早老素1基因突变所致早发型阿尔茨海默病4例临床报道.pdf

朱飞奇等早老素 1 基因突变所致早发型阿尔茨海默病 4 例临床报道 第 1 期 43 doi:10.3969/j.issn.2096-5516.2023.01.007论著早老素 1 基因突变所致早发型阿尔茨海默病 4 例临床报道朱飞奇，许春燕，邱国真，郭启雯，陈淳淳深圳市罗湖区人民医院神经内科老年性认知障碍病房，广东，518001中图分类号R749.16 文献标识码A 文章编号2096-5516（2023）01-0043-07 摘要 目的：报道 4 例经过脑脊液阿尔茨海默病（alzheimers disease,AD）标志物和基因检测确诊的 PS-1 基因杂合突变的早发型 AD 患者临床表现和病情进展速度的差异。方法：4 例早发型痴呆患者通过痴呆家族史调查、神经心理学评估、神经系统查体、头颅 MRI、脑脊液 AD 标志物和全外显子测序检测。结果：此 4 例患者脑脊液 AD 标志物检测结果均符合ATN 诊断框架，并且均经过基因全外显子测序确认为 PS-1 基因杂合突变，病例 1 为携带 PS-1 杂合突变位点（c.1186GA），病例 2 和病例 3 携带 PS-1 基因同一杂合突变位点（c.791CT），病例 2 同时携带额颞叶痴呆致病基因 GRN 基因杂合突变位点（c.329GA），病例 4 携带 PS-1 基因杂合突变位点（c.265GC），其中病例 1、病例 3 和病例 4 均有痴呆家族史，病例 2无痴呆家族史，病例 2 和病例 3 发病年龄相同，但是病例 2 的病情进展速度明显快于病例 3，病例 4 的发病年龄为 38 岁，明显早于其家族其他成员痴呆发病年龄（50 岁），病例 4 在儿童时期有脑震荡病史。结论：PS-1 基因突变所致早发型 AD 并非皆有痴呆家族史，从头突变并不少见，不同 PS-1 基因突变位点导致 AD 发病年龄不同，同一 PS-1 基因杂合突变导致 AD 发病年龄相同，但是后天因素包括教育程度、工作的复杂程度和脑外伤等也会对 PS-1 基因突变所致早发型 AD 的临床表现和进展速度产生显著影响。关键词 阿尔茨海默病;早发型;PS-1 基因;生活方式Clinical reports of 4 cases of early-onset Alzheimers disease caused by presenilin 1 gene mutationFeiqi ZHU,Chunyan XU,Guozhen QIU,Qiwen GUO,Chunchun CHENCognitive Impairment Ward of Neurology Department,the Luohu Peoples hospital,Shenzhen,Guangdong province,518001,ChinaAbstractObjective:To report the differences in clinical manifestations and disease progression rate of 4 patients with early-onset Alzheimers disease(AD)who were diagnosed with PS-1 gene heterozygous mutation by cerebrospinal fluid markers and gene detection.Methods:Four patients with early-onset dementia were examined by family history investigation,neuropsychological evaluation,physical examination of nervous system,MRI of head,AD markers in cerebrospinal fluid and whole exon sequencing.Results:The detection results of AD markers in cerebrospinal fluid of these four patients were all in line with the ATN diagnostic framework,and all of them were confirmed to be PS-1 heterozygous mutation by gene whole exon sequencing.Case 1 carried PS-1 heterozygous mutation site(c.1186GA),and cases 2 and 3 carried the same heterozygous mutation site of PS-1 gene(c.791CT).Case 2 carries the heterozygous mutation site of GRN gene(c.329GA),and case 4 carries the heterozygous mutation site of PS-1 gene(c.265GC),among which case 1,case 3 and case 4 all have family history of dementia,case 2 has no family history of dementia,and the onset age of case 2 and case 3 is the same,but the progress speed of case 2 is obviously faster than that of case 3.The onset age of case 4 was 38 years old,which was significantly earlier than that of other members of his family(50 years old).Case 4 had a history of concussion in childhood.Conclusion:Not all early-onset AD caused by PS-1 gene mutation have a family history of dementia,and de novo mutation is not uncommon.Different PS-1 gene mutation sites lead to different onset ages of AD,and the same PS-1 gene heterozygous mutation leads to the same onset age of AD.However,acquired factors including education level,complexity of work and brain trauma will also have a significant impact on the clinical manifestations and progress rate of early-onset AD caused by PS-1 gene mutation.Key words Alzheimers disease;Early onset;PS-1 gene;Lifestyle基金项目：本研究获得深圳市医疗卫生三名工程项目“瑞典卡罗琳斯卡医学院NVS系Bengt Winblad教授阿尔茨海默病团队”（SZSM201801014）资助和深圳市科创委重点项目“AD 前期及患者健康管理大数据构建及其预测预警模型研究”（JCYJ20200109143431341）资助。通讯作者：朱飞奇，E-mail：阿尔茨海默病及相关病杂志 2023 年第 6 卷 44 我国已经进入深度老年化社会，阿尔茨海默病已经是我国第五位死亡病因1，随着国家大力开展老年性痴呆科普健康教育及各级医疗机构开始建立记忆力门诊，老百姓对老年性痴呆的认识逐步加深，老年性痴呆的就诊率逐年上升，记忆门诊也遇到越来多的早期发病痴呆患者2。阿尔茨海默病（Alzheimers disease,AD）是老年性痴呆的最主要类型，根据发病年龄（65 岁）分为早发型阿尔茨海默病（early onset Alzheimers disease）和晚发型阿尔茨海默病。早发型 AD 约占所有阿尔茨海默病的 5%，发病机制主要跟遗传因素有关系3。早老素 1（presenilin 1，PS-1）、早老素 2（PS-2）和淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）基因突变所致早发型 AD 属于家族性阿尔茨海默病（familiar Alzheimers disease,FAD），约占早发型 AD 的 10%，FAD 属于常染色显性遗传性 AD4。目前认为 PS-1、PS-2 和 APP 基因突变在 FAD 发病机制中发挥决定性作用，只要携带此 3 个基因的突变，终究会患 AD，但是我们在临床中发现后天的生活方式和环境等因素也会影响其发病，并且个别 PS-1 基因突变所致早发型 AD 病例并无痴呆家族史，属于 PS-1 基因的新生突变（de novo mutation）所致5-8。为了提高对 PS-1 基因突变所致早发型 AD 的认识，现将我们团队收集的 4 例 PS-1 基因突变所致的早发型 AD 整理发表如下。临床资料病例 1 患者男性，60 岁。主诉因“记忆力下降 2年余”于 2021 年 5 月就诊。现病史：患者近 2 年无明显原因出现记忆力下降，家里的东西搬走后再问患者，患者不记得，有时出现做的事情和说过的话不记得，家庭中一些小问题处理能力下降，妻子觉得思维反应速度下降，性格脾气有改变，容易急躁，比较啰嗦，睡眠无改变，睡眠质量正常，午睡时间有时超过2小时，体重增加 5 kg,食欲正常。既往史：无高血压病、糖尿病病史、脑卒中和心脏病病史，无脑外伤病史。个人史：吸烟 40 年，每天半包，偶尔饮酒，坚持每天晚上打乒乓球半小时。家族史：患者有痴呆家族史，具体见家系图 1。体格检查：Bp144/100 mmHg P 86 次/分 言语含糊不清，四肢肌力和肌张力正常。入院后全套的认知功能评估：简易精神状态检查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）28 分，蒙特利尔认知评估 基 础 量 表（Montreal Cognitive Assessment-Basic，MoCA-B）郭起浩教授版 23 分，记忆与执行筛查量表（memory and executive screening，MES)郭起浩教授版 81 分，听觉词语学习测验（auditory verbal learning test，AVLT）词语延迟回忆 3 分，AVLT 词语总记忆22 分，复杂图形测验（complex figure test,CFT）图形模仿 34 分，CFT 图形延迟回忆 13 分，动物流畅性测验(Animal fluency test，AFT)13 分，Boston 命名测验 24 分，Stroop 色词测验 46 分，连线测验 195 分，日 常 生 活 能 力 测 定（activities of daily living,ADL）100 分。该患者脑脊液 AD 标志物检测见表 1。视频脑电图：睡眠脑电图周期变化不明显，局灶（额、中颞、中央和顶区）阵发尖波出现，慢波活动增多。全外显子测序发现携带 PS-1 基因 11 号外显子一处杂合突变 c.1186GA（鸟嘌呤 腺嘌呤）杂合突变，导致氨基酸改变 p.A396T（丙氨酸 苏氨酸），APOE3/3型，该患者女儿未携带 PS-1 基因突变位点（北京金准基因科技有限责任公司）。进一步通过 PET-CT(18F-AV45）检测发现：双侧额、顶、后扣带回及枕叶广泛A 沉积（深圳云杉医疗）。该患者确诊为 PS-1 基因杂合突变所致 FAD，见图 1-2。图 1家系图 1Fig 1.Family Diagram 1朱飞奇等早老素 1 基因突变所致早发型阿尔茨海默病 4 例临床报道 第 1 期 45 病例 2 患者女性，51 岁。主诉因“言语含糊不清伴左侧上肢活动受限 2 个月”就诊。现病史：患者 5个月前无明显原因出现言语欠流利，清晰度下降，自己未觉察，由家人发现，同时出现记忆力下降，日常生活正常，2 个月前逐渐出现左侧上肢上抬活动受限，伴左侧肩部及上臂疼痛，力量减退，不能持重物。既往有甲状腺结节手术、剖宫产和子宫肌瘤切除病史，无高血压、糖尿病、脑卒中和心脏病等病史，无肝炎和结核传染病病史，无脑外伤和输血史。家族史：无痴呆家族史，父母 80 余岁仍健在。查体：Bp 104/72 mmHg P 68 次/分，四肢肌力 5-级，四肢肌张力增高，面具脸。全套认知功能评估：MMSE 15 分，MoCA-B 10 分，MES 48 分，AVLT 词语延迟回忆 0 分，AVLT词语总记忆 5 分，CFT 图形模仿 15 分，CFT 图形延迟回忆 1 分，动物流畅性(AFT)9 分，Boston 命名测验 11 分，Stroop 色词测验 44 分，连线测验 281 分，ADL 100 分。脑脊液 AD 标志物检测见表 1。全外显子测序发现携带 PS-1 基因 8 号外显子一处杂合突变c.791CT（胞嘧啶 胸腺嘧啶），导致氨基酸改变p.P264L（脯氨酸 亮氨酸），现 GRN 基因一处杂合突变 c.329GA（鸟嘌呤 腺嘌呤），导致氨基酸改变p.R110Q（精氨酸 谷氨酰胺），APOE 基因型为 2/3型（北京金准基因科技有限责任公司）。患者父母及儿子拒绝完成基因检测，该患者发病 2 年后生活完全不能自理，见图 3。病例 3 女性，61 岁，因主诉“记忆力下降 10 年余”于 2018 年 4 月就诊。现病史：患者 10 年前（51 岁时）曾有一次在机场转机时忘记登机，后有一次忘记给自己购买地铁票，当时生活和工作基本正常，一直未重视，2016 年底在月光下遛狗时不慎跌倒导致脑外伤，后出现记忆和认知功能明显下降，2017 年 12 月在北欧某医院记忆中心就诊，发现患者无法完成瑞典语评估，完善脑脊液 AD 标志物检测确诊为 AD。既往史：既往无高血压、糖尿病、脑卒中和心脏病病史。家族史：其母亲和舅舅去世前有精神异常病史。个人史：右利手，大学学历，曾为中学英语教师，后移民北欧为商人，能够熟练使用当地语言、英语、中文。体查：神清，言语清晰，心肺腹（-），颅神经（-），四肢（-），无锥体外系症状体征。神经心理评估：MMSE 2 分(2018.04.03)。实验室常规检查：血常规、肝肾功能正常、甲状腺功能均正常，HCY 9 umol/L。脑脊液 AD 标志物检测见表 1。全外显子测序发现携带PS-1 基因 8 号外显子一处杂合突变 c.791CT（胞嘧啶 胸腺嘧啶），导致氨基酸改变 p.P264L（脯氨酸 亮氨酸），APOE 基因型为 3/3 型（北京金准基因科技有限责任公司）。2 年后该患者病程中曾出现多次癫图 2磁共振图片 1Fig 2.Magnetic resonance image 1Not:Bilateral temporal parietal lobe has mild cerebral atrophy,bilateral hippocampal atrophy is not significant,bilateral posterior horn white matter degeneration of the lateral ventricles,bilateral frontal temporal cortex perfusion is significantly reduced,bilateral frontal lobe,posterior cingulate gyrus,and occipital lobe are significantly A Deposition.图 3.磁共振图片 2Fig 3.Magnetic resonance image 2Not:Bilateral temporal parietal lobe atrophy is evident,while bilateral hippocampal atrophy is relatively mild.阿尔茨海默病及相关病杂志 2023 年第 6 卷 46 图 4.家系图 3Fig 4.Family Diagram 3图 52019 年 4 月头颅磁共振图片 3Fig 5.Head MRI image in April 2019 3Not:Bilateral frontal and temporal lobes are significantly atrophic,bilateral hippocampal atrophy is relatively mild,and bilateral paraventricular and posterior horn white matter degeneration occurs痫大发作，予以左乙拉西坦片500mg bid口服后无发作，患者现年 66 岁，仍存活，卧床不起，吞咽障碍，四肢僵硬，生活完全需要照料，见图 4-5。病例 4 患者，男性，39 岁。患者因“记忆力下降2 年”2021 年 9 月 16 日入院。现病史：患者近 2 年无明显原因出现记忆力下降，刚发生的事情转身即忘，有时反复询问同一件事情，远期的记忆力保留，因记忆力下降影响工作，因经常不记得分配的工作任务被公司辞退，在陌生的地方搞不清方向，日常生活能力正常，性格脾气无改变，语言正常，入睡正常，但是经常早醒，醒后不能入睡，睡眠时间约5小时。既往史：2020 年 12 月在深圳某市人民医院生内科就医发现“多发脑梗塞、心脏卵圆孔未闭”行心脏卵圆孔未闭封闭手术治疗，无高血压、糖尿病病史，8 岁时有跌倒导致后枕部着地，昏迷 1 小时史。家族史：其母亲 55 岁开始出现记忆力下降，现年 65 岁，完全需要家人照顾，其姥爷、舅舅和姨妈均在 50 余岁因老年性痴呆去世，小舅和小姨健在，大哥 40 岁记忆力正常。查体：Bp113/66 mmHg 心肺腹未见异常，颅神经未见异常，四肢机理肌张力正常，语言流利，对答正常。深圳市某医院认知功能评估（2020 年 7 月 7 日）：MMSE 29分，临床记忆力量表指向记忆 8 分（原始 9 分），联想学习 12 分（原始分 5.5 分），图像自由回忆 8 分（原始 11 分），无意义图形再认 16 分（原始分为 14 分），人像特点回忆 16 分（原始分为 8 分），日常生活能力无功能障碍，14 分（躯体生活自理 6 分，工具性日常生活能力 8 分）。入院后认知功能评估（2021 年 9 月17 日）见表 1。患者常规检测：血常规、肝肾功能、甲状腺功能、凝血功能均正常，乙肝、梅毒和 HIV 均阴性，糖化血红蛋白 5.6%，同型半胱氨酸 14 umol/L。脑脊液 AD 标志物见表 1。全外显子测序发现携带PS-1 基因 4 号外显子一处杂合突变 c.265GC，导致氨基酸改变 p.V89L（缬氨酸 亮氨酸），APOE 基因型为 3/4 型，该患者女儿和哥哥未携带 PS-1 基因突变位点（北京金准基因科技有限责任公司）,患者母亲在老家未行基因检测。视频脑电图：1.波及节律出现减少、频率慢化 8 Hz；2.中、后颞明显局限性慢波，见图 6-7。讨论朱飞奇等早老素 1 基因突变所致早发型阿尔茨海默病 4 例临床报道 第 1 期 47 图 6家系图 4Fig 6.Family Diagram 4图 7磁共振 4Fig 7.Magnetic resonance 4PS-1 基因位于定位于染色体 14q24.3，包含 10 个编码外显子和 3 个非编码外显子，是 分泌酶复合体负责催化亚基的主要成份，负责 APP 蛋白的裂解，PS-1 基因突变会导致大脑 A42 的过度产生和沉积。既往研究显示约 55%的家族性 AD 的病因是 PS-1 基因突变所致，目前已经报道 300 余个 PS-1 基因突变位点，约 50%的 PS-1 突变位点集中在第 5 和第 8 号外显子，PS-1 基因突变所致的 AD 的平均发病年龄为 45 岁（28 61 岁）9。PS-1 基因突变导致的痴呆临床异质性高，可以导致额颞叶痴呆（frontotemporal lobe dementia，FTD）或者 AD 与 FTD 共存10，也有报道 PS-1 基因突变导致皮质基底节变性(corticobasal degeneration,CBD)和 路 易 氏 体 痴 呆（Lewy body dementia，LBD）的临床表现11-12；PS-1 基因突变所致的家族性痴呆可以在儿童时期以癫痫起病13，也有些患者无痴呆家族史，为携带 PS-1 基因新生突变所致痴呆5-7,9,14，给临床诊断带来困难。上述 4 例痴呆病例均在 65 岁之前发病，其首发症状均为记忆力下降，病例 1、病例 3 和病例 4 均有早发型痴呆家族史，病例 2 首发症状还包括语言含糊不清，无痴呆家族史。此 4 例患者均经过脑脊液 AD 标志物检测和全外显子测序，PS-1 突变位点均见相关文献报道，符合临床确诊的 PS-1 基因杂合突变所致的早发型AD病例。病例2和病例3均为PS-1同一突变位点，起病年龄相同，尽管病例 2 同时携带一个 AD 的保护基因 APOE2，但是起病时 MMSE 评分只有 15 分，明显偏低，同时合并帕金森综合征症状例如面具脸和四肢肌张力增高，视频脑电图发现该患者阵发性尖慢波，该患者病情进展快，发病 2 年内生活不能自理，病例2 符合快速进展性阿尔茨海默病的临床特征，包括发病年龄低于 70 岁、女性、起病时 MMSE 低于 20 分以及合并锥体外系症状/体征、脑电图发现阵发性癫痫波等，并且病例 2 的脑脊液 AD 标志物 A42 显著降低（800 pg/mL）检测结果也支持其病例 2 为快速进展性 AD15。我们认为病例 2 发病速度明显快于病例 3 的原因与该患者文化程度、工作及生活环境的复杂程度低于病例3 有关，病例 2 为大专学历和街道办工作人员，而病例 3 为大学本科毕业，曾经担任中学英语教师，后移民出国经商，会多国语言。有研究显示教育程度能够提高 FAD 和 SAD 患者大脑对于 A 病理的抵抗16。病例 3 在病程中病情快速恶化的原因可能与 2016 年底的意外跌倒导致脑震荡有关系。同时病例 2 同时携带额颞叶痴呆的致病基因 GRN 基因，GRN 基因突变可以导致溶酶体功能障碍17，也可能参与了其发病机制。病例 4 的发病明显早于家族痴呆成员，尽管病例4 同时携带 AD 的风险基因 APOE4，但是有研究显示APOE4 基因只能增加散发性 AD（sporadic Alzheimer 阿尔茨海默病及相关病杂志 2023 年第 6 卷 48 表 1病例临床资料汇总Tab 1.Summary of Clinical Data of Cases病例性别发病年龄痴呆家族史PS-1 基因突变位点首发症状是否伴椎体外系症状及体征脑脊液 AD 标志物检测结果首次就诊时神经心理评估结果脑电图检测结果APOE 基因型1男58有11 号外显子c.1186GA记 忆 力下降无A42为 522.06pg/m L，A 4 0为40546.3pg/mL,A42/A40 比值为0.01，p-Tau181 为145.89pg/mL，总Tau 为 717.43pg/mL简 易 精 神 状 态 检 查 量 表（MMSE）28 分，蒙特利尔认知评估基础量表（MoCA-B）郭起浩教授版 23 分，记忆与执行筛查量表（MES)郭起浩教授版 81 分，听觉词语学习测验（AVLT）词语延迟回忆 3 分，AVLT 词语总记忆 22 分，复杂图形测验（CFT）图形模仿 34 分，CFT图形延迟回忆 13 分，动物流畅性 测 验(AFT)13 分，Boston 命名测验 24 分，Stroop 色词测验46 分，连线测验 195 分，日常生活能力测定（ADL）100 分局 灶 性 阵发性尖波APOE3/32女性51无8 号 外 显 子c.791CT语 言 含糊 不 清和 记 忆力下降有脑脊液 AD 标志物 检 测：A42为298.61pg/mL,A40 为 4889.61pg/mL,A42/A40 比值为 0.06,p-Tau181为 193pg/mL,T-Tau 为 949.92pg/mLMMSE 15 分，MoCA-B 10 分，MES 48 分，AVLT 词语延迟回忆 0 分，AVLT 词语总记忆 5 分，CFT 图 形 模 仿 15 分，CFT 图形延迟回忆 1 分，动物流畅性(AFT)9 分，Boston 命名测验 11分，Stroop 色词测验 44 分，连线测验 281 分，ADL 100 分阵 发 性 尖慢复合波APOE 基因型2/33女性51无8 号 外 显 子c.791CT记 忆 力下降无A42 为 405ng/L(正常值550ng/L),T-Tau 为 880ng/L(正常值 400ng/L)和 p-Tau 181 为103ng/L(正 常 值C记 忆 力下降无A42 200.41pg/m L，A 4 0 2 5 4 3.9 4 p g/mL,A42/A40 比值=0.08,p-Tau 18175.27pg/mL,T-Tau 629.86pg/m MMSE27 分，MoCA-B 24 分，MES76 分，AVLT 词语延迟回忆 0 分，AVLT 总记忆 15 分，CFT 图形模仿 35 分，CFT 图形延迟回忆 4.5 分，AFT 14 分，BNT 26 分，CWT-C 50 分，STT-B 168分，NPI 为1-1-1分，ADL 100 分1.波及节律 出 现 减少、频率慢化 8Hz；2.中、后颞明显 局 限 性慢波。APOE 基因型为 3/4 型disease，SAD）患者脑内 A 沉积，对 FAD 无影响，APOE 基因型对 PS-1 基因突变所致的 AD 的发病年龄并无影响16。因此我们认为病例 4 起病更早的原因可能与该患者童年时期曾经有过一次严重脑震荡病史，以及该患者发病前曾因为卵圆孔未闭导致脑梗塞有关。随着老百姓对阿尔茨海默病的重视程度越来越高，尤其那些有痴呆家族史的人群求医的愿望越来越高，这些有痴呆家族史的人群既希望早期诊断，但是又非常顾忌阿尔茨海默病早日诊断后无有效的干预措施。目前尽管阿杜单抗和仑卡奈单抗治疗早期 SAD 取得突破性进展，获得美国 FDA 批准上市18，但是一项小规模临床研究发现 gantenerumab 单抗和 solanezumab单抗并不能延缓早期 FAD 病情的进展19，目前更高剂量（4 5 倍）的 gantenerumab 单抗和 solanezumab单抗治疗 FAD 的临床试验正在进行当中20。研究发现高强度的体育锻炼（每周至少 150 分钟）能够显著朱飞奇等早老素 1 基因突变所致早发型阿尔茨海默病 4 例临床报道 第 1 期 49 延缓 FAD 患者脑脊液 AD 标志物的出现和认知功能下降，与低强度体育锻炼相比，能够延缓 FAD 患者出现轻度痴呆发病 15 年21，积极的生活方式包括积极的娱乐、家庭和与工作相关的活动对家族性 FTD 也显示类似的保护作用22。因此我们认为对于携带痴呆致病基因例如 PS-1 基因突变这类人群，尽管目前尚无有效的治疗方法，但是鼓励这类人群接受更高教育、持续学习新知识、开展更高强度体育锻炼和积极生活方式，或许也能显著延缓疾病的进展。参考文献：1 Ren R,Qi J,Lin S,et al.The China Alzheimer Report 2022J.Gen Psychiatr,2022,35(1):e100751.2 许春燕,邱国真,郭启雯，等.18 例早发型阿尔茨海默病临床特征分析 J.阿尔茨海默病及相关病杂志,2021,4(2):110-115.3 Scheltens P,De Strooper B,Kivipelto M,et al.Alzheimers 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