血清同型半胱氨酸水平对双相...发作女性患者认知功能的影响_庄蓉.pdf

国际精神病学杂志 JOURNAL OF INTERNATIONAL PSYCHIATRY 2023 年第50卷第3期-446-临床研究 Clinical research血清同型半胱氨酸水平对双相躁狂发作女性患者认知功能的影响庄蓉、张辉、苏艳丽、宋苗【摘要】目的探讨双相情感障碍躁狂发作的女性患者血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平对其认知功能的影响。方法纳入女性双相躁狂发作患者101例，采用循环酶法检测血清Hcy 水平，采用贝克-拉范森躁狂量表评估患者躁狂症状。应用计算机化成套认知功能工具评估患者的认知功能。使用 Pearson 相关分析和多元逐步线性回归分析研究血清Hcy 与认知功能的关系。结果血清 Hcy 水平与连线测验（r=-0.251，P=0.011）、stroop 色词（r=-0.221，P=0.027）呈负相关。按年龄分层后，1830 岁患者组血清 Hcy 水平与连线测验（r=-0.335，P=0.020）、符号检索（r=-0.287，P=0.048）、空间广度（顺行）（r=-0.407，P=0.004）、stroop 色词（r=-0.301，P=0.038）均呈负相关。多元逐步线性回归分析显示患者血清 Hcy 是连线测验（=-0.251，t=-2.579，P=0.011）和 stroop 色词（=-0.221，t=-2.250，P=0.027）的影响因素。结论血清 Hcy 可能会影响双相情感障碍躁狂发作女性患者的信息处理速度与执行抑制功能。【关键词】双相情感障碍；同型半胱氨酸；认知功能【中图分类号】R749.4+1【文献标识码】A【文章编号】1673-2952（2023）03-0446-04Effect of serum homocysteine level on cognitive function in female patients with manic episodes of bipolar disorder ZHUANG Rong，ZHANG Hui，SU Yanli，et al.Xi an Mental Health Center，Xi an 710100，China【Abstract】ObjectiveTo explore the effect of serum homocysteine（Hcy）level on cognitive function in female patients with manic episodes of bipolar disorder.MethodsA total of 101 female patients with manic episodes of bipo-lar disorder were enrolled.Serum level of Hcy was measured by enzymatic cycling assay.Bech-Rafaelsen Mania Rating Scale was used to assess the severity of clinical symptoms of patients.Cognitive function was assessed by the Battery of Computerized Cognitive Test.The relationship between serum Hcy level and cognitive function was analyzed by correla-tion analysis and stepwise multiple regression analysis.ResultsSerum Hcy levelswere negatively correlated with the trail making test（r=-0.251，P=0.011）and Stroop Color Words（r=-0.221，P=0.027）in patients with bipolar dis-order.After stratified by age，the serum Hcy level of patients aged 1830 years old was negatively correlated with trail making test（r=-0.335，P=0.020），symbol retrieval（r=-0.287，P=0.048），spatial span（anterograde）（r=-0.407，P=0.004）and Stroop Color Words（r=-0.301，P=0.038）.Stepwise multiple regression analysis showed that serum Hcy level was the influencing factor of the trail making test（=-0.251，t=-2.579，P=0.011）and Stroop Color Words（=-0.221，t=-2.250，P=0.027）.ConclusionSerum Hcy level may influence information processing speed and execution suppression function in female patients with manic episodes of bipolar disorder.【Key words】Bipolar disorder；Homocysteine；Cognition基金项目 西安市科技局医学研究项目（编号：20YXYJ0007（06）。作者工作单位 西安市精神卫生中心（西安，710100）。第一作者简介 庄蓉（1987.05-），女，湖北潜江人，硕士，副主任医师，研究方向：临床精神病学。通讯作者 苏艳丽（Email：）。既往研究发现双相障碍躁狂发作期患者存在多方面认知功能损害1-2，特别在注意、记忆和执行功能等方面，严重影响疾病预后以及患者生活质量3。但其认知损伤的病理机制尚未明确，也无明确的生物标记物。不少研究指出同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）升高可能是认知功能损害的DOI:10.13479/ki.jip.2023.03.021国际精神病学杂志 JOURNAL OF INTERNATIONAL PSYCHIATRY 2023 年第50卷第3期-447-临床研究 Clinical research重要危险因素，有基础研究显示 Hcy 可能通过激活细胞外信号调节激酶、过度兴奋谷氨酸受体、参与氧化应激反应、影响甲基化过程、损伤 DNA、抑制Na+-K+-ATP 酶活性等多种复杂的机制发挥其神经毒性作用4。也有部分临床研究指出 Hcy 与抑郁症和精神分裂症等多种精神疾病的认知功能损害密切相关5-6，但关于双相情感障碍的临床研究相对较少。虽然有研究指出躁狂发作患者 Hcy 水平升高7，但并未进一步阐明双相障碍患者 Hcy 水平是否与认知功能有关。由于 Hcy 水平可能与性别有关8，故本研究排除性别影响后，旨在通过检测双相障碍躁狂发作女性患者血清 Hcy 水平，并对其进行认知功能评定，探讨血清 Hcy 水平对认知功能的影响，为阐明双相障碍躁狂发作阶段认知功能损害发病机制以及寻找双相障碍躁狂发作女性患者认知功能受损的生物标记物提供依据。1对象和方法1.1对象 招募 2019 年 8 月2020 年 12 月在西安市精神卫生中心就诊的 101 例女性双相障碍躁狂发作患者为研究对象。入组标准：（1）根据 疾病和有关健康问题的国际统计分类（第 10 版）（International Statistical Classification of Diseases and Related health Problems，ICD-10）确诊为双相情感障碍，目前为躁狂发作者；（2）年龄1860岁，汉族；（3）小学及以上文化程度；（4）近 2 周内未服用抗精神病药物或抗躁狂药物。排除标准：（1）患有其他精神疾病、神经系统疾病或心脑血管疾病者；（2）妊娠期或哺乳期患者；（3）体型异常或饮食严重不规律者；（4）目前正在服用降糖药、降脂药、降压药者；（5）目前正在服用影响Hcy 的药物（如维生素、叶酸）者。本研究通过西安市精神卫生中心伦理委员会审查，患者或其监护人对本研究知情同意，并签署知情同意书。1.2方法1.2.1一般情况调查表入组当天即采集病史、体格检查及精神检查，自制问卷收集患者一般人口学资料和临床信息，内容主要包括姓名、年龄、文化程度、精神疾病家族史、首发相、总病程、目前是否伴精神病性症状等。1.2.2血清 Hcy 水平测定受试者入组当日晚 10 点后禁食，次日早晨 6：007：00 抽采集空腹肘静脉血mL，置于 EDTA 抗凝管中，离心分离血浆，-20冰箱保存，采用循环酶法检测血清 Hcy 水平。所有样本由同一人测定，测定过程严格按说明书进行操作。1.2.3躁狂症状评估入组当天即应用贝克-拉范森躁狂量表（Bech-Rafaelsen Mania Rating Scale，BRMS）评估患者躁狂症状严重程度。该量表9由Bech 和 Rafaelsen 于 1978 年编制，共 11 项，各项目采用 04 分的 5 级评分法。总分反映疾病严重性，总分越高，病情越重。量表评定由一名经验丰富且经过专门培训的精神科医师完成。1.2.4认知功能评估入组当天应用某科技公司开发的计算机化成套认知功能测评工具评估患者的认知功能，其中连线测验和符号检索测验评估患者的信息处理速度，持续操作测验评估持续注意能力，空间广度测验（顺行和逆行）评估工作记忆，stroop 色词干扰测验评估患者的执行抑制功能。1.2.5统计学方法应用 SPSS 22.0 软件进行统计，计量资料符合正态分布，采用均数 标准差表示。采用 Pearson 相关分析血清 Hcy 水平与患者BRMS 分值及各认知功能分值的相关性，在调整混杂因素后采用多元逐步线性回归分析血清 Hcy 水平对患者各认知功能分值的影响。P0.05 为差异有统计学意义。2结果2.1一般资料共入组患者 101 例，均为女性，平均年龄 33.5310.70 岁，文化程度（小学 5例，初中42 例，高中及中专 34 例，大专及本科 18 例，硕士 2 例），平均总病程 11.388.78 年，家族史阳性 31 例，以抑郁为首发相 56 例，以躁狂为首发相 45 例，伴精神病性症状者26 例。2.2血清Hcy水平、BRMS总分及认知功能情况入 组 患 者 血 清 H c y 水 平 明 显 高 于 正 常 值（P0.05），具体结果见表 1。2.3血清 Hcy 水平与患者 BRMS 分值及认知功表1血清Hcy水平、BRMS总分及认知功能情况项目 Hcy（mol/L）BRMS连线测验符号检索持续操作测验空间广度（顺行）空间广度（逆行）stroop结果 17.6411.18 25.117.38 37.2215.50 32.5511.2129.4415.9134.2610.9733.8514.1827.7816.50国际精神病学杂志 JOURNAL OF INTERNATIONAL PSYCHIATRY 2023 年第50卷第3期-448-临床研究 Clinical research2.4血清 Hcy 对双相情感障碍患者认知功能的影响分别以连线测试及 stroop 色词为因变量，以年龄、文化程度、精神疾病家族史、总病程、目前是否伴精神病性症状和 Hcy 水平为自变量，在=0.05水平上进行逐步多元回归分析。结果显示仅血清Hcy 是连线测验和stroop 色词的影响因素，见表4。表4血清Hcy对双相情感障碍患者认知功能的影响相关因素 回归系数 标准误 标准化偏回归系数tP连线测验-0.3480.135-0.251-2.579 0.011stroop色词-0.3250.145-0.221-2.250 0.0273讨论Hcy 是一种含硫氨基酸，在正常人体血清中含量很低，浓度仅为 315mol/L，它是甲硫氨酸循环的一个重要中间代谢产物10，后者为体内去甲肾上腺素、蛋白质以及 DNA 等 100 种以上物质的甲基化反应提供甲基11。近年来，关于 Hcy 与精神疾病相互关系研究已成为临床和基础医学研究热点之一，其神经毒性越来越引起精神卫生专业人员的关注。关于 Hcy 在抑郁症、精神分裂症、双相障碍抑郁发作以及缓解期患者中明显升高的证据越来越多12-13，然而关于双相躁狂发作期 Hcy 的研究相对较少。本研究结果表明，双相障碍躁狂发作患者血清 Hcy 水平明显高于正常且血清 Hcy 水平与 BRMS 评分无明显相关性。说明双相障碍躁狂发作患者血清 Hcy 水平虽然升高，但与躁狂症状严重程度无关，与陈景旭等14学者的研究结果基本一致。结合既往研究结果，推测 Hcy 可能是双相障碍潜在生物学标记物，其水平升高存在于双相障碍不同疾病阶段10，15。认知功能一般包括信息处理速度、注意/警觉性、工作记忆、词语学习、视觉学习、推理和问题解决等。许多研究者用不同工具对双相障碍的认知功能进行研究，均提示双相障碍患者存在认知损害16-17，但在认知损害具体方面及相关因素却有不同的观点18。有研究表明双相障碍患者的注意、记忆和执行功能等方面认知功能明显受损。本研究应用某科技公司开发的计算机化成套认知功能测评工具评估患者的认知功能，其中连线测验和符号检索能分值的相关性血清 Hcy 水平与连线测验、stroop 色词均呈负相关，与 BRMS 躁狂量表评分、符号检索测验、持续操作测验、空间广度（顺行）和空间广度（逆行）等均无相关性，见表2。按年龄分层后，1830岁患者组血清Hcy水平与连线测验、符号检索、空间广度（顺行）、stroop色词均呈负相关，而与BRMS躁狂量表评分、持续操作测验和空间广度（逆行）等均无相关性。在3045岁、4660岁患者组中，均未发现血清Hcy水平与BRMS评分及各认知功能有相关性，具体见表3。表2患者血清Hcy水平与BRMS分值及认知功能分值的相关性项目rPBRMS-0.0240.814连线测验-0.2510.011符号检索-0.1300.195持续操作测验-0.0930.357空间广度（顺行）-0.1420.156空间广度（逆行）-0.1130.260 stroop色词-0.2210.027表3不同年龄段患者血清Hcy水平与BRMS分值及认知功能分值的相关性年龄段（岁）BRMS连线测验符号检索持续操作测验空间广度（顺行）空间广度（逆行）stroop1830r0.077-0.335-0.287-0.134-0.407-0.179-0.301P0.6050.0200.0480.3650.0040.2240.0383145r-0.122-0.282-0.148-0.280.118-0.109-0.181P0.5000.1120.4100.1140.5120.5460.3144660r-0.047-0.2300.1160.218-0.288-0.098-0.065P0.8460.3300.6260.3560.2190.6820.786国际精神病学杂志 JOURNAL OF INTERNATIONAL PSYCHIATRY 2023 年第50卷第3期-449-临床研究 Clinical research测验评估患者的信息处理速度，持续操作测验评估患者持续注意能力，空间广度测验（顺行和逆行）评估患者工作记忆，stroop 色词干扰测验评估患者执行抑制功能。本研究结果表明血清 Hcy 水平与连线测验和 stroop 色词均呈负相关，在进行年龄分层后 1830 岁患者组中血清 Hcy 水平与连线测验、符号检索、空间广度（顺行）、stroop 色词均呈负相关，说明双相障碍躁狂发作女性患者血清 Hcy 水平升高与信息处理速度及执行抑制功能受损有关，且年龄可能会对研究结果有影响。通过多元逐步回归分析，校正混杂因素如年龄、文化程度、精神疾病家族史、总病程以及目前是否伴精神病性症状后，结果表明血清 Hcy 升高可能会影响双相障碍患者信息处理速度及执行抑制功能。该研究结果将为临床精神科医生对双相情感障碍认知功能损伤的早识别提供辅助性参考指标。然而血清 Hcy 引起认知功能损害的病理机制还有待更深入的研究4。本研究中发现血清 Hcy 水平与持续操作测验、空间广度（逆行）等均无相关性，说明双相障碍患者认知功能各个维度可能有不同相关因素，在疾病发展过程中认知功能不同维度的损害可能有独立病理基础，在后续研究中应分别探讨。本研究采用横断面研究设计方案，通过相关分析和多元逐步回归分析血清 Hcy 水平与女性双相障碍躁狂发作患者认知功能的关系。血清 Hcy 水平可能会影响双相情感障碍躁狂发作女性患者部分认知功能，包括信息处理速度与执行抑制功能。本研究结果将为精神科医生对双相情感障碍及其认知损伤诊疗提供重要辅助参考，为进一步阐明双相障碍认知功能损害发病机制以及寻找双相障碍躁狂发作女性患者认知功能受损的生物标记物提供依据。本研究仍有以下不足指出：本研究未设置年龄、文化程度等社会人口学变量匹配的健康对照组，可能对研究结果有一定影响，将来会进一步纳入健康对照组进行深入研究；采用横断面研究设计方案，虽然研究结果提示血清Hcy升高影响患者部分认知功能，但降低Hcy水平是否能够改善其认知功能还需要深入研究以证实；纳入研究的样本量较小，在将来研究中需扩大样本量，增加本研究结果的可信度。参考文献1 Rosa AR，Magalhes PVS，Czepielewski L，et alClini-cal staging in bipolar disorder：focus on cognition and func-tioning J J Clin Psychiatry，2014，75（5）：e450-e4562 Xu XL，Xiang H，Qiu Y，et al Sex differences in cogni-tive function of first-diagnosed and drug-nave patients with bipolar disorder J J Affect 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