双醋瑞因药理.doc

介

一、药理作用及临床作用

双醋瑞因胶囊，英文名：Diacerein Capsules，分子式 C19H12O8，本品主要成份为双醋瑞因，为骨关节炎IL－1的首要抑制剂。经细胞实验及动物实验证实，本品的药理作用主要有（1）本品可诱导软骨生成、具有止痛、抗炎及退热作用；（2）不抑制前列腺素和成；（3）对骨关节炎有延缓疾病进程的作用。

药代动力学研究表明，在动物和人体内，口服的双醋瑞因在进入体循环前经脱乙酰基作用成活性代谢产物大黄酸。健康成人单次口服给药达峰时间约为2.4小时，血浆蛋白结合率大于99％，血浆半衰期约为4.2小时，本品表观生物利用度为35％-56％。代谢产物大黄酸主要经肾脏排泄，小部分也经胆汁排泄。

本品的毒理作用试验表明，小鼠和大鼠单次给药的最大耐受量超过人用剂量的190和410倍，狗的最大耐受量超过人用剂量的600倍（按体表面积给药量计算）。亚急性、慢性和胎儿毒性实验，生育力实验，围产期和产后毒性实验，致癌和致畸实验均表明双醋瑞因具有良好的安全性。

本品在临床上的适应症为用于治疗退行性关节疾病（骨关节炎及相关疾病）； 国内研究显示，本品可显著改善骨关节炎及相关疾病引起的疼痛和关节功能障碍等症状。服用2-4周后开始显效，4-6周表现明显。若连续治疗3个月以后停药，疗效至少可持续1个月（后续效应）。

用法用量为，口服。一次240mg—480mg(1—2片)，一日3次，或遵医嘱。根据病人病情，连续服用4—12周，如有必要在医长期治疗（不短于3个月）：每日1-2次，每次1粒，餐后服用。由于服用双醋瑞因的首2周可能引起轻度腹泻，因此建议在治疗的首4周每日1粒，晚餐后服用。患者对药物适应后，剂量便应增加至每日2次，餐后口服。医生应根据疗效来决定治疗时间，但疗程不应短于3个月。临床实验中，患者曾连续服用本品2年而无任何安全问题。若治疗中需要合用其它药物进行长期治疗，应每6个月进行一次包括肝脏生化酶在内的全面血液及尿液化验。由于本品起效慢（于治疗后2-4周显效）以及良好的胃肠道耐受性，建议在给药的首2-4周可与其它止痛药或非甾体类抗炎药联合应用。本品的不良反应为轻度腹泻是应用双醋瑞因治疗最常见的副作用（发生率约7％），一般会在治疗后的最初几天内出现，多数情况下会随着继续治疗而自动消失。上腹疼痛的发生率为3-5％，恶心或呕吐则少于1％。服用双醋瑞因偶尔会导致尿液颜色变黄，这是本品的特性，无任何临床意义。本品不能用于已知对双醋瑞因过敏或有蒽醌衍生物过敏史的患者。对曾出现过肠道不适（尤其是过敏性结肠）的患者，必须考虑使用双醋瑞因的益处及相对风险。肾功能不全会影响双醋瑞因的药代动力学，因此建议在这种情况下（肌肝清除率<30ml/min）减少剂量。饭后服用双醋瑞因可以提高它的吸收率（大约24％）；另一方面，严重的营养不良会降低双醋瑞因的生物利用度。副反应（例如加速肠道转运）的发生率直接与未吸收的双醋瑞因的量有关，在禁食或摄入食物很少时，服用本品会增加副反应的发生率。泻药不应和双醋瑞因共同服用。孕妇及哺乳期妇女用药，虽然动物实验并未显示本品对生殖或胎儿有任何毒性，但双醋瑞因不应在怀孕期间服用。同时，哺乳期妇女不应服用双醋瑞因，因曾有少量双醋瑞因衍生物进入母乳的报告。 双醋瑞因不可用于15岁以下儿童，因为此年龄组未进行任何临床实验。超过70岁，并且伴有严重肾功能不全（肌肝清除率10-30ml/min）的老年患者，须剂量减半或遵医嘱。在服用改善肠道转运和（或）肠道内容物性质的药物时，禁服本药。为提高双醋瑞因的生物利用度应避免同时服用含有氢氧化铝和（或）氢氧化镁的药物。服用双醋瑞因后会增加使用抗生素和（或）化学疗法的病人患小肠结肠炎的可能性，因为抗生素和化学疗法会影响肠道的菌群。意外或自发过量服用双醋瑞因会导致腹泻。无特殊解决方法。若腹泻持续，需请医生处理。紧急处理时需反复检测体内的水和电解质平衡。

二、国内研究开发状况

由于其开难度大、品种新和独特的疗效，目前国内尚未批准该原料药及其制剂，只有浙江一家企业申报其双醋瑞因原料，广东一家企业申请其双醋瑞因口服固体制剂，２００８年刚受理，尚未批准临床。原料药为化学新药注册分类３申报。

国内已批准有进口的双醋瑞因胶囊，商品名为“安必丁”，规格为50mg/粒，10粒/盒，进口药品注册证号为H20050031，生产企业为阿根廷TRB Pharma S.A.，零售价约5０元/盒。安必丁是瑞士赞贝臣制药有限公司（TRB CHEMEDICA）全球原研的IL-1抑制剂，其在中国的专利保护期到2012年底（国家专利号：ZL 92 1 15357.0 ，国际专利主分类号：C07C 69/95）。作用机理独特，安必丁作为OA病程中促软骨分解核心因子IL-1的抑制剂，通过对细胞内信号传导途径的阻滞，从软骨降解反应的源头来抑制IL-1诱导的炎症级联反应，从而阻止软骨被破坏，同时具有促进软骨合成及修复作用，不仅能够缓解患者的症状，而且能够明显延缓骨关节炎的病情进展。安必丁不影响前列腺素的合成，因此不具有损害胃粘膜的副作用，明显优于非甾体类抗炎药。安必丁为胶囊剂，患者服用方便，长期服用毒副作用小。欧洲曾进行了507例患者为期三年的随机、双盲的临床实验，结果表明安必丁耐受性好，毒副作用小。安必丁属治疗OA的新概念，是世界首创的IL-1抑制剂，从源头抑制炎症的发生。

三、项目进度及合作方式

目前，ＵＰＯＮ已完成该品的原料药的合成和制剂的研制工作，正在组织申请资料的编写和稳定性试验研究，愿与致力于关节炎治疗药物开发的企业合作，转让或合作开发均可。与国外品的专利刚好同步，不会有专利风险
【药品名称】
商品名：安必丁
通用名：双醋瑞因胶囊 
【主要成分】 
本品主要成份为双醋瑞因。
【性状 】
本品为硬胶囊，内容物为黄色颗粒 。
【药理作用】
本品为骨关节炎IL－1的首要抑制剂。 前列腺
经细胞实验及动物实验证实：
（1）本品可诱导软骨生成、具有止痛、抗炎及退热作用；
（2）不抑制前列腺素合成；
（3）对骨关节炎有延缓疾病进程的作用。
【毒理作用】
小鼠和大鼠单次给药的最大耐受量超过人用剂量的190和410倍，狗的最大耐受量超过人用剂量的600倍（按体表面积给药量计算）。亚急性、慢性和胎儿毒性实验，生育力实验，围产期和产后毒性实验，致癌和致畸实验均表明安必丁具有良好的安全性。
【药代动力学】
在动物和人体内，口服的安必丁在进入体循环前经脱乙酰基作用成活性代谢产物大黄酸。健康成人单次口服给药达峰时间约为2.4小时，血浆蛋白结合率大于99％，血浆半衰期约为4.2小时，本品表观生物利用度为35％-56％。代谢产物大黄酸主要经肾脏排泄，小部分也经胆汁排泄。
【适应症 】
用于治疗退行性关节疾病（骨关节炎及相关疾病）； 国内研究显示，本品可显著改善骨关节炎及相关疾病引起的疼痛和关节功能障碍等症状。服用2-4周后开始显效，4-6周表现明显。若连续治疗3个月以后停药，疗效至少可持续1个月（后续效应）。
【用法用量】
长期治疗（不短于3个月）：每日1-2次，每次1粒，餐后服用。
由于服用安必丁的首2周可能引起轻度腹泻，因此建议在治疗的首4周每日1粒，晚餐后服用。患者对药物适应后，剂量便应增加至每日2次，餐后口服。医生应根据疗效来决定治疗时间，但疗程不应短于3个月。临床实验中，患者曾连续服用本品2年而无任何安全问题。若治疗中需要合用其它药物进行长期治疗，应每6个月进行一次包括肝脏生化酶在内的全面血液及尿液化验。
由于本品起效慢（于治疗后2-4周显效）以及良好的胃肠道耐受性，建议在给药的首2-4周可与其它止痛药或非甾体类抗炎药联合应用。
【不良反应 】
轻度腹泻是应用安必丁治疗最常见的副作用（发生率约7％），一般会在治疗后的最初几天内出现，多数情况下会随着继续治疗而自动消失。上腹疼痛的发生率为3-5％，恶心或呕吐则少于1％。服用安必丁偶尔会导致尿液颜色变黄，这是本品的特性，无任何临床意义。
【禁忌】 
本品不能用于已知对双醋瑞因过敏或有蒽醌衍生物过敏史的患者。对曾出现过肠道不适（尤其是过敏性结肠）的患者，必须考虑使用安必丁的益处及相对风险。
【注意事项】
肾功能不全会影响双醋瑞因的药代动力学，因此建议在这种情况下（肌肝清除率<30ml/min）减少剂量。饭后服用双醋瑞因可以提高它的吸收率（大约24％）；另一方面，严重的营养不良会降低双醋瑞因的生物利用度。副反应（例如加速肠道转运）的发生率直接与未吸收的双醋瑞因的量有关，在禁食或摄入食物很少时，服用本品会增加副反应的发生率。泻药不应和安必丁共同服用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
虽然动物实验并未显示本品对生殖或胎儿有任何毒性，但安必丁不应在怀孕期间服用。同时，哺乳期妇女不应服用安必丁，因曾有少量双醋瑞因衍生物进入母乳的报告。
【儿童用药】　
安必丁不可用于15岁以下儿童，因为此年龄组未进行任何临床实验。 
【老年患者用药】
超过70岁，并且伴有严重肾功能不全（肌肝清除率10-30ml/min）的老年患者，须剂量减半或遵医嘱。
【药物相互作用】
在服用改善肠道转运和（或）肠道内容物性质的药物时，禁服本药。为提高双醋瑞因的生物利用度应避免同时服用含有氢氧化铝和（或）氢氧化镁的药物。服用双醋瑞因后会增加使用抗生素和（或）化学疗法的病人患小肠结肠炎的可能性，因为抗生素和化学疗法会影响肠道的菌群。
【药物过量】　
意外或自发过量服用安必丁会导致腹泻。无特殊解决方法。若腹泻持续，需请医生处理。紧急处理时需反复检测体内的水和电解质平衡。
【贮藏】　
密封，15-25℃保存，请置于儿童不能触及之处。 
【有效期】
三年 　
【批准文号】
国药准字J20060017
【生产企业】
昆明积大制药有限公司
本品为来自松脂成分的萜类化合物。可促进胃粘膜前列腺素的合成，增加胃粘液的分泌等保护胃粘膜作用与减轻有害物质的刺激作用(抗胃蛋白酶作用)的双方面作用，因此具有抗溃疡病的疗效。
本品对于胃溃疡模型的前胃部溃疡，经口给药100mg/kg以上，有明显的预防作用。对阿斯匹林引起的溃疡，预先给予25mg/kg口服可抑制胃部的损伤，但对水浸应激的前胃损伤，本品无效。对大鼠由醋酸引起的胃溃疡，以100mg/kg本品反复经口给药可见溃疡发生数减少，并有促进愈合的趋势。
本品100mg/kg可明显增加胃粘液的分泌。灌流大鼠胃标本，碱分泌2.5mg／ml显著增加。而且，十二指肠酸刺激，碱分泌可达5mg／ml。
本品经口给药25mg/kg以上，胃粘膜前列腺素E2(PGE2)及离体胃粘膜由机械刺激引起PGE2、环前列腺素(PGI2)的合成增加。单个游离胃粘膜细胞的合成也增加达0.5mg／ml。本品可增加胃粘膜细胞花生四烯酸的释放，但对环氧化酶、150H-PG脱氢酶无影响。
以碳-14标记的本品经口及静脉给予大鼠和犬，用血药浓度—时间曲线下面积(AUC)计算吸收率。大鼠为给药量的3.4％～7％，犬为5.1％～6.4％。将本品给人口服时，尿和粪中的排泄动态与动物类似，因此，提示人的吸收率也低。以碳-14标记的本品按100mg/kg经口给药，大鼠自体放射造影(ARGM)，各时点的脏器放射浓度很低，放射性几乎都局限在消化管内。而且，给药24小时后，胃壁仍有放射性残留，可以认为本品对胃壁具有选择性吸附。
以碳-14标记的本品100mg/kg经口给予大鼠，由尿中排出极少，到给药72小时，只由尿排出0.4％，放射性物质几乎全部由粪便排出。犬也同样，到给药72小时，尿中排出只有1.1％，几乎全部由粪便排出。人的排泄情况也与大鼠、犬相似。口服本品1g，到72小时，尿中只排出给药量的3.1％，粪便中排出89.2％。
本品与人血清蛋白结合率为96％以上，不因本品血药浓度而改变。人及牛的血清蛋白结合率与本品的浓度无关，都高达96％以上。与α-酸性糖蛋白、β-脂蛋白及γ-球蛋白的结合率甚低。本品与血清蛋白结合对临床上可能并用的阿斯匹林、消炎痛、萘普生、西米替丁无影响。而且，这些药物对蛋白的结合，也对本品无影响

目前认为骨关节炎的发生是与年龄相关的机械压力所致。在机械压力下，软骨基质受到破坏，并改变软骨细胞的代谢，关节软骨继而退化并最终从负重的软骨下骨的表面消失，这些变化导致疼痛和活动受限。NSAID是骨头节炎病人用于缓解症状的常用药，它们能减少前列腺素合成，并可引起胃肠道不良反应。而本品主要是通过抑制IL-1而发挥作用的。 60岁以上老年的10%几乎受骨关节炎影响，其特点之一是软骨自稳功能受到破坏，导致蛋白多糖丢失和严重的软骨损伤。软骨细胞和滑膜细胞保持软骨自身稳定并被细胞因子（如巨噬细胞释放的IL-1和组织坏死因子a）激活而加速软骨基质的降解，随后使蛋白多糖和软骨特异性胶原蛋白的合成减少，并加速其分解代谢和增加基质金属蛋白酶的诱导。本品的活性二乙酰衍生物rhein是一种存在于山扁豆属植物中的具蒽醌结构的化合物，能抑制白介素-1（IL-1）的活性，从而降低关节软骨中胶原酶的产生。 rhein剂量依赖性地抑制过氧化阴离的形成，抑制白细胞趋化性及其吞噬作用和巨噬细胞的迁移和吞噬作用。骨关节炎病人的软骨细胞中发现有大量的IL-1受体和尿激酶受体。在骨头节炎的动物模型中使用本品能降低关节软骨的损伤。本品不改变肾脏和血小板的环氧化酶活性，因此前列腺素依赖性肾功能障碍病人可以耐受。 口服50mg的本品后tmax为2.2h，Cmax为3.2mg/L,AUC为21.3mg/(L.h),t1/2β为4.3h，蛋白质结合率为99%。与食物同服可增加本品的tmax和AUC值