FDA胃肠道局部作用复杂仿制药的等效性评价.pdf

药事管理 作者简介:魏赫女硕士主管药师研究方向:药品技术审评:.通信作者:李雪梅女博士主任药师研究方向:药品技术审评:.胃肠道局部作用复杂仿制药的等效性评价魏赫李晓锋李雪梅(国家药品监督管理局药品审评中心北京)摘要:复杂仿制药具有广泛的临床应用价值其研发和评价难度均较大 本文介绍和讨论了部分美国食品药品监督管理局()胃肠道局部作用复杂仿制药的生物等效性指南该类药物具有复杂的活性成分体内基本无吸收可在证明仿制药活性成分与参比药物相同的基础上采用多种体外试验进行生物等效性研究从而评价治疗等效性 建议我国制药行业和药品监管机构关注复杂仿制药的研发实现国产仿制药高质量发展关键词:复杂仿制药活性成分相同性生物等效性体外研究胃肠道中图分类号:文献标志码:文章编号:():./.():.:仿制药()是指具有与参比药物()相同的活性成分、剂型、规格、适应证、给药途径和用法用量并证明质量和疗效与 相同的药品 仿制药需要进行药学等效性评价()和生物等效性()评价用以证明与参比药物的治疗等效性()复杂仿制药一般包括具有复杂活性成分的产品具有复杂剂型或给药途径的产品复杂的药械组合产品等 一般来说结构相对简单的小分子药物比较容易通过药学质量研究和人体生物等效性试验进行 和 评价而复杂仿制药的研发和评价难度较大 对于具有复杂活性成分的一类仿制药如合成肽、复杂混合物等由于其分子结构的复杂性需要进行充分的研究来证明仿制药与 活性成分()的相同性从而确证 是评价药物是否具有可替换性的重要指标 研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究 以药代动力学参数为终点的 研究最为常用但部分胃肠道局部作用的药品未进入血液循环无法通过药代动力学终点指标进行 评价而以药效学参数为终点的 研究和以临床疗效为终点的 研究则具有较大的变异和较低的灵敏度 近年来随着监管理念的提升和药物评价的发展对于胃肠道局部作用药物可根据产药学研究 .品特点、作用机制、体内外相关性等以体外方法来评价 国家卫生健康委联合国家药监局和国家知识产权局等部门制定了两批鼓励仿制药品目录清单 年发布的第一批目录中包括格拉替雷、盐酸考来维仑复杂仿制药但截至目前尚无批准 表 汇总了部分复杂仿制药中美获批情况对比可以看出我国此类药品的获批情况与美国有一定的差距上市时间较早的硫糖铝则出现了过度仿制的情况表 中美部分复杂仿制药获批情况对比剂型 持有人及首次获批时间美国批准的仿制药数量中国批准的仿制药数量中国在审的仿制药数量硫糖铝咀嚼片、片剂、口服混悬剂 年(过度仿制)盐酸考来维仑片剂、口服混悬剂 年碳酸司维拉姆片剂、口服混悬剂混悬剂:片剂:年环硅酸锆钠口服混悬剂 年醋酸格拉替雷皮下注射液 年(进口仿制)氯替泼诺混悬滴眼液 年 注:以上数据来源于国家药品监督管理局药品审评中心官方网站查询日期截至 年 月 日 本文主要以胃肠道局部作用的具有复杂活性成分的仿制药为例汇总了近年美国食品药品监督管理局()发布的具体产品指南以期为该类药物的研发和等效性评价提供参考 硫糖铝硫糖铝为抗酸药(结构示意图见图)用于治疗胃、十二指肠溃疡及胃炎 在酸性环境下解离出硫酸蔗糖复合离子复合离子聚合成不溶性的带负电荷的胶体能与溃疡面带正电荷的蛋白质渗出物相结合形成一层保护膜覆盖于溃疡面促进溃疡愈合 还具有吸附胃蛋白酶和胆汁酸的作用 硫糖铝口服混悬剂生物等效性研究指南首次发布于 年目前现行有效的版本为 年 月发布 推荐的研究内容包括 项 相同性研究 项理化特性对比研究和 项生物学测定研究 受试制剂和 的 和 应相同(具有相同的非活性成分且用量差异在以内)应建立在 相同性评估基础上并且受试制剂和 体外研究具有可比性.相同性研究硫糖铝结构式和分子式如图 所示 仿制药申请人应该对受试制剂的 进行表征并且要证明其组成和分子式与 标签中的结构信息是一致的 结构表征至少采用 批受试制剂推荐的结构表征包括但不限于:的组成:辛硫酸蔗糖和铝的含量元素分析测定、的数据以及/比和/比酸中和能力光谱学表征例如傅立叶变换红外光谱()、紫外光谱()、固态 核磁共振、差式扫描量热法()、热重量分析法()、粉末 射线衍射法()()()()图 硫糖铝结构示意图.受试制剂和 的理化特性对比 理化特性对比包括以下内容:比重未处理制剂的黏度分布表观黏度随酸度的变化情况再分散性(再分散的时间、沉降时间和体积)酸中和能力铝在.介质中的释放情况.受试制剂和 的生物学测定 在进行生物学测定之前受试制剂和 均用酸预处理如果可能在与体内生理条件相关的条件下进行试验 应提供生物学测定的方法开发和方法学验证资料.体外胆盐平衡结合研究该项研究是评估生物等效性的关键性研究 应在至少 种不同浓度的胆盐中进行孵育浓度应分布合理直到达到最大结合 每项结合研究应至少重复 次 此外研究数据应该表明选择的孵育时间长度可以产生最大的药学研究 .结合 生物等效性评价指标为 结合常数 的 置信区间.体外胆盐动力学结合研究该项研究用以支持关键性的平衡结合研究 应在 种不同浓度的胆盐溶液中孵育至少 个不同的时间长度时间长度应分布合理直到达到最大结合 每项结合研究应至少重复 次 生物等效性评价指标是受试制剂和 硫糖铝与胆盐结合率的比较.体外人血白蛋白()或牛血清白蛋白()平衡结合研究该项研究试验设计和数据分析可参考体外胆盐平衡研究.体外酶(胃蛋白酶)活性研究该项研究应采用至少 种不同浓度的受试制剂和 进行生物等效性评价指标是受试制剂和 关于胃蛋白酶活性降低百分比的比较.讨论 表 为 对硫糖铝产品指南的修订情况可以看出近年来 对该药的 评价观念逐渐转变由体外评价方法替代以临床终点为指标的评价方法更加体现科学性同时也降低了仿制药企业的研发成本和时间成本 根据硫糖铝作用机制设计 种体外研究方法随着监管能力的提升对体外 研究的要求也越来越趋于完善表 硫糖铝产品指南修订情况剂型发布/修订时间推荐的等效性研究内容片剂 年首次发布 项以临床终点为指标的 研究 年撤销/年修订 项 相同性研究 项理化特性对比研究 项体外生物学测定研究 年修订/现行版本 项 相同性研究 项理化特性对比研究(增加了崩解时限要求)项体外生物学测定研究(细化了结合试验浓度、时间、重复次数等要求)口服混悬剂 年首次发布 项以临床终点为指标的 研究 年撤销/年修订 项 相同性研究 项理化特性对比研究 项体外生物学测定研究 年修订/现行版本 项 相同性研究 项理化特性对比研究 项体外生物学测定研究(细化了结合试验浓度、时间、重复次数等要求)碳酸司维拉姆碳酸司维拉姆(结构示意图见图)是丙烯胺化合物的交联聚合体用于治疗控制正在接受透析治疗的慢性肾病成人患者的高磷血症 口服后在胃肠道内水合膨胀成数倍于原体积的凝胶胺根以质子化的形式存在通过离子键和氢键与磷酸分子相互作用结合消化道中的磷酸根降低血清中的磷酸根浓度被聚合物结合的磷酸盐不能吸收入体内以粪便方式排出 碳酸司维拉姆片生物等效性研究指南首次发布于 年目前现行有效的版本为 年 月发布 推荐的研究内容包括 项 相同性研究 项体外研究.相同性研究碳酸司维拉姆结构如图 所示 相同性研究通过合成路线以及理化性质对比研究建立 鼓励申请人采用与参比 相同的合成路线即聚丙烯胺盐酸盐与环氧氯丙烷交联来生产碳酸司维拉姆如果采用不同的合成路线则需要联系仿制药办公室取得同意并且可能需要指南以外的特性研究来证明 的相同性 申请人应该向监管机构提供生产工艺和工艺过程控制信息 应将至少 批仿制 与至少 批从 中提取的 进行背对背比较研究用以评价 的相同性和生产工艺的稳定性 中 的提取方法应该在申报资料中递交 推荐的理化性质对比研究内容包括:交联度(即交联氨基与总氨基的比例):建议采用 固态核磁共振光谱()通过定量峰面积分析 的交联度质子化程度(碳酸盐含量):建议采用 总可滴定胺:建议采用滴定法粒径分布元素分析:结果应该包括、元素溶胀指数鼓励申请人进行更多的理化性质表征研究包括但不限于、拉曼光谱、和 等.体外研究.体外平衡结合研究该项研究是评估生物等效性的关键性研究 应将受试制剂和 整片样品在 和 条件下采用酸预处理或不处理的方式于至少 种不同浓度的磷酸盐溶液中进行孵育每种磷酸盐溶液中应包含 的氯化钠和 的 双(羟乙基)氨基乙磺酸()磷酸盐浓度应分布合理直到达到最大结合 试验应该在 条件下进行 每一项结合试验应重复至少 次 此外应提供数据表明选择的孵育时间长度可使磷酸盐产生最大结合.体外动力学结合研究该项研究用以支持关键性的平衡结合研究 应将受试制剂和 整药学研究 .伯胺基团数 交联基团数 很大的数目以表示延伸的聚合物网状结构图 碳酸司维拉姆结构示意图片样品在 和 条件下采用酸预处理或不处理的方式于 种不同浓度的磷酸盐溶液中孵育至少 个不同的时间长度 磷酸盐的浓度应选择相应平衡结合研究中的最高和最低浓度 时间长度应分布合理直到达到最大结合 试验应该在 条件下进行 每一项结合试验应重复至少 次.数据分析 检测滤液中未结合的磷酸盐间接计算出与碳酸司维拉姆结合的磷酸盐量 在体外平衡结合研究中计算 结合常数 和 受试制剂与 比值、的 置信区间 体外动力学结合研究中比较不同时间受试制剂与 的磷酸盐结合率但可不计算 置信区间生物等效性的评价指标为平衡结合研究中 的置信区间应在 范围内.讨论 仿制药与 具有相同的活性成分是研发的第一步也是能够发挥相同治疗作用的重要前提 碳酸司维拉姆是高度交联的聚合物不是单一分子证明仿制药与 的相同性较为复杂不仅需要进行 理化特性对比更需要从合成路线、工艺控制等方面入手利用质量源于设计的理念使 的质量从源头得到保证 体外研究方面根据随餐服用的特点建议在 和 条件下进行磷结合试验能够反映体内生理条件 对于选用的磷酸盐浓度孵育时间长度等应进行合理优化提供确定依据 采用的检测方法应具有较高的专属性和灵敏度并开展完整的方法学验证 盐酸考来维仑盐酸考来维仑(结构示意图见图)是一种胆汁酸螯合剂用于治疗原发性高脂血症 非吸收性的聚合物盐酸考来维仑在肠道中能与胆汁酸结合阻滞胆汁酸的重吸收从而加速肝内胆固醇经羟化酶向胆汁酸的转化 肝细胞对胆固醇的需求增加使胆固醇生物合成酶羟甲基戊二酰辅酶 还原酶()的转录和活性增加肝脏低密度脂蛋白受体数量增加 这些代偿作用导致血液中的低密度脂蛋白胆固醇()清除率增加从而降低血清 水平 盐酸考来维仑口服混悬剂生物等效性研究指南首次发布于 年目前现行有效的版本为 年 月发布 推荐的研究内容包括 项 相同性研究 项体外研究.相同性研究盐酸考来维仑结构如图 所示 相同性研究可以通过基本反应方案的相同性、化学结构和组成的相同性、理化性质相同性 方面进行确证 应将至少 批仿制 与至少 批从 中提取的 进行背对背比较研究用以评价 的相同性和生产工艺的稳定性 中 的提取方法应该在申报资料中递交 聚合物网状结构的数量基本聚合物单元的分子式为()()()()图 盐酸考来维仑结构示意图.基本反应方案相同性研究 建议仿制药申请人根据 标签信息采用聚丙烯胺盐酸盐与环氧氯丙烷交联与 溴癸烷和(溴己基)三甲基溴化铵烷基化的工艺生产盐酸考来维仑 如果采用替代合成工艺应该联系 取得同意并且可能需要指南以外的表征来证明 的相同性.化学结构和组成相同性研究仿制药申请人应定义 的结构如 的数值等受试 和参比 应具有相同的化学结构和组成 仅从理化性质表征可能不足以确证 药学研究 .的化学组成因此建议仿制药申请人对交联中间体进行表征推荐的研究包括 和玻璃化转变温度()具体可参照司维拉姆产品指南此外应对烷基化试剂随反应进行的消耗程度进行研究.理化性质相同性研究 理化性质相同性研究包括以下内容:元素分析测定、和 含量滴定法测定氯含量确定质子化程度滴定法测定总可滴定胺滴定法测定溴含量粒径分布溶胀指数 和拉曼光谱 法测定玻璃化转变温度.体外研究.体外平衡结合研究该项研究是评估生物等效性的关键性研究 应将受试制剂和 在.条件下采用酸预处理或不处理的方式于至少 种不同浓度的总胆盐溶液中进行孵育孵育介质总胆盐中应含有甘氨胆酸()、甘氨鹅去氧胆酸()和牛磺脱氧胆酸()总胆盐浓度应分布合理直到达到最大结合 试验应该在 条件下进行 每一项结合试验应重复至少 次 此外应提供数据表明选择的孵育时间长度可使总胆盐产生最大结合.体外动力学结合研究该项研究用以支持关键性的平衡结合研究 应将不经酸预处理的受试制剂和 于 种不同浓度(.和.)的总胆盐溶液中孵育至少 个不同的时间长度 时间长度应分布合理直到达到最大结合试验应该在 条件下进行 每一项结合试验应重复至少 次.水和饮料条件下的体外平衡结合研究在 条件下将样品采用水、种无糖软饮、种弱酸性或中性果汁(葡萄柚汁除外)处理后离心弃去上清液然后对样品酸预处理或不处理进行平衡结合研究试验设计与“.”项下一致.水和饮料条件下的体外动力学结合研究在 条件下将样品采用水、种无糖软饮、种弱酸性或中性果汁(葡萄柚汁除外)处理后离心弃去上清液进行动力学结合研究试验设计与“.”项下一致.数据分析 检测滤液中未结合的胆盐间接计算出与盐酸考来维仑结合的胆盐量 体外平衡结合研究及体外动力学结合研究需要进行数据分析的内容以及生物等效性评价指标与碳酸司维拉姆相同(见“.”项下).讨论 盐酸考来维仑产品指南在 年以后增加了 相同性研究要求此前仅有体外结合研究要求 与碳酸司维拉姆类似需要与从 中提取出来的 进行理化特性对比研究除此之外还建议对交联中间体进行研究从工艺过程控制方面对 相同性研究提出了更高的要求同时也更能保证物质基础的一致性 盐酸考来维仑混悬剂可以水、果汁或无糖软饮送服因此体外研究较片剂增加了水、种无糖软饮、种弱酸性或中性果汁(葡萄柚汁除外)前处理条件下的体外平衡结合研究和体外动力学研究 模拟临床应用条件使得体外研究更加充分 环硅酸锆钠环硅酸锆钠(结构示意图见图)用于治疗成人高钾血症 环硅酸锆钠是一种不可吸收的非聚合物无机粉末具有均匀的微孔结构优先捕获钾置换出氢和钠 体外试验中即便存在钙和镁等其他阳离子环硅酸锆钠仍对钾离子具有高度选择性 环硅酸锆钠可在整个胃肠道中捕获钾离子并降低胃肠腔中游离钾的浓度从而降低血清钾浓度并促进粪便钾排泄以缓解高钾血症 环硅酸锆钠口服混悬剂生物等效性指南首次发布于 年目前现行有效的版本为 年 月发布 推荐的研究内容包括一项 相同性研究两项体外研究.相同性研究环硅酸锆钠的结构如图 所示 表征应包括范不限于化学组成、晶体结构、孔径、粒径分布、密度、钾交换能力 仿制药申请人应采用至少 批受试制剂与 批对照药进行背对背比较研究分子式:.图 环硅酸锆钠结构示意图药学研究 .体外研究.体外平衡结合研究该项研究是评估生物等效性的关键性研究 应将受试制剂和 在.、.、.条件下于至少 种不同浓度的钾盐溶液中进行孵育 每个研究中应选择合适的钾盐浓度以描绘吸附曲线包括最大结合(即达到吸附平台)试验应该在 条件下进行 每一项结合试验应重复至少 次 此外应提供数据表明选择的孵育时间长度能够满足吸附平衡条件.体外动力学结合研究该项研究用以支持关键性的平衡结合研究 应将受试制剂和 在.、.、.条件下于至少 种浓度的钾盐溶液中孵育包括平衡结合研究中的最高浓度、最低浓度、中间浓度(约 最高浓度)每种条件下应该选择 个时间点直至 包括达到结合平衡的时间以充分描绘结合率曲线 试验应该在 条件下进行并持续轻微振摇 每一项结合试验应重复至少 次.数据分析 检测滤液中未结合的钾盐间接计算出与环硅酸锆钠结合的钾盐量 体外平衡结合研究及体外动力学结合研究需要进行数据分析的内容以及生物等效性评价指标与碳酸司维拉姆相同(见“.”项下).讨论 环硅酸锆钠通过与胃肠道中的钾结合而局部发挥其作用不被全身吸收从而使全身毒性的风险最小化或消除 采用离子阱技术与现有高钾血症治疗方案相比提高了捕获过量钾离子的能力、选择性和速度 具有较明显的临床优势 环硅酸锆钠口服混悬剂为 年 批准的新药虽然上市时间较短但推荐的体外 研究方法已在多种药物指南中应用 对于此类研究的评价具有较为丰富的经验由于数据保护问题国内外尚无仿制药上市 总结不同于一般小分子化合物复杂仿制药需要进行 相同性研究只有在满足 一致的前提下进行的 研究才有意义 硫糖铝产品指南在 年修订时增加了 相同性要求盐酸考来维仑产品指南在 年修订时增加了 相同性要求 年发布了仿制药 相同性评估指南 对 相同性研究的要求越来越明确 国内在此类药品研发和评价时也应给予足够重视 不同复杂仿制药对于 相同性评估的要求不同根据复杂程度和结构特点等可能需要从工艺路线和过程控制入手并采用不同的结构确证分析手段与 进行多批次对比研究使 的相同性得到保证对于胃肠道局部作用的药物例如表 列举的 种药物与磷酸盐、钾盐、胆盐等结合形成不溶性复合物随粪便排出以产生治疗效果体外结合研究可以反映作用机制已成为 比较成熟的体外 研究方法 本文提及的胃肠道局部作用制剂硫糖铝国内仿制药批准时间均约在 年以前推测未采用体外 研究获得批准 年以后国内已有采用体外 试验获批的碳酸司维拉姆片目前仍有多家仿制药在审 尽管如此国内制药企业和监管机构对于此类体外 研究和评价的经验仍有限需要进行更深入的探讨具体案例具体分析科学地进行更多的探索和实践表 推荐采用体外结合研究的胃肠道局部作用药物类别药物名称胃肠道磷酸盐结合剂醋酸钙碳酸镧枸橼酸铁氢氧化铁碳酸司维拉姆盐酸司维拉姆胃肠道胆盐结合剂考来烯胺盐酸考来维仑盐酸考来替泊胃肠道钾盐结合剂环硅酸锆钠胃肠道胆盐和蛋白结合剂硫糖铝 复杂仿制药的研发面临较大的挑战一方面由于仿制药企业缺乏相关经验另一方面我国药品监管机构对复杂仿制药的研发缺少激励政策且相关的技术要求和法规文件等发布滞后使得国产复杂仿制药的可及性处于比较被动的状态 建议相关部门及时发布具有较大临床价值或专利即将到期等复杂仿制药清单并制定和发布与之相应的特定产品指南加强行业指导体现科学监管理念完善注册申请人与药品监管机构的沟通交流机制 另外仿制药企业应结合市场需求制定合理的开发策略及时跟进国内外监管机构发布的指南和法规文件高质量研发满足广大人民群众的用药需求参考文献:国家药品监督管理局.国家药监局关于发布化学药品注册分类及申报资料要求的通告(年第 号)/.().:/./.(下转第 页)药学研究 .李大林.重庆市 区农村药品安全监管存在的问题及对策研究.重庆:重庆大学.施京京.落实“四个最严”保障药品安全 新版中华人民共和国药品管理法解读.中国质量技术监督():.孙亚平张中胜.基层药品安全监管现状及对策.首都食品与医药():.常宝泉.基层医疗机构药品监管现状及建议.商业文化():.常远.市药品安全监管问题研究.郑州:郑州大学.霍增辉.药品管理法修订背景下医疗机构制剂监管创新与完善.中国药事():.薛媛吴威威李翠华等.基层门诊部药品储存管理的体会和思考.继续医学教育():.沈瑞麟邵敏范珊珊.从执法实践看新修订药品管理法中存在的若干问题.中国市场监管报().黄聪.以非药品冒充药品或以他种药品冒充此种药品如何定性处罚.中国医药报().王业.基层药品监管问题及对策研究 以 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