英夫利昔单抗治疗炎症性肠病原发性无应答的研究进展_王宋杰.pdf

：基金项目：河南省科技攻关项目（）；河南省医学科技攻关计划省部共建项目（）；郑州大学前沿交叉研究专项项目（）第一 作 者 简 介：王 宋 杰，硕 士，研 究 方 向：炎 症 性 肠 病。：通讯作者：冯百岁，博士，主任医师，教授，研究方向：炎症性肠病。：英夫利昔单抗治疗炎症性肠病原发性无应答的研究进展王宋杰，张 哲，王丹丹，王 亮，张目涵，冯百岁郑州大学第二附属医院消化内科，河南 郑州【摘要】炎症性肠病（，）是一类病因和发病机制未明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，难诊难治是其特点。以英夫利昔单抗为代表的抗肿瘤坏死因子（，）药物对中重度 具有良好的疗效。但随着其被广泛应用，部分患者出现对英夫利昔单抗治疗原发性无应答。本文总结了英夫利昔单抗原发性无应答相关的研究进展，在讨论其发生机制及预测因子的同时，提出了进一步的治疗方案，以期找到原因，提高疗效，改善预后。【关键词】炎症性肠病；肿瘤坏死因子；英夫利昔单抗；原发性无应答中图分类号：文献标识码：文章编号：（）收稿日期：，【】，（）（），【】；炎症性肠病（，）主要包括溃疡性结肠炎（，）和克罗恩病（，），其发病机制尚不十分清楚，可概括为环境因素作用于遗传易感者，在肠道微生物参与下引起肠道免疫失衡，损伤肠黏膜屏障，导致肠黏膜持续炎症损伤。抗 药物的应用使患者实现了深度临床缓解，极大地改善了 患者的生存质量。尽管目前有多种治疗药物，抗 药物仍是治疗中重度 的主要药物。但随着其广泛应用，我们发现 的患者对抗 药物治疗原发性无应答（，），且应答患者中超过 在治疗过程中逐渐失去应答（继发性失应答）。英夫利昔单抗（，）是一种抗 的嵌合 人（）鼠（）单抗，是目前国内应用最广泛的抗 药物。除了灭活促炎因子 外，还通过多种途径发挥其功能。可以直接与 细胞表面的膜结合型（，）受体结合或干扰 细胞中抗凋亡 受体（，）信号通路诱导 细胞凋亡。在抗体依赖性细胞毒性中，药物与靶细胞的结合引起 受体介导的自然杀伤细胞作用，通过产生颗粒酶等裂解细胞的蛋白来杀死靶细胞。此外，的 段还可以与单核细胞表达的 受体结合，诱导其更多分化为 型巨噬细胞及促进巨噬细胞分泌更多的，从而维持肠道免疫耐受，发挥抗炎作用。定义为在、周标准剂量 治疗后，周时患者临床症状及血清学指标无改善甚至恶化。本文将主要对患者 的机制、预测因子及应对策略进行阐述。主要原因 药代动力学 抗 药物的非免疫性清除主要通过网状内皮系统的吞噬细胞进行。吞噬细胞中的溶酶体在其表面的 受体与药物 段结合后将其降解。高剂量药物浓度下，药物会逐渐中和 从而延长半衰期降低清除率，而药物低剂量不能使 饱和，会缩短半衰期提高清除率从而降低疗效。抑瘤素（，）作为 家族成员，通过发挥对单核巨噬细胞、致病性 细胞的趋胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，化作用，驱动慢性炎症。作为一种炎症相关的急性反应蛋白可能会加快网状内皮系统的药物分解代谢。当血液和肠道组织中的这些炎症因子水平明显升高时，药物进入体内会被快速中和，使血药浓度明显降低并加速药代动力学清除，形成恶性循环。此外，在严重的结肠炎中，大量单克隆抗体（，）会从溃疡的上皮表面“漏出”，从而提高药物清除率。患者在开始治疗前往往有更严重的促炎细胞因子谱，黏膜中、和 的水平更高，与应答者相比，抗 药物对其作用效果也更弱。清除的免疫机制主要通过抗药物抗体（，）与药物形成免疫复合物来中和药物，这些免疫复合物通过与吞噬细胞 的结合而被更快地清除。在 治疗的早期就会形成，从而提高药物清除率，导致 浓度的降低，增加治疗失败的风险。等的一项前瞻性研究表明与应答者相比，患者 产生概率更高，并且在整个诱导期间 谷浓度更低。药效学 在 维持正常的血药浓度且无 产生的情况下，仍有 患者对 表现为。提示在这些患者中，非 驱动的炎症过程是导致患者发生 的另一个原因。患者对 的应答状态与一些基因位点的改变明显相关。等的研究发现，产生 的患者中有 是 （或）基 因（）的 携 带 者，基因突变与 形成有关。此外，一项基于全基因组转录分析的观察性研究发现在排除低血药浓度及 产生的干扰下，对抗 药物治疗的应答伴随着包括、等基因的显著调节，而 患者出现 和 基因的高表达，这可能是诱导无应答患者缓解病情的有效靶点。肠道菌群紊乱肠道菌群在治疗前后的改变会影响患者的应答。患者中含量上升的一些菌群如细小单胞菌等，与趋化因子 和 表达呈正相关，而这些趋化因子会募集更多白细胞到达炎症部位从而导致应答不良。治疗后，一些患者肠道菌群的代谢途径仍不能完全恢复，主要包括蛋白质消化吸收、初级和次级胆汁酸生物合成以及免疫反应相关的脂肪细胞因子信号通路，而脂肪细胞因子信号转导通路与 作用相关，可能与 的无应答有关。患者选择 患者内脏脂肪指数、内脏脂肪面积与 谷浓度呈负相关，肥胖患者更易出现 无应答。同时，年轻的患者比年老的患者更可能从 中获益，合并纤维性狭窄、瘘管的 患者对 应答率更低。病程长短和药物早期应用也与 应答相关，病程 年的 患者在 治疗 周后的深度缓解率明显高于病程 年的患者。多种原因导致 治疗时 以及生物制剂使用时的高额医疗负担都要求我们了解 可能的预测因子，及时掌握患者对 的应答状态。的预测因子 血清学标志物 作为 重要的非侵袭性炎症标志物可以预测患者对抗 药物的应答。等的一项回顾性研究发现，基线 的患者发生无应答概率是基线 患者的 倍。同时 水平和 降低率的组合可能是治疗期间短期及长期 应答效果更有效的预测指标。此外，基线血清 水平较高的 患者更易出现无应答。可以预测患者第 周对 的反应，是与 治疗无应答独立相关的标志物。最近的一项前瞻性研究通过对大量细胞因子的筛选及队列研究发现、和 均可以独立预测患者对 的。内镜下标志物 抗 药物主要与 结合，而表达 的细胞主要为固有层 巨噬细胞和一些 淋巴细胞。通过在活动期 患者的肠黏膜炎症部位局部注射抗 荧光抗体进行成像，可以观察到表达 细胞数量多的患者其短期应答率明显高于表达 细胞数量低的患者，且长期内镜下黏膜愈合情况更好。肠道菌群变化肠道微生物及其代谢产物可以通过、细胞等激活特定的免疫途径，参与肠道炎症反应。随着对肠道菌群了解的加深，研究发现一些细菌和真菌菌群组成的改变可能提供一些新的预测工具来评估 患者对 的应答。等的研究发现 可以通过改变微生物群的组成和功能来减轻与 相关的肠道微生物失调，在 治疗 周后产生短链脂肪酸的毛螺菌科和布劳特氏菌属的比例明显增加，第 周两个群类的联合增加在预测第 周和第 周临床反应的准确率分别为 和。与应答患者相比，无应答患者肠道菌群的代谢物相互作用网络破坏更加严重，代谢物的交换速率在基线和治疗 周后都明显降低，其中丁酸的菌群细胞间交换减少。免疫标志物 等发现并命名的 模块与抗 药物无应答相关，模块是一个由 浆细胞、炎性单核巨噬细胞、活化的 细胞和基质细胞组成的在炎症组织中表达的独特细胞模块。研究发现，肠道炎性组织中 模块在治疗前的高富集与抗 药物无应答呈正相关。在 患者中抗 药物通过巨噬细胞 信号通路诱导巨噬细胞重新极化为 的调节性巨噬细胞发挥作用，对 的应答率降低会导致患者对药物的。此外，结肠黏膜 高富集的患者更容易对 治疗无应答表明黏膜 水平也可能作为一胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，种预测因子发挥作用。各种预测因子帮助我们早期发现患者失应答的可能，及时更换治疗策略，以达到更好的治疗效果。的应对策略 病情评估对于，首先需要客观地评估活动性炎症情况，并通过血清学、内窥镜、影像学技术等排除症状的非炎症性原因，选择真正可能从抗 治疗中受益的患者。对于在治疗前存在肠道并发症的患者，专家并不建议首选抗 药物治疗。其次，在治疗的诱导阶段监测药物浓度和 浓度，以便确定哪些患者可以从强化诱导方案（增加剂量，缩短间隔）或切换到另一种 药物及替代药物中受益。严重疾病活动期或炎症负荷高的患者在诱导治疗期间更可能出现药物浓度过低、产生，通过药物浓度监测及时进行强化诱导会明显改善患者应答效果。生物制剂的转换 抗 药物治疗失败后最合适的二线治疗无明确的适应证，在缺乏大量疗效对比的情况下，选择第二种抗 药物或其他替代药物通常是基于临床医师的个人经验、药物可用性和经济问题。维得利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，能与淋巴细胞表面 整合素结合，从而阻断其与肠道内皮细胞上特征性表达的黏膜地址素黏附分子（，）相互作用，阻止淋巴细胞经由内皮到达炎症部位。大量临床试验证明了维得利珠用于治疗轻中度 患者的安全性和可靠性。但有研究表明，之前的抗 治疗是维得利珠治疗失败的危险因素。一项分析报告指出接受维得利珠作为第一生物制剂的 患者的应答率和缓解率高于抗 药物治疗失败的患者。使用维得利珠进行治疗时，这些 患者在缓解期和维持期应答率为。乌司奴单抗是一种全人源 单克隆抗体，靶向 共有的 亚单位，阻断细胞表面促炎细胞因子受体，从而阻断炎症通路，抑制炎症反应。有研究表明，靶向 单抗对 无应答的 患者有效。因此，对于抗 药物 的患者及时转换生物制剂或联合应用不同机制的生物制剂对改善患者的预后具有重要意义。新的研究靶点 基因功能缺失突变导致激活的成纤维细胞和巨噬细胞动态平衡失调，驱动 纤维化。而这些活化的成纤维细胞和巨噬细胞中 和 表达上调提示抑制 可能改善 基 因 缺 失 而 引 起 的 致 病 机 制。（）做为一种小分子 抑制剂为抗 治疗提供了一个重要的补充途径。（）是一种新型鞘氨醇 磷酸受体（，）调节剂。充当淋巴细胞上 的功能拮抗剂，通过降低淋巴细胞的 反应性，抑制淋巴细胞从次级淋巴器官外流，阻止结肠炎性 和 细胞向结肠的浸润，从而抑制慢性结肠炎的发展。此外，一些含有活生物体的生物制品，如可以增加短链脂肪酸的酪酸梭菌制品，一些转基因细菌，如产生抗 纳米体的乳杆菌，分泌、的乳球菌，它们通过改变肠道微生物谱及其功能可以有针对性地诱导和维持调节性免疫细胞，缓解肠道炎症，为治疗 患者提供了新的可能。综上，患者对 的 可能主要与药物动力学异常、高炎症负荷、肠道菌群紊乱及患者病情等因素相关。通过血清学、代谢组学、内镜下指标等早期预测无应答的可能，从而尽早调整治疗方案。在 无应答的情况下可以通过对患者病情的再评估，主动药物浓度监测或更换其他治疗方案来改善应答情况。综合分析，建立个体生物制剂的最佳预测模型，选择个性化治疗方案，才有可能更好地提高疗效，改善患者的生存质量。参考文献 ，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：；：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：？（），：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：（）（）？，（）：，（）：，：，（）：，（），（）：，（）：胃肠病学和肝病学杂志 年 月第 卷第 期 ，