尼莫地平注射液.docx

尼莫地平注射剂

目录

尼莫地平的药理作用 错误！未定义书签。
尼莫地平注射乳剂的制备 3
处方 3
制剂工艺及流程 3
尼莫地平注射乳剂的制备方法 3
质量评价 3
pH测定 3
颜色 3
有关物质检查 3
尼莫地平注射乳剂渗透性的测定 3
尼莫地平注射乳剂物理稳定性的测定 3
含量测定 3
照高效液相色谱法（附录V D）测定。 3
药代动力学 3
吸收 3

尼莫地平的药理作用
尼莫地平属双氢吡啶类钙拮抗剂，容易通过血脑屏障而作用于脑血管及神经细胞。药理特性是选择性扩张脑血管，而无盗血现象，在增加脑血流量的同时而不影响脑代谢。可拮抗K+、5-HT、花生四烯酸，过氧化氢、TXA2、DGF2a和蛛网膜下腔出血所致脑血管痉周围血管扩张细节图挛。有向精神性作用即抗抑郁和改善学习、记忆功能。
尼莫地平注射乳剂的制备
处方
50 mLZ25 mg 规格的处方如下表

成分 规格

尼莫地平 /g 0.025
蛋黄卵磷脂 /g 0.6
甘油 1.25
大豆油 /g 2.5
油酸 /g 0.02
泊洛沙姆 188/ g 0.6
加注射用水 至 50 mL

蛋黄卵磷脂——乳化剂：卵磷脂功能的主要成分——磷脂酰胆碱（肥碱的有机形式），在蛋黄卵磷脂中的含量比大豆卵磷脂高3倍。同时，由于蛋黄卵磷脂的产品纯度高，氧化稳定性较大豆卵磷脂好
甘油 ——潜溶剂
油酸——稳定剂
泊洛沙姆——增溶剂
制剂工艺及流程
制备工艺
水相制备 量取 70 mL 注射用水， 加 1.2%泊洛沙姆、2.25%甘油，加热搅拌使之澄清，继续加热、搅拌使温度达到 70 C并保持恒定。
油相制备 称(量)取乳化剂蛋黄卵磷脂、尼莫地平，然后加精制大豆油、油酸，加热搅拌使温度达到70 C并保持恒定。
乳化 恒温下将油相缓慢滴加到水相并同时搅拌， 滴加完毕后加同温的蒸馏水定容， 继续搅拌约5 min 得初乳。
匀化 初乳过 0.80 Um 滤膜后， 过高压均质机。 过 0.22 Um 滤膜，然后灌装、充氮气、封口、灭茵得终乳。
尼莫地平注射乳剂的制备方法是尼莫地平溶于大豆油中，再加入少量油酸，制成油相；将蛋黄磷脂和甘油及泊洛沙姆溶于注射用水中，加热，搅拌，制成水相；将水相和油相分别加热到 50-90 C，然后将油相滴入水相中，在高速搅拌机中分散、乳化，制成初乳，再经高压均质机高压乳化，最后灌装、充氮气、封口、灭茵得终乳。
质量评价
pH测定
pH值 应为5.5-7.5（附录Ⅵ H）
颜色
取本品，依法检查（附录Ⅸ A第一法），与黄绿色2号标准比色液比较，不得更深。
有关物质检查　
避光操作。精密量取本品适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液。另取杂质Ⅰ（同尼莫地平有关物质项下）对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含20µg的溶液，精密量取5ml，置100ml量瓶中，精密加入供试品溶液1ml，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照尼莫地平有关物质项下的方法测定。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，除相对保留时间小于0.45的色谱峰不计外，如有与杂质Ⅰ保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过尼莫地平标示量的0.5%；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液中尼莫地平峰面积（1.0%），各杂质峰面积（杂质Ⅰ峰面积乘以1.78）的和不得大于对照溶液中尼莫地平峰面积的2倍（2.0%）。供试品溶液中任何小于对照溶液主峰面积0.02倍的色谱峰可忽略不计。
尼莫地平注射乳剂渗透性的测定
人体红细胞在低渗环境中易发生溶血，故注射制剂要求渗透压等于或偏高于人体血浆的渗透压。用渗透平衡法测定了尼莫地平的渗透压。
方法：将浸泡后的半透膜固定于渗透压计两侧不锈钢板圆孔处，将待测液注满渗透压计，关闭活塞，然后将其放入装有参比液 （ 5.0%葡萄糖注射液）的玻璃缸中。 整个体系于恒温水浴 （ 37 1 C）中静置 48 h，使其充分平衡，应用读数显微镜读取并记录平衡时测
试管与参比管的上液面高度， 按 T =267+ （ h - h 0 ） dg /(133>19.3)计算待测液的渗透压。 H 、 h 0 分别为参比毛细管和待测毛细管上端液面高； d 为测试温度下待测液的密度； g 为重力加速度；287 为等渗液的毫渗数；19.3 为汞的密度；133 为毫米汞柱与帕斯卡换算的换算系数。由测得的尼莫地平注射乳剂及其稀释液（ 用5.0%葡萄糖注射液 125 稀释）的渗透压值可见，无论原乳液还是其稀释液均为等渗或接近等渗的液体。
尼莫地平注射乳剂物理稳定性的测定
乳剂的物理稳定性变化表现为分层、析油、破乳等现象，将乳剂在一定转速下离心一段时间，对乳剂的影响相当于自然静置较长时间对其产生的影响，因此用离心法分光法 [3] 测得的稳定性参数 KE 可作为评价物理稳定性的一个指标。
方法： 取新制备的乳剂 1 mL 于特制离心管中离心 10 min(4 000 r/min)。 取离心前的乳剂及离心后的下层液各 0.1 mL ，分别加水稀释到 5 mL，以水为空白，于 500 nm 处测定其吸收度值 （ 乳剂离心前后测得的吸收度分别为了 A 0 、 A ），计算稳定性参数 KE 即离心前后吸收度 A 0 、 A 的百分变化率。 KE 表达式为 KE =（ A 0 - A ）/ A 0 >100%， KE 值越小，乳剂越稳定。
含量测定
照高效液相色谱法（附录V D）测定。
色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-水（35∶38∶27）为流动相；检测波长为235nm。理论板数按尼莫地平峰计算不低于8000，尼莫地平峰相邻的杂质峰分离度应符合要求。
测定法 避光操作。精密量取本品5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取尼莫地平对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
药代动力学
吸收
口服给药几乎全部吸收，服药10-15分钟后在血浆中能检测到活性成分及首过效应代谢产物。多次给药（每日3次，每次30毫克），老年个体服药0.6-1.6小时后血药浓度达峰值：7.3-43.2ng/ml。单剂量30毫克和60毫克给药在年轻受试者中平均血药浓度分别为16±8ng/ml和31±12ng/ml。在最高剂量90毫克以下，血药浓度峰值和曲线下面积与剂量增加成正比。注射给药后的分布容积（Vss，二室模型）为0.9-1.6l/kg体重。总清除率（全身）为0.6-1.9l/h/kg。
蛋白结合率及分布
尼莫地平与血浆蛋白结合率为97-99%。动物实验表明能通过胎盘屏障，人体分布与此类似，但未经实验证实。尼莫地平及其代谢产物在大鼠乳汁中浓度比在母体血浆中高，药物原型在人乳中浓度与母体血浆中相同。
口服或静脉给药在脑脊液中能检测到的浓度为血浆中浓度的0.5%，与在血浆中游离浓度大致相同。
代谢、消除和排泄
尼莫地平通过细胞色素P450 3A4系统代谢消除，主要通过双氢吡啶环脱氢和氧合代谢进行。血浆中的代谢产物的残留作用对治疗几乎无影响。
肝脏中酶的诱导或抑制作用不明确。人体中代谢产物50%从肾脏排泄，30%从胆汁排泄。
消除动力学为线性，尼莫地平半衰期为1.1-1.7小时，终末半衰期5-10小时对说明书中建立的给药间隔无参考意义。
在静脉给药0.015mg/kg 1小时后（24例老年志愿者），口服尼莫地平片30毫克，平均血药浓度上升。
生物利用度
由于首过效应，尼莫地平的绝对生物利用度为5-15%。