Paxlovid治疗新型冠状病毒肺炎.pdf

小分子新型冠状病毒肺炎治疗药物 正在被广泛应用但对其了解并不深入 随着其在临床应用的增多我们对其了解也逐渐加深 本综述简要介绍 的研发过程、作用机制、抗病毒活性、药代动力学、药物相互作用、临床试验和真实世界临床数据 个方面进行阐述为临床医生的实际工作提供指导和参考关键词 新型冠状病毒肺炎 临床疗效 存在问题中图分类号:.文献标识码:/年是全球新型冠状病毒肺炎()大流行的第三年其病原体是一种新的 亚属的 冠状病毒 新型冠 状 病 毒()随着全球 感染者数量的激增新的预防和治疗新型冠状病毒肺炎的疫苗和药物也不断进入临床 包括核酸疫苗、病毒载体疫苗和全病毒疫苗在内的多种 疫苗在真实世界的研究中显现出良好的保护效力 然而不断出现的 变异株不仅降低了疫苗接种所提供的保护还大大减少了部分中和单克隆抗体的治疗作用因此开发疗效稳定的特效药物刻不容缓辉瑞公司药物化学家 研发的口服抗新型冠状病毒药物帕罗韦德(奈玛特韦片/利托那韦片)临床试验的结果给了我们极大的希望:在未接种 疫苗且具有较高住院风险的新型冠状病毒肺炎确诊患者中症状出现 内接受 治疗可以使 相关住院或任何原因死亡的风险较安慰剂组降低.该项/期 试验的中期分析共纳入 名轻中度 患者分析结果获得了全球临床实践指南的认可 年 月 获得美国食品和药品管理局()的紧急使用授权用于治疗 岁以上体重超过 的具有高危风险的轻型和普通型 患者 虽然这项分析显示该药药效具有压倒性优势使得 在美国、中国和全球其他国家迅速上市但真实世界的临床研究数据才是客观评价一款新药的最佳依据 本文将从药物研发过程、分子式、作用机制、抗病毒活性、药代动力学、药物相互作用、临床试验及真实世界临床数据等方面对 进行客观的归纳和评述药物研发过程 由 奈玛特韦片和 利托那韦组成其中奈玛特韦是 主蛋白酶(/)抑制剂利托那韦则通过抑制肝脏内的主要药物代谢酶 从而延长奈玛特韦在体内的半衰期 早在 年辉端研发的小分子新药 即被鉴定为 的强效抑制剂分子分析显示 和 的 分子 的氨基 酸 相 同 的 药 物 结 合 位 点 相 同 在 /毒株中的 为.低 于 瑞 德 西 韦 的()由于 的胃肠道渗透性、溶解性较差加上药物转运蛋白 糖蛋白()和乳腺癌抗性蛋白()的外排作用 在猴子中的口服生物利用度为 半衰期仅 有 个氢键影响了药物在消化道内的吸收 辉瑞公司用丁腈取代 羟甲基酮再用一种环状氨基酸代替原先的亮氨酸使得氢键的数目减少了 个再使用三氟乙酰胺替换原有的吲哚基以增加其与 结合位点的谷氨酰胺的结合能力最终得到了抗病毒效力相当且口服生物利用度高的(奈玛特韦/)分子式为 药物作用机制 是冠状病毒家族高度保守的一种非结构蛋白()在 的生命周期中也起着至关重要的作用 借助刺突蛋白与细胞融合受体结合进入宿主细胞随后迅速开始翻译病毒蛋白 冠状病毒的基因组编码至少 种蛋白质包括 种非结构蛋白()种结构蛋白和 种辅助蛋白 开放读码框 ()又称为复制基因由开放读码框()和开放读码框()编码的 种多重蛋白的切割产物 具有翻译、复制和免疫逃逸功能 种 协作以完成病毒随后的基因组复制、结构蛋白和辅助蛋白翻译的过程 多重蛋白质的切割必须借助 种病毒编码的半胱氨酸蛋白酶的水解作用以形成对 复制和翻译至关重要的 (木瓜样蛋白酶)和 分别切医学理论与实践 年第卷第期 割形成 和 如果使用酶抑制剂则可以完全阻断病毒复制 除此之外 没有人类同源物它是理想的抗病毒靶标奈玛特韦是一种肽衍生分子能与 特异性结合 轨迹分析试验显示药物的吡咯烷基首先插入蛋白酶谷氨酸残基()和谷氨酰胺残基()之间的空间中然后整个 完全插入 的结合口袋 并通过一系列质子转移和亲核取代反应实现了对 的抑制作用 利托那韦主要是细胞色素 酶()和细胞色素 酶()的底物和抑制剂通过抑制奈玛特韦的代谢用以增强奈玛特韦的抗病毒作用延长其半衰期抗病毒活性奈玛特韦与主蛋白酶活性位点结合可逆性地抑制主蛋白酶的活性 在 细胞中奈玛特韦抑制 复制的半最大效应浓度()为 为 在人腺癌来源的肺泡基底上皮细胞中 为.为 动物实验方面以 或 /()剂量的奈玛特韦治疗感染的新型冠状病毒小鼠 在有效降低 小鼠的肺部病毒载量的同时也减轻了血管周围组织以及支气管和细支气管上皮的炎症反应 和对照组小鼠体重减轻 的情况相比实验组动物体重并无明显下降 奈玛特韦针对不同毒株间的 最大波动值 .倍说明药物抗病毒活性保持稳定药代动力学奈玛特韦单药在大鼠中的口服生物利用度为 奈玛特韦 与利托那韦 复合给药时健康受试者血药浓度达峰的中位时间分别为.和.利托那韦的血浆蛋白结合率()为 在血浆中远比奈玛特韦更加稳定后者的 为 奈玛特韦在人体内主要经肾脏排泄使用定量氟核磁共振波谱法测得.和.的奈玛特韦在 内以原型分子形式从尿液和粪便中被排出利托那韦主要通过肝胆系统消除 奈玛特韦和利托那韦的平均终末半衰期(血药浓度达到分布平衡后下降 所需的时间)为.而对于轻度肾功能不全的患者奈玛特韦血浆浓度时间曲线下面积相较于健康受试者高出 药物相互作用 世纪 年代人类发现的第一个药代动力学增强剂 丙磺舒通过抑制青霉素的代谢酶来增加后者在体内的浓度之后 世纪 年代又证明利托那韦可显著增加多种 蛋白酶抑制剂的血浆浓度 利托那韦是有效的、和 糖蛋白()的 抑 制 剂 细 胞 色 素 同 工 酶(、等)和尿苷二磷酸葡醛酸转移酶()的诱导剂常用作药代动力学增强剂 与奈玛特韦合用时利托那韦对肝脏药物代谢酶的抑制作用需要在停药后 才能消退 即使 的疗程仅为 与其他药物如主要由 代谢、经 吸收或治疗指数狭窄的药物如环孢素、他克莫司、他汀类药物、钙通道阻滞剂及华法林等合用时也可能引起显著的药物药物相互作用()临床医生在开具处方时既要警惕潜在的 危险因素也不能高估 发生的可能性及时减用、停用或换用基础疾病药物或者更换 治疗方案临床试验由辉瑞公司发起的临床试验 和暴露后人群蛋白酶抑制剂保护效果的评估()分别于 年 月 日和 年 月 日发布了研究结果且于 年 月 日宣布标准风险患者群体蛋白酶抑制剂疗效评估()提前终止.()是一项/期双盲随机对照临床试验纳入的 名 感染者均未接种疫苗且接受院外治疗经评估具有高度住院风险 受试者被随机分成试验组(名)和对照组(名)分别接受 或者安慰剂 次/疗程持续 在症状出现 内接受 治疗的患者中到第 天时 组的 相关住院或死亡发生率比安慰剂组低.差异具有统计学意义相对风险降低.而在症状出现 内入组的 名患者中 组 名患者(.)和安慰剂组 名患者(.)在 内因 住院或死亡(.)相对风险降低.显示出巨大的临床潜力 组与安慰剂组相比主要的不良反应为味觉障碍(.)和腹泻(.).随后开展的 试验表明 用于预防 暴露史的人群罹患 的效果远低于预期与安慰剂相比接受 治疗 或 没有显著降低受试者接触 后的 感染风险.在 岁以上已接种 疫苗的标准风险人群(至少具有一个进展为重症 的危险因素)中 治疗未能显著降低患者住院或死亡的风险(.)原因可能在于已注射 疫苗的患者即便不治疗住院和死亡的风险也远低于未注射疫苗且有高度住院风险因素者因此 不能显著改善轻症或者中症患者发展为重症或死亡真实世界临床数据为了应对新冠大流行的严峻挑战一系列新药的临床前试验、临床试验周期被大幅缩短药物疗效 年第卷第期医学理论与实践可能缺乏长足的观察上市后潜在的药物不良反应也可能陆续被报道 作为获得 的紧急使用授权不久的新药 的真实世界临床数据有限文献报道了两项规模较大的观察性研究和若干 复阳的病例报告.观察性研究一项研究收集了美国加利福尼亚州综合医疗保健系统 年 月 日年 月 日期间的全部健康记录选择了年龄岁、确诊 且开具 处方的受试者 位中位年龄为 岁 其中.的受试者接种过三剂及以上的 疫苗.未接种过 疫苗 在药物开具后 共发生 例(.)住院病例和 例(.)急诊病例在受试者中占比 住院患者中有 名死亡研究者认为即便是在当前流行的优势株发生改变的情况下使用 仍可以有效保护 患者免于疾病进展相关的住院或死亡事件一项美国马萨诸塞州和新罕布什尔州的回顾性观察性研究调取了 年 月州医疗保健系统电子健康记录纳入了 名符合条件的 岁以 上 的 患 者 其 中 优 势 毒 株 为 .和.经统计全体患者 内的住院率较低()这与接种 疫苗所获得的保护效力有关在服用 的 名患者中本次 感染距离上一次疫苗接种越久、患者的 值越大 对患者可能的住院风险预防作用越大 相较于对照组服用 的患者 内住院风险降低 因此该疗法在预防该特征的 病情进展方面具有中等有效性 此外 没有发生死亡事件而非 组有 人死亡.存在的问题自 年 月以来世界各地均报道了 患者使用 治疗后数日出现 转阴后复阳的病例 截至 年 月英国卡迪夫和淡水河谷大学健康委员会()已收到 名 患者确诊后 按疗程服用 病毒转阴后数周内复阳的报告 服用 可改善早期的疲劳、呼吸系统和(或)神经系统症状等然而仅 后症状复现 新 型 冠 状 病 毒 核 酸 检 测 也 重 新 呈 现 阳 性 复阳的可能性原因很多如 抗病毒疗效不足、病毒再感染、变异株具有耐药性或复阳是 的自然病程的一种等基因组测序显示同一患者 治疗前与症状复发后鼻咽拭子样本中的 序列具有高度相似性初步排除了再感染的情况有研究者提出短期内患者体内 病毒载量迅速反弹可能是由于病毒复制被 暂时抑制而病毒未被人体免疫系统完全清除 除 以外其他药物如口服药(莫努匹韦)也存在着患者核酸检测转阴后复阳的问题后者 的 内 病 毒 核 酸 检 测 复 阳 率 高 于 前 者(.)这说明该问题不是 特有 这究竟是当前 变异株的尚未明确的新特征还是药物疗效不佳值得更深入的探究和许多抗新型冠状病毒药物一样 也面临着耐药危机 一项细胞学实验显示经过 轮 治疗后 在第、第 和第 位氨基酸发生的变异可以使得 的 值升高 倍 而 第和第 位氨基酸的变异已经在 患者体内被发现只是这些突变发生于广泛应用 之前 理论上来说当 受到的 的选择压力足够大且 发生不影响病毒生存的突变时耐药性就会出现展望 是目前正在世界范围内广泛应用的治疗 的口服药物其真实世界临床研究数据目前正逐步积累 实际使用该药的 患者与 试验研究对象的风险评估等级有较大不同首先由于当前 疫苗接种率较高新发 感染者中绝大多数完成了三针 疫苗接种其次在一些可及性较好的国家和地区缺乏住院高危因素的患者也在接受标准疗程的 治疗 除了完善普通患者中的疗效评估还需要进一步明确其适应证范围能否扩大 与此同时在有其他合并全球优势毒株不断对现有的 治疗药物发起挑战的情况下 及更多处在研发中的 抑制剂能否突出重围、更有效地缓短感染病程及减轻症状成了一个世界瞩目的问题参考文献 .:.():.:.():.():.():.():.:.():.():.().():.医学理论与实践 年第卷第期 ().():.():.():.().():.:.():.():.:.():.()().():.“”:.():.().():.:.():.:.():.:.():.:.():./().():.():.():.“”/.():.():.?.():.(本文通信作者:张继明)收稿日期 (编辑 佳佳)(下接第 页)马玉宝朱海林.乐伐替尼抑制/治疗结肠癌及对患者 淋巴细胞亚群的影响.解剖学研究():.洪文斌胡竑韡.、在甲状腺良恶性结节及自身免疫性甲状腺炎诊断中的应用价值.分子诊断与治疗杂志():.孙毓晗孔婷婷李建涛等.沙参麦冬汤对甲状腺癌术后免疫功能的影响:随机对照研究.中国中西医结合杂志():.楼江燕刘俊平陈源等.儿童及青少年弥漫硬化型甲状腺乳头状癌的超声特征:与经典亚型的对照研究.中国超声医学杂志():.王德平郭长秀王彤彤等.沙参麦冬汤联合碘化钠口服溶液对甲状腺癌术后患者的临床疗效.中成药():.陈春光许萍.养阴散结汤对分化型甲状腺癌患儿行甲状腺次全切除术后 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