混合性结缔组织病诊治指南(草案).pdf

3 7 4 诊 治 指 南 风湿病学杂志 2 0 0 4年6月第 8 卷第 6 期 C h i n J R h e u m a t d ，鱼 混合性结缔组织病诊治指南(草案)中华医学会风湿病学分会【编者按】：为提高医疗质量，规范各级医疗机构医师的诊疗行为，以切实保障我国广大人民群众的身 体健康 在卫生部、中华医学会的直接领导下，各专科分会*&2 0 0 2 年1 月起着手编写“临床诊疗指南”。为适 用于我 国不同等级和不同地区医院医师水平的需要，中华医学会风湿病学分会组织了风湿病学专家编写 了 2 2 种常见风湿性疾病的诊治指南。各位专家在撰写过程 中倾注了心血，以严肃认真、严谨求精的态度完 成了“指南”的编写。“指南”既代表了当前国际上的诊治水平，又符合我国的国情，具有实用性。历时1 年 余，几经易稿，终于完成。中华风湿病学杂志 陆续将“指南”以“草案”刊 出，以进一步征集广大医师的意 见。有任何建议及意见可与中华医学会风湿病学分会唐福林联 系。通信地址：北京市东城区王府井帅府园 l 号 北京协和医院风湿免疫科，邮编：1 0 0 7 3 0，E ma i l：T a n g fl c s c p u mc h a c c n，传真：0 1 0 6 5 2 9 6 5 6 3 混合 性结 缔组 织 病(m i x e d c o n n e c t i v e t i s s u e d i s e a s e，M C T D)是一种血清中有极高滴度的斑点型抗核抗体(A N A)和抗 U。R N P(n R N P)抗体。临床上有系统性红斑狼疮(S L E)、系统性硬化症(S S c)、多发性肌毙伎 肌炎(P M D M)及类风湿 关节炎(R A)等疾病特征的临床综合征。该病病因及发病机制 尚不明确。M C T D是一种免疫功能紊乱的疾病，如抑制性 T细 胞缺陷，有 自身抗体、高球蛋 白血症、循环免疫复合物存在和 组织中有淋巴细胞和浆细胞浸润等。M C T D发病年龄从 4 8 O 岁，大多数患者在 3 O 一 4 O岁左右出现症状，平均年龄 3 7岁。女性多见，约占 8 0。我国发病率不明，但并非少见。1 临 床 表 现 患者可表现出组成本疾病 中的各个结缔组织病(S L E、S S c、P M D M或 R A)的任何临床症状。然而 M C T D具有的多种 临床表现并非同时出现，重叠的特征可以相继出现，不同的 患者表现亦不尽相同。典型的临床表现是多关节炎、雷诺现 象、手指肿胀或硬化、肺部炎性改变、肌病和肌无力、食管功 能障碍、淋巴结肿大、脱发、颧部皮疹以及浆膜炎等。1 1 关节：几乎所有患者都有关节疼痛和发僵。6 0 的患者 有症状明显的关节炎 其临床特点与 R A相似，但通常无屈指 肌腱关节炎，天鹅颈样畸形和尺侧偏斜。常易受累的关节为 掌指关节 放射学检查缺乏严重的骨侵蚀性病变，但有些患者 也可见关节边缘侵蚀和关节破坏。5 0 一 7 0 的患者类风湿因 子(R F)阳性。1 2 皮肤黏膜：大多数患者在病程中出现皮肤黏膜病变。雷 诺现象伴手指肿胀、变粗，全手水肿有时是 M C T D患者最常 见和最早的表现。手指皮肤胀紧变厚，但不发生挛缩。有些患 者的皮肤病变表现为狼疮样皮疹，尤其是颧部红斑和盘状红 斑。约 2 5 的患者有脱发、指趾硬化、色素减退、光过敏、荨麻 湿科 通信作者：杨虎天 2 0 0 0 8 0上海市第一人民医院中西医结合风 疹、面部和甲周毛细血管扩张。面部皮肤可有硬皮样改变，但 真正硬皮病面容则少见。少数 M C T D患者可有典型的皮肌炎 皮肤改变，如紫红色眼睑，指、肘和膝关节处出现红斑。黏膜 损害包括颊黏膜溃疡，干燥性复合性 口、生殖器溃疡和鼻中 隔穿孑 L。前臂屈肌，手、足伸肌和跟腱可出现腱鞘周围及皮下 结节。皮肤组织学无特征性改变，真皮层胶原成分增多，但很 少有真正硬皮样改变。有些患者在表皮一 真皮交界处有免疫 球蛋白沉积。1 3 肌肉病变：肌痛是 M C T D常见的症状，但大多数患者没 有明确的肌无力、肌电图异常或肌酶的改变。有明确炎性肌 病的 M C T D患者，有时伴高热，其在临床和组织学方面与 P M 相同 如肌酶升高，肌电图为典型炎性肌病改变，肌活检有肌 纤维退化性变 血管周围和间质有浆细胞和淋巴细胞浸润。1 4 心脏：2 0 的患者心电图不正常，最常见的改变是心律 失常，右心室肥厚，右心房增大和室间传导损害。1 0 一 3 0 的 患者出现心包炎，是心脏受累最常见的临床表现，心包填塞 少见。早期检测有无肺动脉高压有利于早期治疗。多普勒超 声估测右室收缩压能检测到亚临床的肺动脉高压，下列 6 条 标准中如果具备 4 条或更多，则可诊断肺动脉高压：劳累 性呼吸困难；胸骨左缘收缩期的搏动；肺动脉区第二心 音增强；胸片示肺动脉增宽；心电图示右心室肥厚；超 声心动图示右室增大。传导紊乱包括束支传导阻滞和全心阻 滞。1 5 肺脏：8 5 的 M C T D患者有肺部受累的证据，但大多数 患者没有症状。早期肺功能障碍，若不详细检查，则不易发 现，症状有呼吸困难、胸痛及咳嗽。胸部放射线检查异常，有 间质性改变、胸膜渗出、肺浸润和胸膜增厚等。最具有鉴别意 义的肺功能实验是一次呼吸一氧化碳的弥散功能。间质性肺 部疾病通常呈进行性加重，有效容积和肺泡气体交换减少。肺出血也偶有报道。1 6 肾脏：2 5 患者有肾脏损害。高滴度的抗 U。R N P 抗体对 维普资讯 http:/ 2 0 0 4年 6 月第 8 卷第 6 期 C h i n J R h e u m a t o l，J u n e 2 0 0 4，V o l 8，N o 6 弥漫性肾小球肾炎的进展有相对保护作用。弥漫性肾小球肾 炎和实质间质性病变很少发生，通常为膜性肾小球肾炎，有 时也可引起肾病综合征，但大多数患者没有症状。有些患者 出现肾血管性高血压危象，与硬皮病肾危象类似。长期肾脏 病变可引起淀粉样变和肾功能不全。1 7 胃肠道：胃肠道受累是有 S S c 表现的 M C T D患者的主要 特征。多数患者有食管功能障碍和食管压力改变，这与皮肤 损伤的严重程度无关。主要表现为食管上部和下部括约肌压 力降低，食管远端 2 3 蠕动减弱，出现进食后发噎和吞咽困 难。M C T D的腹痛可能是由于肠道蠕动减少、浆膜炎、肠系膜 血管炎、结肠穿孔或胰腺炎所致。其他胃肠道损害还有低张 力、假性囊状扩张，吸收不良等。1 8 神经系统：中枢神经系统病变并不是本病显著的临床特 征。与 S S c 一样最常见的表现是三叉神经病。头痛是常见症 状，多数可能是血管性头痛。有些患者头痛伴发热，有时伴肌 痛，有些表现象病毒感染后遗症。这些患者中有些出现脑膜 刺激征，脑脊液检查显示无菌性脑膜炎。无菌性脑膜炎也可 能是一种对非甾体抗炎药(尤其是舒林酸和布洛芬)的高敏 反应。其他神经系统受累包括癫痫样发作，器质性精神综合 征，多发性周围神经病变、脑栓塞和脑出血等。1 9 血管：中小血管内膜轻度增生和中层肥厚是本病特征性 的血管病变，组织学改变与 S S c 所见相似。所有患者有 S S c 样 的毛细血管显微镜 下改变，7 3 患者可见“灌木丛 型”的(b u s h y p a t t e rn)的形态。大多数患者有甲皱毛细血管襻的改 变，如毛细血管扩张，与 S S c 所见相同。甲皱毛细血管襻的 S S c 样改变是 M C T D与 S L E的特征性区别。抗内皮细胞抗体 和血清 V因子相关抗原水平的升高支持 M C T D存在血管 内皮细胞损伤。血管造影发现 M C T D患者中等大小血管闭塞 发病率较高。1 1 0 血液系统：7 5 的患者有贫血。6 0 的患者 C o o m b s 试 验阳性，但溶血性贫血并不常见。如在 S L E所见，7 5 的患者 有白细胞减少 以淋巴细胞系为主，这与疾病活动有关。血小 板减少，血栓性血小板减少性紫癜，红细胞发育不全相对少 见。大多数患者有高丙球蛋 白血症，3 3 的 I g G分子有抗 U。R N P的特异性。1 1 1 其他：患者可有干燥综合征、慢性淋巴细胞性 甲状腺炎(桥本甲状腺炎)和持久的声音嘶哑。1 3的患者有发热 全身 淋巴结肿大，肝脾肿大。2 诊 断 要 点 对有雷诺现象，关节痛或关节炎、肌痛、手肿胀的患者。如果有高滴度斑点型 A N A和高滴度抗 U。R N P 抗体 阳性，而 抗 S m抗体阴性者，要考虑 M C T D的可能，高滴度抗 U。R N P 抗体是诊断 M C T D必不可少的条件。如果抗 S m阳性，应首先 考虑 S L E。1 9 8 6 年在 日本东京举行的 M C T D会议上，S h a r p、K a s u k a w a和 A l a r c o n S e g o v i a宣布了各 自的诊断标准，1 9 9 1 年 K a h n 提出了新的标准。然而至今在世界范围内还没有统 一的诊断标准，以下 4 种均被广泛应用。见表 1 4。3 鉴 别 诊 断 表 1 S h a r p 诊断标准(美国)3 7 5 主要标准：(1)严重肌炎(2)肺部受累 C O弥散功能 l：l O o o(血凝 法)；可疑诊断：符合 3 条主要标准，但抗 U R N P阴性；或 2 条主要 标准，伴抗 U R N P 1：1 0 0；或 1 条主要标准和 3条次要标准，伴有 抗 U IR N P 1：1 0 0 表 2 A l a r c o n S e g o v i a 诊断标准(墨西哥)血清学标准 临床标准 抗 U R N P 1：1 6 0 0(血凝法)(1)手肿胀(2)滑膜炎(3)生物学或组织学证实的肌炎(4)雷诺现象(5)肢端硬化 注：确诊标准：血清学标准及至少 3条临床标准，必须包括滑 膜炎或肌炎 表 3 K a h n 诊断标准(法国)血清学标准 临床标准 存在高滴度抗 U R N P 抗体，相应斑点型 A N A 滴度1：1 2 0 0 手指肿胀 滑膜炎 肌炎 雷诺现象 注：确诊标准：血清学标准 阳性，雷诺现象和以下 3 项中至少 中2 项：滑膜炎，肌炎，手指肿胀 关于 M C T D是否为一种独立的结缔组织病，还是列为重 叠综合征仍有争议。支持 MC T D为一个独立的疾病的证据：维普资讯 http:/ 3 7 6 表4 K a s u k a w a 诊断标准(日本)中华风湿病学杂志 2 0 0 4 年 6月第 8 卷第 6 期 C h i n J R h e u m a t o l，J u n e 2 0 0 4，V o l 8，N o 6 项 目 临床标准 常见症状(1)雷诺现象(2)手指或手肿胀 抗 s n R N P 抗体阳性 混合症状(1)S L E样表现 多关节炎：淋巴结病变：面部红斑：心包炎或胸膜炎：白细胞或血小板减少(2)S S c 样表现：指端硬化：肺纤维化 限制性通气障碍或弥散功能 食管蠕动减少或食管扩张(3)P M样表现：肌肉无力：血清肌酶水平升高(C P K)；肌电图(E MG)示肌源性损害 注：确诊标准：至少 2条常见症状中的 1 条阳性，抗 s n R N P抗 体阳性及 3 种混合表现中，任何 2 种内各具有 1 条以上的症状。本病虽具备多种结缔组织病的重叠症状，但按传统分类标准 不能确诊为某一种特定的结缔组织病，且临床以手指雷诺现 象和腊肠肿最常见；M C T D有极高滴度 的 A N A和抗 U R N P 抗体，而其他抗体滴度不高或阴性；与 S L E 相 比，该病网状内 皮系统清除免疫复合物的能力正常：患者免疫调节 T细胞发 育过程异常，与其他结缔组织病不同：该病血管的病理改变 与 S S c一样，均表现为广泛的血管 内膜和(或)中层增生性损 害，导致大血管和许多脏器小血管狭窄：常有肺动脉高压伴 轻度纤维化的增生性血管病变：对这些患者以小量激素治 疗，或可改变疾病的转归，从而获得 良好的预后。但随诊发 现，有些 M C T D患者最终会转变成典型的 S S c 和 S L E，故有人 认为本病并非为一个独立性疾病。M C T D能否作为一个独立的疾病存在?这个问题在国内 外的学者中都存在很大的分歧。近来 的报道从基因、血清学 和临床方面提供了足够的证据，支持 M C T D与其他“已确定”的结缔组织病一样，以同样方式定义为独立的疾病。国内学 者认为：把临床上具有 S L E、S S c、P M D M等重叠症状，无肾损 害，血清学检查有高滴度斑点型 A N A及高滴度抗 U R N P 抗 体的，且又不能诊断为某一明确的结缔组织病患者，归属于 MC T D，即把 MC T D从那些尚未分化为典型的、表现得十分混 杂的结缔组织病中区分出来，有着一定的临床意义。MC T D可能在某-H e 期以 S L E样症状为主要表现 在另 一时期又以 S S c 或 P M D M或 R A样症状为主要表现，或最终 转为某一特定的结缔组织病(C T D)。因此，本病需与 S L E、S S c、P M D M、R A和原发性干燥综合征相鉴别。即使对已确诊 为 MC T D的患者，仍要密切观察病情发展。临床上常常见到一些患者出现以下临床表现中的一项 或几项：如雷诺现象、多关节炎、肌痛 肌炎、皮疹、贫血、肺间 质疾病、浆膜炎及血管炎。但这些症状对各个明确的结缔组 织病并无诊断上的特异性。另外结缔组织病中常规检测 的 A N A或 R F 也可在多种疾病 中出现，并不具备某特定病的诊 断特异性。临床上将这类不符合某一特定诊断标准的弥漫性 结缔组织病称为未分化结缔组织病(U C T D)。U C T D与 M C T D 概念不同，M C T D作为一独立存在的弥漫性结缔组织病，有其 诊断标准。而 U C T D目前尚无统一的诊断标准。从长期随访 结果看 诊断为 U C T D的患者确有一部分在随诊中进展成为 某一种弥漫I生 结缔组织病，如大多数有高滴度抗 U R N P 抗体 的 U C T D患者 2 年内转变为 M C T D，低滴度抗 U R N P的U C T D 患者则常发展为其他结缔组织病。另外部分患者“长期”保持 一种未分化状态(U C T D)。也许随着我们对疾病认识的不断 深入，以及免疫学研究的深入对这些“长期”未分化状态的 U C T D患者能提出明确的诊断。因此，U C T D应保留用来描述 那些临床状态：患者有结缔组织病的表现，但又不符合某种 特定的弥漫性结缔组织病(包括 M C T D在内)的诊断标准者。4 治疗方案与原则 本病的治疗 以S L E、P M DM、R A和 S S c的治疗原则为基 础。雷诺现象：首先注意保暖，避免手指外伤，避免使用振动 性工具工作，戒烟等。应用抗血小板聚集药物如阿司匹林，予 扩血管药物如钙通道拮抗剂硝苯地平，每 日3 0 m g，血管紧张 素转化酶抑制剂如卡托普利每 日6 2 5 2 5 m g。局部可试用前 列环素软膏。如出现指端溃疡或坏死，可使用静脉扩血管药 物(如前列环素)。以关节炎为主要表现者，轻者可应用非甾体抗炎药 重 者加用 甲氨蝶呤或抗疟药。以肌炎为主要表现者，选用糖皮质激素和免疫抑制剂治 疗。轻症和慢性病程应用小 中等量激素如泼尼松每 日 1 0 3 0 m g，急性起病和重症患者应用泼尼松每 日6 0 1 0 0 m g，同 时加用 甲氨蝶呤。必要时静脉用免疫球蛋白。肺动脉高压：是 MC T D患者致死的主要原因，所以应该 早期、积极治疗。除了阿司匹林、钙通道拮抗剂如硝苯地平 1 0 m g，每日3 4 次，血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利 1 2 5 2 5 m g，每日2 3 次外，还可应用中 大量糖皮质激素和 免疫抑制剂(首选环磷酰胺和甲氨蝶呤)。肾脏病变：膜性肾小球肾炎可选用糖皮质激素如泼尼松 每 日1 5-4 5 0 m g。肾病综合征对激素反应差，可加用环磷酰胺或 苯丁酸氮芥等免疫抑制剂。有肾功能衰竭患者应进行透析治疗。食管功能障碍：轻度吞咽困难应用泼尼松每日 1 5 3 0 m g。在治疗过程中，无菌性脑膜炎、肌炎、浆膜炎、心包炎和 心肌炎对糖皮质激素反应好，而肾病综合征、雷诺现象、毁损 型关节病变、指端硬化和外周神经病变对激素反应差。胃、食 管病变治疗方案参考 S S c。为减少激素的副作用 应加用免疫 抑制剂如抗疟药、甲氨蝶呤和环磷酰胺等。在使用上述药物 时应定期查血、尿常规。肝、肾功能。避免不 良 反应。-I-i Iii i；瞻蘩 鬣-l_ E iiiiii 群 iiili -|量 维普资讯 http:/ 中华风湿病学杂志2 0 0 4生6月筮 鲞筮 塑 n e ：5 预后和转归 M C T D 预后相对良好。但并非所有的患者都如此，如肺动 脉高压有时进展迅速，患者可在几周 内死亡。进展性肺动脉 高压和心脏并发症是 M C T D患者死亡的主要原因。此外，心 肌炎是少见的致死原因。与 S L E相比，继发感染和院内感染 在 MC T D患者中相对少见。日本报道表明，M C T D患者 5年生 存率为 9 0 5，1 0 年生存率为 8 2 1，以 s s c P M重叠的患 者预后差，l 0年生存率为 3 3。总之，M C T D的病程难以预 测 大多数患者预后相对 良好，但主要与早期诊断、早期治疗 系统性硬化病诊 D 七3 B匕 南(草案)中华医学会风湿病学分会 系统性硬化病(s y s t e m i c s c l e r o s i s)是一种原 因不明的临 床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的结缔组 织病。除皮肤受累外，它也可影响内脏(心、肺和消化道等器 官)。本病女性多见。发病率大约为男性的4倍，儿童相对少 见。本病的严重程度和发展情况变化较大，从伴有迅速发展 且往往为致命的内脏损害的弥漫性皮肤增厚(弥漫性硬皮 病)，到仅有少部分皮肤受累(通常只限于手指和面部)等均 可见到 后者进展慢，在内脏典型病变充分显露之前可长 达数十年之久。被称为局限性硬皮病或 c R E s T(c a l c i n 0 s i s，Ra y n a u d S p h e n o me n o n，E s o p h a g e a l d y s mo t i l i t y，S c l e r o d a c t y l y，T e l a n g i e c t a s i a )综合征(钙质沉着、雷诺现象、食管功能障 碍、指端硬化和毛细血管扩张)。此外还有重叠综合征(如硬 皮病和皮肌炎重叠)以及未分化结缔组织病等。系统性硬化病有多种亚型，它们的临床表现和预后各不 相同。一般以皮肤受累范围为主要指标将系统性硬化分为多 种亚型。本文主要讨论弥漫性硬皮病(d i f f u s e s c l e r o d e r m a)。系 统性硬化病的分类如下：弥漫性硬皮病：除面部、肢体远端 和近端外，皮肤增厚还累及躯干。局限性硬皮病(1 i m i t e d s c l e ro d e r m a)：皮肤增厚限于肘(膝)的远端，但可累及面部、颈 部。无皮肤硬化的硬皮病 s i n e s c l e r o d e r m a)：临床无皮肤增 厚的表现 但有特征性的内脏表现和血管、血清学异常。重 叠综合征(i n o v e r l a p s y n d r o me)：上述 3种情况中任一种与诊 断明确的类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎，皮肌 炎同时出现。未分化结缔组织病(u n d i f f e r e n t i a t e d c o n n e c t i v e t i s s u e d i s e a s e)：雷诺现象伴系统性硬化病的临床和(或)血清学特点，但无系统性硬化的皮肤增厚和内脏异常。1 临 床 表 现 1 1 早期症状：系统性硬化病最多见的初期表现是雷诺现象 和隐袭性肢端和面部肿胀，并有手指皮肤逐渐增厚。约 7 0 通信作者：吴东海，1 0 0 0 2 9 北京中日 友好医院风湿免疫科 3 7 7 有关。如果已有主要脏器受累则预后差。国内随诊 5 0 例 M C T D患者，5 年生存率为 8 0。其中 l 3 例(2 6)发展为其他结缔组织病，包括 7 例 S L E，6 例 S S c。2 3 例符合 S h a r p 标准的 M C T D患者中 l 例(4)发展为 S S c。2 3 例符合 K a s u k a w a 标准的患者中 7 例(3 0)发展为其他结缔 组织病。2 7例符 合 A l a r c o n S e g o v i a 标准 的患者 中 l 2例(4 4)发展为其他结缔组织病。(收稿 日期：2 0 0 3 1 2 1 7)(本文编辑：郝慧琴)的病例首发症状为雷诺现象，雷诺现象可先于硬皮病的其他 症状(手指肿胀、关节炎、内脏受累)1-2 年或与其他症状同时 发生 多关节病同样也是突出的早期症状。胃肠道功能紊乱(胃烧灼感和吞咽困难)或呼吸系统症状等，偶尔也是本病的 首发表现。患者起病前可有不规则发热、胃纳减退、体重下降 等。1 2 皮肤：几乎所有病例皮肤硬化都从手开始。手指、手背发 亮、紧绷，手指褶皱消失，汗毛稀疏，继而面部、颈部受累。病 人上胸部和肩部有紧绷的感觉。颈前可出现横向厚条纹，仰头 时，病人会感到颈部皮肤紧绷，其他疾病很少有这种现象。面 部皮肤受累可表现为面具样面容。口周出现放射性沟纹，口 唇变薄，鼻端变尖。受累皮肤可有色素沉着或色素脱失。皮肤病变可局限在手指(趾)和面部，或向心性扩展，累及 上臂、肩、前胸、背、腹和腿。有的可在几个月内累及全身皮肤，有的在数年内逐渐进展，有些呈间歇性进展。通常皮肤受累范 围和严重程度在 3年内达高峰 临床上皮肤病变可分为水肿期、硬化期和萎缩期 水肿 期皮肤呈非可凹性肿胀。触之有坚韧的感觉；硬化期皮肤呈 蜡样光泽，紧贴于皮下组织，不易捏起；萎缩期浅表真皮变薄 变脆。表皮松弛 1 3 骨和关节：多关节痛和肌肉疼痛常为早期症状。也可出 现明显的关节炎。约 2 9 可有侵蚀性关节病。由于皮肤增厚 且与其下关节紧贴，致使关节挛缩和功能受限。由于腱鞘纤 维化，当受累关节主动或被动运动时，特别在腕、踝、膝处，可 觉察到皮革样摩擦感。长期慢性指(趾)缺血，可发生指端骨 溶解。X线表现关节间隙狭窄和关节面骨硬化。由于肠道吸收 不良、废用及血流灌注减少，常有骨质疏松。1 4 消化系统：消化道受累为硬皮病的常见表现。仅次于皮 肤受累和雷诺现象。消化道的任何部位均可受累，其中食管 受累最为常见(9 0)，肛门、直肠次之(5 0 7 0)，小肠和结 肠较少(4 0 和 1 0 5 0)。口腔：张口受限，舌系带变短，牙周间隙增宽，齿龈退缩，牙齿脱落，牙槽突骨萎缩。食管：维普资讯 http:/