18F-脱氧葡萄糖PET传统参数及影像组学特征对弥漫性大B细胞淋巴瘤预后的预测价值.pdf

论 著 医药前沿 1医药前沿 2023年7月 第13卷第20期 18F-脱氧葡萄糖 PET 传统参数及影像组学特征对弥漫性大 B细胞淋巴瘤预后的预测价值徐梧兵1，张雅萍2（通信作者），周素萍2，白浩洋2（1 绍兴文理学院医学院 浙江 绍兴 312000）（2 绍兴文理学院附属第一医院 绍兴市肿瘤功能分子影像与介入诊疗 重点实验室 浙江 绍兴 312000）【摘要】目的：探讨18F-脱氧葡萄糖（FDG）PET 传统参数及影像组学特征在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）接受一线免疫化疗治疗中的预后预测价值以及对国际预后指数（IPI）预测 DLBCL 患者预后的潜在附加价值。方法：回顾性分析绍兴文理学院附属第一医院 2016 年 11 月 2020 年 9 月诊断的 41 例 DLBCL 患者资料，记录患者的 PET 传统参数以及相应的临床特征。使用最大代谢肿瘤体积（MBV）提取18F-FDG PET 影像组学参数，以 2 年无进展生存期（PFS）为随访指标，将提取的特征进行筛选。采用 Kaplan-Meier 生存分析和单因素、多因素比例风险回归模型（Cox模型）进行 PFS 分析，使用受试者操作特征（ROC）曲线评估模型性能。结果：单因素 Cox 模型发现影像组学特征Correlation_AllDirection_offset4、Correlation_angle135_offset1、Maximum3DDiameter 以及 PET 传统参数总代谢肿瘤体积（TMTV）、总病变糖酵解（TLG）是 PFS 的预测因子；Kaplan-Meie 生存分析显示，高危组患者 PFS 发生率均高于低危组；多因素 Cox 生存分析显示 TLG 是 PFS 的独立预测因子。此外，影像组学特征以及传统参数均对 IPI 预测 DLBCL患者一线治疗后结局存在潜在附加价值。结论：18F-FDG PET 传统参数及影像组学特征在预测 DLBCL 接受一线免疫化疗治疗的预后具有积极价值，并且对 IPI 预测 DLBCL 患者预后存在潜在附加价值。【关键词】弥漫性大 B 细胞淋巴瘤；PET 传统参数；影像组学特征；预后；预测价值【中图分类号】R733【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2023）20-0001-05Prognostic value of 18F-FDG PET traditional parameters and radiomics characteristics for diffuse large B-cell lymphomaXU Wubing 1,ZHANG Yaping 2(Corresponding author),ZHOU Suping 2,BAI Haoyang 21 School of Medicine,Shaoxing University,Shaoxing,Zhejiang 312000,China2 The First Affiliated Hospital of Shaoxing University,Shaoxing Peoples Hospital,Key Laboratory of Functional Molecular Imaging of Tumor and Interventional Diagnosis and Treatment of Shaoxing City,Shaoxing,Zhejiang 312000,China【Abstract】Objective To investigate the traditional parameters of 18F-FDG PET images and radiomic features in diffuse large B-cell prognostic value of diffuse large B cell lymphoma(DLBCL)in first-line immunotherapy and the potential added value of the international prognostic index(IPI)for prognostic outcomes in DLBCL patients.Methods The retrospective study included 41 DLBCL patients diagnosed in the First Affiliated Hospital of Shaoxing University from November 2016 to September 2020.PET traditional parameters of each patient and corresponding clinical features were recorded.Using metabolic bulk volume extracted the 18F-FDG PET radiomic parameters,and used 2-year progression-free survival(PFS)as the follow-up index.The extracted features were screened.Kaplan-Meier survival analysis and univariate and multifactor Cox proportional risk regression model(Cox model)were used to analyze PFS,the model was evaluated using the receiver operating characteristic(ROC)curve.Results Univariate Cox regression revealed that radiomic characteristics Correlation_AllDirection_offset4,Correlation_angle135_offset1 and Maximum3DDiameter features and PET traditional parameters total metabolic tumor volume(TMTV)and total lesion glycolysis(TLG)were predictors of PFS,Kaplan-Meie survival analysis showed that the incidence of PFS in high-risk group was significantly higher than that in low-risk group,and multivariate Cox survival analysis showed that TLG was independent predictor of PFS.In addition,radiomic features,as well as traditional characteristics,have potential added value to IPI in predicting outcomes after first-line therapy in DLBCL patients.Conclusions The traditional and radiomic parameters of 18F-FDG PET have a positive value in predicting the prognosis of DLBCL treated with first-line immunochemotherapy,and have potential added value for IPI in predicting the prognosis of DLBCL patients.【Key words】Diffuse large B-cell lymphoma;PET traditional parameters;Radiomics features;Prognosis;Predictive value淋巴瘤是起源于淋巴结和淋巴组织的免疫系统恶性肿瘤1，是中国最常见的恶性肿瘤之一，根据病理类型分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma,HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma,NHL）。NHL 占所有淋巴瘤的 80%90%，弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）是其最常见的亚型。DLBCL 对化疗敏感，是少数用化疗可达到治愈的恶性疾病之一。利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松的生物免疫疗法（R-CHOP 治疗）对患者的治疗效果较好，但是仍有 30%左右的患者出现疾病复发论 著2 医药前沿医药前沿 2023年7月 第13卷第20期 或者进展2。目前通常使用国际预后指数（international prognostic index,IPI）评分对 DLBCL 患者进行疗效评估3，其具有较好的评估价值，但是不能一致地识别生存期很短的患者。PET 传统参数包括传统参数总代谢肿瘤体积（total metabolic tumor volume,TMTV）、总病变糖酵解（total lesion glycolysis,TLG）。TMTV 是所有病变的代谢体积之和，可以更准确地量化肿瘤负荷；TLG同时考虑了肿瘤大小和放射性示踪剂的摄取，反映了形态学和功能侵袭性的结合，两者均能够反映患者的肿瘤代谢情况，具有准确评估患者预后的潜能4-6。影像组学是医工交叉的产物7，应用先进的计算机方法解决临床具体问题，从医学图像中高通量地提取大量影像信息，并且将这些信息转化为可分析的统计数据，用高级特征分析能够从医院图像中提取更多信息8。淋巴瘤在基因、蛋白质、细胞、微环境、组织和器官等方面具有很大的异质性9，不同患者的预后差异较大，影像组学通过对图像信息进行深层次的挖掘，能够捕获传统图像中不能发现的瘤内异质性。本研究将探讨 18F-脱氧葡萄糖（-2-18F-Fluoro-2-deoxy-D-glucose，18F-FDG）PET 传统参数以及影像组学特征在 DLBCL 接受一线免疫化疗治疗中的预后预测价值以及对 IPI 预测DLBCL 患者预后的潜在附加价值。现报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料回顾性分析绍兴文理学院附属第一医院 2016 年11 月2020 年 9 月诊断的 41 例 DLBCL 患者资料，包括IPI、乳酸脱氢酶（LDH）水平、年龄、性别、节外病灶数目、B 症状及分期，并以 2 年无进展生存期（PFS）为随访指标（PFS 定义为患者初始治疗时间开始，到因任何原因出现疾病复发、进展以及死亡）。纳入标准：经过活检，病理证实为 DLBCL 患者；在未治疗前行18F-FDG 全身 PET/CT 检查；未行手术切除淋巴瘤病灶；年龄 18 岁。排除标准：治疗前存在急慢性感染；同时存在其他恶性肿瘤；临床资料不完整；图像质量不佳，无法用于分析。1.2 PET/CT 检查方法PET/CT 设备型号为美国 GE 公司 Discovey710，CT探测器 64 排、128 层。PET/CT 显像剂使用18F-FDG 注射液，放射性浓度不低于 370 MBq/mL，放射化学纯度不低于 90%。患者检查前空腹 4 6 h。将血糖控制在正常水平，注射显像剂前平静休息 10 15 min，静脉注射显像剂18F-FDG，静息平卧 60 min，排尿后行常规 PET扫描。全身扫描范围从颅顶至大腿根部，PET 扫描采用 3D 采集，体部每床位 3 min，头部每床位 5 min，层厚 3.27 mm，用 X 线进行衰减校正，经迭代重建后得到PET 图像。将 PET 图像与 CT 图像进行同机融合，得到PET/CT 图像。1.3 影像数据采集与处理在 3D SLICER 软件上对 DLBCL 患者的 PET 图像进行最大病灶分割（图 1a b），分割病灶的标准化摄取值（SUV）4.0 且最小直径为 1.5 cm10-11，分割结果由1 名高年资核医学医师进行视觉检查，如有必要则进行手动修改。生成每个病变的三维轮廓图（图 1c），并导出用于整个肿瘤体积的进一步影像组学分析，利用 AK分析软件从 41 例患者的最大病灶中提取影像组学特征，使用 lasso 回归对提取的特征进行筛选。用麦迪克斯软件计算并记录每位患者的18F-FDG PET/CT传统影像特征，包括 TMTV、TLG，TMTV 采用 SUV=4 为阈值计算。（a）（b）（c）注：（a）患者 PET 图像；（b）患者 PET 图像分割；（c）患者病灶三维轮廓图。图 1 DLBCL患者病灶图论 著 医药前沿 3医药前沿 2023年7月 第13卷第20期 1.4 统计学方法采用 SPSS 25.0 软件对数据进行统计学分析，计数资料以例数和率（%）n（%）表示，组间比较采用 2检验。预后的影响因素分析采用 Cox 比例风险回归模型（Cox 模型）进行分析，用最佳截断值将患者分为阳性与阴性两组，采用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，生存率的比较采用 Log-rank 法。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线和 ROC 曲线下面积（area under the curve,AUC）来评估预测模型性能。P 0.05 表示差异有统计学意义。2 结果2.1 DLBCL 患者临床特征41 例 DLBCL 患者的 TMTV 为 3.8 1 202.3，中位数为 95.9；TLG 为 17.3 10 446.8，中位数为 834.4。随访时长为 2 年，在随访过程中，18 例患者为 PFS 阳性，23 例患者为 PFS 阴性。PFS 阳性和 PFS 阴性 DLBCL 患者临床特征比较见表 1。表 1 PFS 阳性和 PFS 阴性 DLBCL 患者临床特征比较 n（%）项目例数及构成比PFS 阳性（n=18）PFS 阴性（n=23）2P性别 2.1830.139男22（53.6）12（66.7）10（43.5）女19（46.4）6（33.3）13（56.5）年龄/岁5.4870.019 6015（36.6）3（16.7）12（52.2）6026（63.4）15（83.3）11（47.8）LDH10.7980.001正常21（51.2）4（22.2）17（73.9）高20（48.8）14（77.8）6（26.1）IPI/分3.8580.0491 323（56.1）7（38.9）16（69.6）4 518（43.9）11（61.1）7（30.4）节外病灶数/个7.0570.008 121（51.2）5（27.8）16（69.6）120（48.8）13（72.2）7（30.4）B 症状9.4750.002有9（22.0）8（44.4）1（4.3）无32（78.0）10（55.6）22（95.7）分期/期7.7790.0058（19.5）0（0.0）8（34.8）33（80.5）18（100.0）15（65.2）2.2 临床特征、18F-FDG PET 传统参数及影像组学特征对 DLBCL 患者预后的评估效能以患者 2 年 PFS 结局为金标准，使用 lasso 回归对提取的 396 个 PET 影像组学特征进行筛选，共筛选出 10 个与 PFS 相关的影像组学特征。将影像组学特征、PET 传统特征及临床特征纳入 Cox 模型回归，单因素 Cox 模型分析显示，影像组学特征方向相关矢量 Correlation_AllDirection_offset4、角度相关矢量 Correlation_angle135_offset1 以及三维最大直径 Maximum3DDiameter、PET 传统参数 TMTV、TLG、临床特征 IPI、年龄、LDH 水平、节外病灶数目、B 症状是患者 2 年 PFS 的预测因子，见表2。从中筛选P0.01的特征进行多因素Cox模型分析，结果显示 TLG 是 PFS 的独立预后因子，见表 3。表 2 临床特征、18F-FDG PET 传统参数及影像组学特征对 DLBCL 患者预后评估效能的单因素 Cox 模型分析变量POR95%CICorrelation_AllDirection_offset41.6430.0085.1691.544 17.307Correlation_angle135_offset10.3820.2001.4661.062 2.023Maximum3DDiameter0.6580.0061.9311.203 3.101TMTV1.9040.0016.7092.188 20.573TLG2.8150.00616.6872.211 125.959IPI2.7680.00715.9272.108 120.349年龄1.4240.0254.1531.197 14.406LDH 水平1.6290.0045.0981.669 15.568节外病灶数1.0940.0392.9861.058 8.432B 症状1.4410.0034.2271.652 10.816表 3 临床特征、18F-FDG PET 传统特征及影像组学特征对 DLBCL 患者预后评估效能的多因素 Cox 模型分析变量PHR95%CITLG2.8150.00616.6872.211 125.9592.3 生存分析结果采用 PET 影像组学特征以及 PET 传统参数中对患者2 年 PFS 有预测意义的因子进行 Kaplan-Meie 生存分析。以约登指数为临界值，将患者分为阳性组与阴性组两组，Correlation_AllDirection_offset4、Correlation_angle135_offset1、Maximum3DDiameter、TMTV 以及 TLG 的约登指数分别为 0.186、-0.293、-0.605、160.04、662.05。对于 5 种影像组学特征预测模型，高危组患者的 PFS 发生率均高于低危组（P 0.05，图 2），阳性组患者的 2 年PFS 率分别为 87.5%、63.2%、57.1%、68%、77.8%；阴性组分别为 33.3%、27.3%、15.4%、6.3%、30.4%。论 著4 医药前沿医药前沿 2023年7月 第13卷第20期 生存时间/月生存率/%生存时间/月生存率/%生存时间/月生存率/%（a）（b）（c）生存时间/月生存率/%生存时间/月生存率/%（d）（e）注：根据预测模型，按高风险和低风险分层的至进展时间（月）的 Kaplan-Meier 生存曲线：（a）Correlation_AllDirection_offset4 预测模型；（b）Correlation_angle135_offset1 预测模型；（c）Maximum3DDiameter 预测模型；（d）TMTV 预测模型；（e）TLG 预测模型。图 2 PET 影像组学特征以及 PET 传统参数中对 DLBCL 患者 2 年 PFS 的 Kaplan-Meie 生存分析曲线图2.4 18F-FDG PET 影像组学参数对 IPI 预测效能的附加价值结 果 显 示，IPI 评 分 与 患 者 的 2 年 PFS 显 著 相关，AUC 值为 0.798（95%CI 0.66 0.93），准确率为 78.0%，敏感度为 94.4%，特异度 65.2%，阳性预测值为 68.0%，阴性预测值为 93.7%。用二元 logistic 回归分析分别建立 IPI 与影像组学特征（Correlation_AllDirection_offset4、Correlation_angle135_offset1、Maximum3DDiameter）、IPI 与 PET 传统特征（TMTV、TLG）、IPI 与影像组学特征以及传统参数的预测模型，以得到的联合预测值绘制 ROC 曲线（见图 3）。IPI 与影像组学特征构建的患者 2 年 PFS 预测模型 AUC 值为0.859（95%CI 0.746 0.974），准确率为 80.5%，敏感度为 94.4%，特异度 69.6%，阳性预测值为 70.8%，阴性预测值为 94.1%；IPI 与传统特征构建的预测模型 AUC 值为0.885（95%CI 0.781 0.989），准确率为 82.9%，敏感度为 77.8%，特异度 86.9%，阳性预测值为 82.4%，阴性预测值为 83.3%；IPI 与传统特征以及影像组学特征三者构建的预测模型 AUC 值为 0.911（95%CI 0.825 0.996），准确率为 85.4%，敏感度为 83.3%，特异度 87.0%，阳性预测值为 83.3%，阴性预测值为 87.0%。PET 影像组学特征及传统参数均对 IPI 有潜在的附加价值，并且以 IPI、PET 传统参数以及影像组学特征三种模态建立的预测模型总体效果最佳。1-特异度/%敏感度/%注：IPI 模型、IPI 与影像组学特征联合模型、IPI 与传统参数联合模型、IPI 与传统参数以及影像组学特征联合模型预测患者 2 年 PFS的曲线下受试者工作特征面积（P 0.01）。图 3 ROC 曲线图3 讨论DLBCL具有能治愈以及易复发（30%40%）的特性，早期识别难治性 DLBCL 以及使用相应的治疗方法能够论 著 医药前沿 5医药前沿 2023年7月 第13卷第20期 极大地改善患者预后。IPI 评分为目前公认的 NHL 预后指标12，治疗前能对患者进行危险分层，但是由于它缺乏关于肿瘤内功能和代谢谱的信息，所以无法预估患者对于化疗的治疗反应，不能区分患者对化疗的敏感程度，具有相同 IPI 危险分层的患者，对 R-CHOP 治疗的反应仍可能存在较大差异。本研究中使用传统参数以及影像组学特征对 DLBCL 患者化疗疗效的预测价值，并进一步探索了传统参数以及影像组学特征对 IPI 预测效能的潜在附加价值。作为 PET 图像传统参数，TMTV、TLG 能够获取肿瘤整体代谢特征，与患者的生存率以及治疗反应有着紧密联系，随着 TMTV 以及 TLG 的增加，患者发生 PFS的风险越高。Cottereau 等13以及 Albano 等6研究发现，TMTV、TLG 对 DLBCL 患者的预后预测具有积极价值，是患者 PFS 的独立预后因素，本研究也得出相似的结果。本研究结果显示，单因素 Cox 模型分析中 TMTV、TLG均是患者 PFS 预后的预测因素，在多因素 Cox 模型分析中 TLG 是 PFS 的预后预测因素，TMTV 在多因素分析中缺乏统计学意义，分析与本研究结果显示患者样本量较少有关。PET 影像组学可将视觉影像信息转化为可挖掘的数据来进行量化研究，能够获取肉眼无法识别的信息，捕获肿瘤内部的异质性，本实验证实其是 DLBCL 患者2 年 PFS 的有力预测因子，在其他一些研究中 PET 影像组学特征也显示出良好的预测价值以及性能。Aide 等14研究显示，PET 影像组学特征对患者的 2 年无事件进展期具有预测价值，Lue 等15的实验也得出 PET 影像组学特征是患者 PFS 独立预后因素的结果。多模态预测模型是指将影像组学特征、临床特征等多种模态进行融合，在一些研究中显示出比单模态模型更好的预测性能，本研究用二元 logistic 回归分析将 IPI 分别与影像组学特征以及 PET 图像传统特征进行简单联合，所得联合模型的预测性能均高于单一模态，与 Eertink 等16以及 Zhang等17研究结果相似。此外，本实验首次将影像组学特征、IPI 以及 PET 图像传统特征进行联合，所得三模态模型预测性能高于两模态模型。综上所述，PET 影像组学特征对 DLBCL 患者预后具有一定的预测价值，结合 IPI、PET 传统参数以及 PET影像组学特征的多模态模型在早期能够更加精确地预测DLBCL 患者预后，有潜能为患者带来更精确以及个性化的医疗，使患者获取更好的预后。本研究存在一定的局限性：本研究为回顾性研究，选择偏倚无法避免，后续将采用大样本、多中心以及前瞻性的研究以提供更好的数据支持。【参考文献】1 TILLY H,GOMES DA SILVA M,VITOLO U,et al.Diffuse large B-cell lymphoma(DLBCL):ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up J.Ann Oncol,2015,26(Suppl 5):v116-v125.2 SCHDER H,POLLEY M,KNOPP M V,et al.Prognostic value of interim FDG-PET in diffuse large cell lymphoma:results from the CALGB 50303 Clinical Trial-ScienceDirectJ.Blood,2020,135(25):2224-2234.3 RUPPERT A S,DIXON J G,SALLES G,et al.International prognostic indices in diffuse large B-cell lymphoma:a comparison of IPI,R-IPI,and NCCN-IPI J.Blood,2020,135(23):2041-2048.4 VERCELLINO L,COTTEREAU A S,CASASNOVAS O,et al.High total metabolic tumor volume at baseline predicts survival independent of response to therapy J.Blood,2020,135(16):1396-1405.5 李娟，赵铭，原凌，等18F-FDG PET/CT 的基线代谢参数对弥漫大 B 细胞淋巴瘤预后评估的价值 J临床放射学杂志，2021,40(7):1329-1334.6 ALBANO D,DONDI F,MAZZOLETTI A,et al.Prognostic impact of pretreatment 2-18F-FDG PET/CT parameters in primary gastric DLBCL J/OL.Medicina,2021,57(5):498.https:/doi.org/10.3390/medicina57050498.7 谢凯，孙鸿飞，林涛，等影像组学中特征提取研究进展 J中国医学影像技术，2017,33(12):1792-1796.8 GILLIES R J,KINAHAN P E,HRICAK H.Radiomics:images are more than pictures,they are data J.Radiology,2016,278(2):563-577.9 LAMBIN P,RIOS-VELAZQUEZ E,LEIJENAAR R,et al.Radiomics:extracting more information from medical images using advanced feature analysis J.Eur J Cancer,2012,48(4):441-446.10 BURGGRAAFF C N,RAHMAN F,KASSNER I,et al.Optimizing workflows for fast and reliable metabolic tumor volume measurements in diffuse large B cell lymphoma J.Mol Imaging Biol,2020,22(4):1102-1110.11 BARRINGTON S F,ZWEZERIJNEN B G J C,DE VET H C W,et al.Automated segmentation of baseline metabolic total tumor burden in diffuse large B-cell lymphoma:which method is most successful?A study on behalf of the PETRA consortium J.J Nucl Med,2021,62(3):332-337.12 CERIANI L,MILAN L,CASCIONE L,et al.Generation and validation of a PET radiomics model that predicts survival in diffuse large B cell lymphoma treated with R-CHOP14:a SAKK 38/07 trial post-hoc analysis J.Hematol Oncol,2022,40(1):11-21.13 COTTEREAU A S,MEIGNAN M,NIOCHE C,et al.Risk stratification in diffuse large B-cell lymphoma using lesion dissemination and metabolic tumor burden calculated from baseline PET/CT J.Ann Oncol,2021,32(3):404-411.14 AIDE N,FRUCHART C,NGANOA C,et al.Baseline 18F-FDG PET radiomic features as predictors of 2-year event-free survival in diffuse large B cell lymphomas treated with immunochemotherapy J.Eur Radiol,2020,30(8):4623-4632.15 LUE K H,WU Y F,LIN H H,et al.Prognostic Value of Baseline Radiomic Features of 18F-FDG PET in Patients with Diffuse Large B-Cell LymphomaJ/OL.Diagnostics,2020,11(1):36.https:/doi.org/10.3390/diagnostics11010036.16 EERTINK J J,VAN DE BRUG T,WIEGERS S E,et al.18F-FDG PET baseline radiomics features improve the prediction of treatment outcome in diffuse large B-cell lymphoma J.Eur J Nucl Med Mol Imaging,2022,49(3):932-942.17 ZHANG X,CHEN L,JIANG H,et al.A novel analytic approach for outcome prediction in diffuse large B-cell lymphoma by 18FFDG PET/CTJ.Eur J Nucl Med Mol Imaging,2022,49(4):1298-1310.