、干燥综合征、 类风湿性关节炎以及桥本甲状腺炎、重症肌无力等。
二、  抗平滑肌抗体
自身免疫性肝炎可出现高滴度的抗平滑肌抗体(smooth muscle autoantibody,SMA)，常与抗核抗体同时出现，为I型自身免疫性肝炎的血清标志物，有时也是这类肝炎的唯一血清学指标。在自身免疫性肝炎中，抗平滑肌抗体的主要靶抗原为F-肌动蛋白，与肝细胞浆膜有密切的关系。常用的实验室检测方法是以大鼠或灵长类动物的胃组织冰冻切片为基质的间接免疫荧光法。
三、  抗肝肾微粒体抗体－1
抗肝肾微粒体抗体－1(liver/kidney microsomal autoantibody I,LKM-1)是II型自身免疫性肝炎的标志性抗体，在诊断及其鉴别诊断中起着非常重要的作用。随着分子生物学技术的发展为鉴定自身免疫性疾病的自身靶抗原提供了非常有用的实验手段。经DNA重组技术发现，LKM抗体有三型， LKM－1：靶抗原是细胞色素P450 IID6，是一种药物代谢酶，可代谢25种常用的药物，包括β-阻断剂、抗心律失常药、抗忧郁药、抗高血压药物等等。除了II型自身免疫肝炎外，少数丙型肝炎患者血清中也可出现LKM-1。LKM－2：靶抗原是细胞色素P450 IIC9,也是药物代谢酶，可见于利尿药物诱导的药物性肝炎。LKM－3：靶抗原可能是UDP－葡萄糖醛酸基转移酶，约10％的丁型肝炎患者血清中LKM-3阳性。LKM抗体常用的检测方法有⑴以灵长类动物的肝、肾冰冻切片为基质的间接免疫荧光法；⑵免疫印迹法；⑶酶联免疫吸附法。
四、  抗可溶性肝抗原抗体
抗可溶性肝抗原抗体(anti-soluble liver antigen antibody, SLA)是III型自身免疫性肝炎的标志性抗体。过去认为SLA的靶抗原是肝细胞角质素8和细胞角质素18，至到2000年采用分子生物学技术克隆出SLA靶抗原的cDNA序列，才完全否定了过去的观点。现认为SLA抗原是肝细胞浆内一种可溶性的蛋白分子，其生理功能不明。SLA抗体是自身免疫性肝炎中唯一特异的自身抗体，仅见于III型自身免疫性肝炎。实验室检测方法有免疫印迹法和酶联免疫吸附法。
五、  抗线粒体抗体
抗线粒体抗体(mitochondria autoantibodies, AMA)是原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)特异且敏感的诊断指标，阳性率达95％。但是在一部分慢性肝炎（包括慢性病毒性肝炎和自身免疫性肝炎）也出现抗线粒体抗体，并且这些自身抗体的靶抗原分子也与PBC患者相似。有人认为这可能是PBC和慢性肝炎重叠的缘故。
六、  其它抗体
除上述抗体外，自身免疫性肝炎患者血清中还可出现其它自身抗体，如抗肝细胞膜脂蛋白特异性抗体、抗去唾液酸糖蛋白抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗细胞骨架蛋白抗体等等。前两种抗体也是自身免疫性肝炎的特异性抗体，并且与自身免疫性肝炎发病密切相关，但是检测技术较复杂，目前临床实验室尚未广泛开展。
血清自身抗体的存在是自身免疫性肝炎诊断的基础，除此之外还有其它的包括肝功能、肝组织病理检查等等。
目前有关自身免疫性肝炎的发病机制尚未阐明，其分型各家也众说不一。带着这个问题，我科自1992 年以来对自身免疫性肝炎的发病机制、实验室诊断及其治疗等各方面进行系统研究，并与德国自身免疫检测中心开展技术合作，建立了一系列的自身免疫性肝炎以及其他自身免疫性疾病的实验室检查项目，为包括自身免疫性肝炎在内的许多自身免疫性疾病的临床诊断提供了可靠的实验室指标。
表1 AIH的诊断标准
________________________________________
  诊断标准
项目  ________________________________________
  确诊  疑诊
________________________________________
无遗传性肝脏疾病  α1抗胰蛋白酶正常  α1抗胰蛋白酶部分缺乏
  血清铜蓝蛋白、铁、铁蛋白水平正常  非特异性血清铜、铜蓝蛋白、铁、和（或）铁蛋白异常
无活动性病毒感染  甲乙丙型肝炎病毒现症感染标志物阴性  甲乙丙型肝炎病毒现症感染标志物阴性
无中毒性和酒精性肝损伤  近期未用过肝毒性药物，酒精摄入量＜２５ｇ／ｄ  近期未用过肝毒性药物，酒精摄入量＜５０ｇ／ｄ
生化指标  以血清转氨酶异常为主，球蛋白、γ球蛋白或ＩｇＧ≥正常上限１．５倍  以血清转氨酶异常为主，任何程度的高γ球蛋白血症
自身抗体  ＡＭＡ?－? ，ＡＮＡ、ＳＭＡ或抗ＬＫＭ－１≥１?８０（成人）和１?２０（儿童）  ＡＮＡ、ＳＭＡ或抗ＬＫＭ－１≥１?４０（成人）或有其他自身抗体（ｐＡＮＣＡ?抗ＳＬＡ／ＬＰ?抗ＬＣ－１?ＡＳＧＰＲ?抗肌动蛋白抗体等）
组织学  界面肝炎，无胆道病变、肉芽肿或提示其他疾病的显著改变  界面肝炎，无胆道病变、肉芽肿或提示其他疾病的显著改变
________________________________________

表2 成人不典型AIH的诊断积分方法
________________________________________
性别  因素  评分  　项　目  　因素  评分
________________________________________
ALP/AST或ALT比值  女  +2  同时存在其他免疫性疾病  任何肝脏以外的免疫性疾病  +2
  >3  -2      
  <1.5  +2  其他自身抗体  ｐＡＮＣＡ?抗ＳＬＡ／ＬＰ?抗ＬＣ－１?抗肌动蛋白抗体  +2
γ球蛋白或lgG
（≥正常上限的倍数）  >2.0  +3      
  1.5-20.  +2  肝脏病理  界面肝炎  +3
  1.0-1.5  +1    浆细胞浸润  +1
  <1.0  0    玫瑰花结  +1
ANA、SMA或
抗LKM-1的滴度  <s1:40  +3    无上述表现  -5
  1:80  +2    胆道改变  -3
  1:40  +1    非典型特点  -3
  <1:40  0  ＨＬＡ  ＤＲ３或ＤＲ４  +1
AMA  阳性  -4  疗效  完全缓解  +2
病毒现症感染标志物  阳性  -3    先缓解后复发  +3
  阴性  +3  治疗前评分  确诊  >15
肝毒性药物  使用过  -4    疑诊  10-15
  未用过  +1  治疗后评分  确诊  >17
酒精摄入量  <25g/d  +2    疑诊  12-17
  >60g/d  -2      
________________________________________

表１为ＡＩＨ诊断标准。表２为成人不典型ＡＩＨ诊断积分法。通常，根据临床表现和实验室检查结果（生化、血清γ球蛋白水平、自身抗体等），排除遗传代谢性肝脏疾病、病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝病、寄生虫病等后，ＡＩＨ的诊断并不困难。只有在不典型病例，尤其是伴有自身免疫异常的胆系疾病时，评分系统才有价值