阿霉素在纳米递送系统中联合用药的研究进展.pdf

基金项目:国家自然科学基金(.)福建中医药大学高层次人才科研启动资金项目(.人才)上海青浦区产学研合作发展资金项目资助(.青产学研)作者简介:李江男硕士生研究方向:药品研发与生产技术:.通信作者:武鑫男高级工程师硕士生导师研究方向:纳米靶向给药系统及缓控释给药系统研究:.阿霉素在纳米递送系统中联合用药的研究进展李江史雄喜刘佳慧陈建明武鑫(.福建中医药大学药学院福建 福州.上海维洱实验室上海)摘要:阿霉素是一种常见的抗肿瘤药物在临床上用于治疗乳腺癌、淋巴癌、卵巢癌等 但由于心脏毒性抑制、肿瘤的多药耐药性等因素阿霉素通常与其他药物联合使用以解决以上问题 随着纳米技术的发展许多纳米载体被开发用于共递送两种药物以提高药物疗效、降低毒副作用、克服肿瘤的多药耐药性等 故本文对近年来阿霉素联合用药在纳米递送系统中的研究进行综述以期为阿霉素联合用药的研究提供参考关键词:阿霉素联合用药药物递送系统纳米制剂中图分类号:.文献标志码:文章编号:():./.(.):.:阿霉素()又称多柔比星属于蒽环类抗生素药物对多种癌细胞均具有较强毒性作用是一种使用最广泛的一线或二线化疗药物其抗肿瘤机制主要是通过嵌入癌细胞 碱基对之间阻断 的复制与 的转录而发挥作用 然而 的心脏毒性一直是限制其使用的主要原因过量的 会引起患者心脏组织的过氧化、心肌功能障碍使用时通常不能超过 此外口腔溃疡、胃肠道反应、骨髓抑制、药物的耐药性也是在化疗过程中常见的问题 因此 在实际使用过程中通常与其他化疗药物联合使用尽管与单药治疗相比 的联合化疗显示了更好的治疗效果但也带来了新的问题如不同药物半衰期的不同、药物在体内的不协调分布、药物在肿瘤积累量的不一致、药物的重叠毒性等 因此国内外研究者开发出多种纳米递送系统用于共递送两种药物以解决传统联合用药的不足 本文就 在纳米制剂中联合用药的最新研究进行综述主要包括:无机纳米粒、脂质纳米粒和聚合物纳米粒 无机纳米粒.介孔二氧化硅纳米粒介孔二氧化硅纳米粒药学研究 .是一种新型无机纳米递送系统它有着比普通纳米粒子更大的表面积因此可以运载更多的药物而且其表面可修饰与孔径可调性可以满足不同递送需求这些递送优点引起了研究者的关注 与紫杉醇()的联合化疗是治疗转移性乳腺癌的常用手段临床研究证实了它们组合的治疗效果 等将 封装在介孔二氧化硅纳米粒的孔道内再使 通过化学反应共价连接在纳米粒的表面最后通过微流控技术将聚苯乙烯磺酸盐()覆盖于粒子表面同时控制纳米粒大小、形状和表面性质 该纳米粒具有/还原双响应药物释放的特点细胞实验显示其可以选择性地在癌细胞中释放 与 以发挥两者的协同效应 然而该介孔二氧化硅纳米粒在 负载过程中需要经过三步化学反应这导致了生产制备过程工作量的增加以及药物装载效率的下降 为了更有效率地将 和 载入 等首先通过吸附作用将 载于中空介孔二氧化硅纳米粒内然后将磷脂与 以物理形式混合将其涂层在纳米粒的表面最后生成尺寸大小为 左右的稳定纳米球此方法在药物负载过程相对简便高效且保持了较高的包封率 与核酸药物的联合用药是近年来的研究趋势鉴于 的耐药性是导致化疗失败的主要原因之一张梦玮等将 与小干扰 负载于脂质介孔二氧化硅纳米粒中其中小干扰 通过下调 糖蛋白的表达来逆转肿瘤细胞对 的耐药性从而提高抗肿瘤疗效 该纳米粒粒径为(.)电位为(.)并表现出良好的理化性质 在/细胞凋亡实验中与对照组相比纳米粒的凋亡率显著升高(.)作者还对细胞中 糖蛋白的表达进行考察发现载有小干扰 的纳米粒 糖蛋白表达最低这有利于逆转 的耐药性.磁性纳米粒磁性纳米粒由于具有(超)顺磁性而被广泛用于生物医学领域如磁性药物递送、核磁共振成像()、磁热疗、磁感染等 磁性纳米粒作为药物递送载体时它可以通过使用局部刺激(如、温度等)和外部刺激(即外部磁场)控制药物的特定聚集与释放因此常被开发成刺激性响应纳米载体用于药物递送 然而研究发现裸磁性纳米粒在血浆中不稳定且易聚集成簇研究人员通常对它表面进行涂层或者表面修饰来提高稳定性、分散性和生物相容性二氧化硅是一种常见的磁性纳米粒涂层材料 等制备了一种以二氧化硅涂层的核壳结构磁性纳米粒用于递送 与甲氨蝶呤()以发挥协同抗肿瘤作用 该纳米粒稳定性高、分散性好其直径仅 且具有 响应性药物释放的特点通过与外界磁场的配合可以控制药物的定点聚集与释放 研究显示与游离药物相比负载双药的磁性纳米粒对 细胞显示出更强的细胞吸收和细胞毒性这与另一项研究中将 和 装载在谷氨酸涂层磁性纳米粒中的实验结果相吻合这些结果表明了磁性纳米粒在 联合用药中的巨大潜力 脂质纳米粒.脂质体脂质体是由磷脂在水介质中自组装形成的双分子层囊泡由于良好的生物相容性与药物递送特性如今大多数上市的纳米制剂产品为脂质体制剂如阿霉素脂质体()、硫酸长春新碱脂质 体()、伊 立 替 康 脂 质 体()等 脂质体可以同时携带亲水性药物和疏水性药物通常亲水性药物被包封在脂质体内水腔中疏水性药物可以嵌入在脂质双层内 制药公司开发的共包封阿糖胞苷和柔红霉素复方脂质体()于 年经 批准用于治疗相关的急性髓细胞性白血病()它是第一款上市的共递送纳米制剂产品 此外伊立替康和氟脲苷复方脂质体()目前正处于期临床试验是一个很有潜力的复方脂质体制剂脂质体作为共递送载体系统时它可以同时包封亲水与疏水性药物以开发高载药量制剂从而实现药物联合作用的最大化 黄芪甲苷是中药黄芪中的一种苷类成分研究显示其可以有效地清除体内氧自由基当与 联合用药时能降低心脏毒性抑制作用同时还能逆转 的化疗耐药性 但黄芪甲苷的疏水性与低生物利用度限制了其与 的联合用药为了解决此问题王成祥等制备了阿霉素黄芪甲苷脂质体水溶性的 包封于脂质体内水相而难溶于水的黄芪甲苷包封于脂质双层内两种药物的包封率高达.和.载药量分别为.和.脂质体高效地包封这两种不同性质的药物解决了联合用药缺陷的同时提高了抗肿瘤效应药学研究 .脂质体能够延长药物的半衰期增强肿瘤组织的吸收以更好地发挥抗肿瘤作用 等制备了一种共递送 和 前药的复方脂质体体内药代动力学研究显示脂质体包裹的 和前药半衰期分别从.、.延长至.、.曲线下面积()分别是游离药物的.倍和.倍且 和 在 内维持的协同作用比例在 乳腺癌模型中也证实了复方脂质体的协同治疗效果 另一项研究中制备的 与五味子甲素长循环复方脂质体药物在大鼠体内半衰期分别是游离药物的.倍和.倍 的平均驻留时间()从.增至.五味子甲素从.增至.这些结果表明经过脂质体的包封可以延长药物在体内循环的时间以提高药物的生物利用度、减少其副作用从而更好地发挥药物的联合用药.固体脂质纳米粒与纳米结构脂质载体固体脂质纳米粒()是一种胶体载体由生理脂质(如甘油三酯、甘油单酯、脂肪酸)、表面活性剂和助表面活性剂(或磷脂单层涂层)形成 它在生产过程中不需要有机溶剂且易于消毒和扩大生产在二十世纪末 被提出作为药物递送系统后不久 等就采用微乳分散法对 和伊达比星进行了共包裹的尝试这为两种药物的联合化疗开发新型递送系统提供了新方向 然而 在制备过程中固体脂质的规则晶体排列导致药物的载药量低甚至在储存过程中发生药物泄露现象因此第二代脂质纳米粒 纳米结构脂质载体()被开发用于克服这些局限 与 稍有不同 是由液体脂质和固体脂质混合而成的液体脂质的存在会使固体脂质在纳米粒内形成不规则晶体从而提高载药量并防止药物的泄漏 等以硬脂酸和单硬脂酸甘油酯两种固体脂质和辛酸/癸酸甘油三酯液体脂质为原辅料首次使用热均质技术制备的 用于、多西他赛()和 的共递送其中 与叶酸结构类似它能与肿瘤细胞中过表达的叶酸受体特异性结合从而提高 的肿瘤靶向性实验结果表明:用药物处理 细胞后游离、游离 和游离 的 值分别为.、.和.而单药负载的、和 的 值分别为.、.和.这表明了药物经过 的包封后有效地增强了化疗药物对癌细胞的毒性作用多药负载的/和/的 值分别为.和.这显示出 在药物的联合用药中的优越性 此外作者发现 表面连接的 分子不仅可以通过叶酸受体介导的内吞作用内化到细胞以提高制剂的肿瘤靶向性其还会额外促进 的细胞摄取最终达到了 与、三药联合作用的目的 聚合物纳米粒.聚合物胶束聚合物胶束是由不同的亲水性和疏水性嵌段的两亲性共聚物在水介质中自组装形成的 与传统的低分子量表面活性剂形成的胶束相比聚合物胶束有更强的载药能力、更低的临界胶束浓度(即高的热力学稳定性)和无毒性使其在药物递送中得到广泛研究 等构建了载有/的双重抑制剂()和 的共载胶束用于改善胰腺癌的耐药性和抑制癌细胞的转移扩散其中 有效地增强了 对癌细胞的敏感性 共载聚合物胶束对细胞毒性展现出剂量依赖性并通过增强 细胞摄取而发挥毒性作用有效抑制肿瘤生长和转移用聚合物胶束负载 与光热剂吲哚菁绿来实现 的化疗光热联合治疗二者的包封率分别为.和.粒径为(.)体内药效研究中分为空白组、组、胶束组、吲哚菁绿共载胶束组、吲哚菁绿共载胶束近红外光照射组经小鼠尾静脉给药后各组瘤质量分别为(.)、(.)、(.)、(.)和(.)吲哚菁绿共载胶束近红外光照射组瘤重显著低于其他各组表明 的化疗光热联合治疗的可行性这也是未来 在联合化疗中的应用方向之一将 和中药活性成分进行联合用药也显示出很好的抗肿瘤效果它们可以通过多种不同的作用机制联合治疗肿瘤 李芳婵等将 与传统中药活性成分姜黄素共载于三嵌段 聚合物(聚己内酯聚乙二醇聚己内酯)形成的聚合物胶束内相比于游离药物和单载药胶束共载药胶束组表现出最高的细胞抑制率 宋佳等制备了一种三嵌段 聚合物形成的聚合物胶束用于对 和天然黄酮类化合物槲皮素的递送该聚合物胶束具有 和温度双重敏感特性它能通过改变外界环药学研究 .境来控制药物的先后释放 释药行为研究显示随着 值的降低和温度的升高聚合物胶束释药速率和释药量明显增加 这些研究表明了 与中药的中西联合用药治疗肿瘤有很大的应用前景.纳米凝胶 纳米凝胶是水凝胶以纳米尺寸(小于 )形式存在的三维聚合物结构颗粒其作为药物递送系统有许多优点如制备方便可生物降解相比于其他纳米粒更具有柔性使之更易穿透肿瘤脉管系统它在水中的高溶胀能力大大提高了其载药能力多种不稳定且难以递送的疏水性药物可以嵌入纳米凝胶多孔网络中 由于对各种物理化学刺激都异常敏感纳米凝胶常被设计为智能响应载体对药物进行时间与空间上的控释 与奥拉帕尼联合载于二硫键交联多肽纳米凝胶上用于治疗乳腺癌 在癌细胞内高谷胱甘肽()环境的刺激下药物快速从纳米凝胶中释放出来以作用于癌细胞 相比于较低 环境的正常细胞癌细胞中的 从纳米凝胶中的释放率从.增至.奥拉帕尼从.增至.纳米凝胶使两种药物在癌细胞中定点释放从而有效联合作用于肿瘤 用纳米凝胶递送 和 这对常用临床药物组合能有效降低毒副作用 荷瘤小鼠经肿瘤内注射给药后游离/溶液组中的小鼠体重逐渐减少载药纳米凝胶组小鼠的重量缓慢增加 血液分析结果显示除游离/溶液组的谷丙转氨酶和谷草转氨酶含量异常增高外其他载药纳米凝胶组血液指标均正常这些结果也证明了纳米凝胶的安全性 其他递送系统除了以上递送系统外研究人员还开发了更多类型的多功能递送载体用于 的联合用药如非离子表面活性剂囊泡、聚合物囊泡、纳米胶囊等 此外多种纳米材料结合所形成的复合材料是共递送系统的一个新方向如磁性树状大分子、石墨烯量子点、石墨烯树状大分子等 多种性质的复合材料可以同时用于肿瘤的监测、成像、治疗与诊断它们在 联合用药方面也取得了一定进展表 总结了 在其他递送系统中联合用药的应用 结语与展望化疗一直是癌症治疗的主要手段之一尽管单药化疗给许多患者带来了希望但它也带来了难以忍受的毒副作用 另一方面由于癌症的复杂性与异质性大部分癌症患者的生存率仍然较低 化疗药物的联合治疗在临床上是一种被认可的治疗模式因为不同药物对癌细胞的作用机制不同这使得药物以多种作用机制消灭癌细胞同时药物的副作用可以随着药物剂量的下降而减少从而改善患者的顺从性表 在其他递送系统中联合用药的应用递送系统药物应用参考文献非离子表面活性剂囊泡 和他莫昔芬乳腺癌聚合物囊泡 和维罗非尼黑色素瘤纳米胶囊 和 氟尿嘧啶乳腺癌、结肠癌金纳米粒 和羟氯喹乳腺癌石墨烯 和姜黄素胃癌、前列腺癌、卵巢癌磁性树状大分子 和甲氨蝶呤乳腺癌磁性树状大分子 和姜黄素乳腺癌石墨烯树状大分子 和褪黑素骨肉瘤石墨烯量子点 和姜黄素乳腺癌石墨烯量子点 和赫塞汀乳腺癌 是典型的用于联合化疗的药物它与其他药物的联合用药在临床上显示出很好的疗效但传统的“鸡尾酒”式联合用药也有许多不足之处 因此研究者开发出多种新型纳米递送系统用于 的联合化疗以便更好地服务于临床治疗 本文主要介绍了 种药物递送系统这些递送载体都有各自的递送特性 介孔二氧化硅纳米粒和磁性纳米粒属于无机纳米材料它们有独特的生物学、热学、传感和磁性等物理性质这为药物在时间与空间上的精准控释提供了可能脂质体、和 主要以脂质为辅料所制备相比于其他载体它们的制备技术发展更成熟工艺体系更明确且有更好的生物相容性与安全性聚合物胶束与纳米凝胶是由多个单体组成的聚合物它们能显著改善药物的溶解度、稳定性、渗透性和生物分布 总而言之这些纳米递送系统的运用有效地提高了药物联合的疗效、降低了药物的毒副作用、减少甚至逆转药物的耐药性为 的联合用药提供了新的选择 然而联合用药在纳米递送系统中的运用还处于初步研究阶段因此许多问题还有待解决如纳米载体在进入体内后产生的某些未知毒性即纳米载体与生物体之间的相互作用尤其是无机纳米材料对于它们的毒性研究相对较少 随着研究的不断深入与纳米技术的不断发展我们相信 的联合用药在纳米递送中的运用能实现从实验室走向临床运用的转化以达到改善患者生活质量的最终目的药学研究 .参考文献:.():.:.():.:?.():.:.():.:().():./.():.:.():.张梦玮杨硕晔杨亚南等.共载阿霉素与小干扰 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