COX-2_PGE2在肿瘤发生发展中的研究进展.pdf

2023Aug;31(4)COX-2/PGE2在肿瘤发生发展中的研究进展元 燕,方 芸,王王峰,孙阳，陈勇*南京医科大学附属明基医院药学部，南京2 10 0 19摘要环氧合酶(COX)是前列腺素E2(PGE2)合成的限速酶,二者与肿瘤发生发展密切相关，可通过不同信号通路诱导肿瘤细胞的表达；还可影响肿瘤血管形成、调节肿瘤相关免疫细胞等。因此，本文就COX-2/PGE2对肿瘤信号通路的调控及其对肿瘤血管以及免疫相关细胞的作用进行概述，以期为肿瘤的预防和治疗找到新的思路与方向。关键词环氧合酶-2；前列腺素E2;肿瘤中图分类号R930.2文献标志码A文章编号1673-7806(2023)04-342-05前列腺素E2（p r o s t a g l a n d i n E2,PCE2)是由花生四烯酸（arachidonic acid,AA）在环氧合酶（cy-clooxygenase,COX）的催化下产生的最典型的脂质介质之一叫。其在肿瘤信号转导中发挥重要作用,可调节不同的信号通路、肿瘤血管形成以及免疫细胞进而促进肿瘤的分化、转移与增殖。1 COX-2 与 PGE2前列腺素（prostaglandins,PGs)是一类来源于二十碳不饱和脂肪酸花生四烯酸的脂质活性物质，具有广泛的生物活性。在各种生理病理刺激下,磷脂酶A2将AA从膜磷脂中释放,随后在COX的作用下,迅速被氧化成相对不稳定的中间代谢物前列腺素G2(prostaglandin G2,PGG2),随后还原为前列腺素H2(PGH2),最后由下游的前列腺素终末合成酶/异构酶将PGH2转化成前列腺素E2（PG E2)2。PGE2可通过EP1、EP2、EP3和EP4四种不同受体与不同的细胞内信号通路偶联，产生不同的生物学效应。EP1可调节细胞内游离钙离子浓度;EP3可降低细胞内环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophos-phate,cAMP)浓度并活化细胞外信号调节激酶(ex-tracellular signal-regulated kinase,ERK);EP2 和EP4可激活细胞内cAMP浓度和激活蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)3。COX(COX-1和COX-2)是PGE2合成的关键酶。普遍研究 4,5 认为COX-1 是生理性酶,不直接参*基金项目22022年度南京市科协软科学研究项目（2 0 2 2-39-2)肿瘤专病平台建设研究作者简介元燕，女，主管药师E-mail:*通信作者陈勇，男，主管药师E-mail：d o n l e e c h e n 16 3.c o m收稿日期2022-07-07修回日期2 0 2 3-0 5-2 9342与炎症,在大部分组织(胃肠道、肾脏、血管平滑肌和血小板)中表达，具有保护胃肠黏膜的完整性、调节血小板功能和肾血流量等作用，也被称作“管家酶”。COX-2是病理性酶或诱导性酶,可由单核细胞或肥大细胞炎症引起的各种刺激诱导，进而催化PGs合成,参与炎性反应。研究显示,COX-2的过表达可能促进肿瘤的转移、增殖,抗细胞凋亡的同时还可保留COX-1诱导的胃肠道细胞保护功能 7-,因此受到重视。2COX-2/PGE2与肿瘤相关的信号通路COX-2/PGE2是重要的促炎通路，可通过调节丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated proteinki-nases,MAPK)、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidyli-nositol 3kinase,PI3K)/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶(protein-serine-threonine kinase,AKT)JAK-信号转导子及转录激活因子（janus kinase/signal trans-ducer and activatior of transcriptor,JAK/STAT)、转化生长因子-（t r a n s f o r mi n g g r o w t h f a c t o r-,TGF-）、Wn t/-catenin等信号通路参与肿瘤细胞的增殖、分化与调亡 1，通过上调血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR)调节血管生成，促进肿瘤生长；还可通过增加调节T细胞的活性以及肿瘤相关巨噬细胞的活性调节免疫系统 7.1。2.1COX-2/PGE2与MAPK信号通路作为进化保守信号调节因子，MAPK主要包括细胞外信号调节蛋白激酶1/2（extracellular signal-regulatedkinase1/2,ERK1/2)p38丝裂原活化蛋药学与临床研究PharmaceuticalandClinicalResearch综述白激酶（p38 mitogen-activated protein kinases,p38)、c-Ju n NH 2 末端激酶（c-jun N-terminal ki-nase,JNK）和细胞外信号调节蛋白激酶5（extracel-lular signal-regulated kinases 5,ERK5)4种家族亚型 2 ,其中MAPK/ERK信号传导通路包括3个重要分子靶标,即Ras、R a f及MEK。研究认为，干预Ras/Raf/MEK/ERK任何一种激酶都有可能阻止肿瘤的生长,同时ERK调节细胞的增殖、分化与存活3。一项研究结果显示,PGE2可通过EP4-MAPK信号激活活化B细胞(NF-kB)的核因子k-轻链诱导肿瘤细胞扩增,进而促进小鼠肝转移 4。另一研究显示，PGE2可激活非小细胞肺癌（non-small cell lungcancer,NSCLC)中的MAPK/ERK信号通路的传导与细胞增殖 15。此外,COX-2/PGE2还可诱导人结肠腺癌-7(human colon adenocarcinoma-7,HCA-7)细胞中COX-2的表达并激活MAPK/ERK通路抑制细胞调亡和促进B细胞淋巴瘤-2（B-cell lymphoma-2,BCL-2)蛋白的表达 0。由此可知,COX-2/PGE2可通过MAPK/ERK信号通路，诱导肿瘤细胞的增殖。2.2COX-2/PGE2与PI3K/AKT信号通路激活PI3K/AKT信号通路可促进肿瘤细胞的增殖、转移，诱导上皮细胞-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT)等 17 。研究发现 PGE2可通过EP4-PI3K诱导肿瘤细胞扩增与迁移 14,还可通过PI3K信号途径促使细胞骨架重构，增强直肠癌细胞转移性和侵袭性 8 。在NSCLC治疗中，COX-2可通过激活该信号通路诱导EMT,从而促使顺铂耐药 19。体外试验数据显示 2 0 ,COX-2抑制剂可抑制上皮性卵巢癌中PI3K/AKT激酶活性，致使下游信号传导减少，抑制肿瘤细胞的生长。2.3COX-2/PGE2与JAK-STAT信号通路JAK-STAT是一种核-膜途径,可以完成细胞外因子到核内的信号转导，其中STAT是JAKs的下游靶标，包含STAT1、ST A T 2、ST A T 3、ST A T 4、ST A T 5a、STAT5b及STAT62。CO X-2/PG E2 可激活JAK/STAT3信号通路调控人口腔癌KB细胞增殖、侵袭和EMT2。CO X-2 抑制剂塞来昔布可通过减少JAK3磷酸化来降低STAT2磷酸化，致使肝癌细胞凋亡，阻断外源性IL-6诱导的STAT3磷酸化和核易位 2 3;还可抑制STAT3蛋白磷酸化，从而增强髓母细胞瘤衍生的癌症干细胞样细胞放射敏感性 2 4。2.4COX-2/PGE2与TGF-信号通路TCF-信号通路在肿瘤初期可通过对调节因子如c-myc增殖表达、周期蛋白（cyclims）、循环蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)活性表达的抑制，阻止G1期（DNA合成前期）向S期(DNA合成期)转变,同时对上皮细胞表达CDKs抑制蛋白有诱导作用 2 5。肿瘤恶化过程中TGF-的过表达可刺激肿瘤周围血管的生成，抑制机体的免疫系统,最终形成肿瘤浸润、转移的细胞外基质 2 5。研究发现TGF-在EMT和乳腺癌进展期间诱导COX-2表达 2 6 。抑制COX-2可抑制TGF-诱导三阴性乳腺癌干细胞的增殖和侵袭,并促进T细胞的浸润和肿瘤的消退 2 7 。2.5COX-2/PGE2与Wnt/-catenin信号通路Wnt信号通路主要可以分为经典Wnt/-catenin信号通路、非经典Wnt/Ca2+信号通路和Wnt/PCP信号通路 2 8 。Wnt信号通路的异常激活是诱发肿瘤的关键因素之一,-catenin的激活会伴随COX-2过表达 2 9。研究发现,PGE2能促进子宫内膜癌细胞生长的同时伴随-catenin蛋白在胞质的表达水平与-catenin人核表达水平的增高 30 。COX-2和PGE2可通过EP2受体和PI3K-AKT途径激活Wnt/-catenin通路,从而发挥促进肝细胞癌Hep3B细胞生长的作用 31。Wnt/-catenin信号通路还可介导COX-2/PGE2信号的转导调控肝癌细胞迁移 32 。3COX-2/PGE2与肿瘤相关免疫细胞体外实验发现 33,PGE2通过EP4诱导精氨酸酶I表达并抑制效应T细胞活性，参与髓系源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells,MD-SCs)介导的免疫抑制。当COX-2表达被抑制时,肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs)和 MDSCs 中PD-L1表达减少，促进T细胞的浸润 34。当PGE2表达增加时可增强巨噬细胞浸润,并激活上皮细胞，导致胃化生和肿瘤生长 3。肺癌细胞可能通过COX-2/PGE2/EP4轴诱导巨噬细胞功能活化,功能活化后的巨噬细胞诱导肿瘤细胞，激活PI3K/AKT通路促进肺癌的发生发展 3。衰老的甲状腺细胞和甲状腺肿瘤细胞可通过释放PGE2,诱导M2型巨噬细胞的分化和功能，从而抑制免疫细胞 37 。COX-2/PGE2还参与肠道CD8T细胞和巨噬细胞中PD-1的表达，促进结直肠腺瘤的生长和转移 38 。在胶质母细胞瘤、肝癌中M2巨噬细胞可以通过激活COX-2来促进血管生成，从而促进肿瘤的转移和生长 39.40 。PGE2还可通过EP4信号通路抑制乳腺癌以及甲状腺癌中NK细胞的细胞毒性作用和细胞因子生成 41。综上所述,COX-2/PGE2可通过调节MDSCs、淋巴细胞和巨噬细胞等促进肿瘤免疫逃逸。3432023Aug;31(4)COX-2/PGE2在肿瘤发生发展中的研究进展且未增加不良反应。TONGH等 52 纳人7 1例肝癌患4COX-2/PGE2与肿瘤血管的形成者研究发现，经动脉化疗栓塞联合塞来昔布和兰瑞肿瘤新生血管是肿瘤生长和转移的重要因素之一,EP3受体可通过上调血管内皮生长因子受体-1(vascular endothelial grow the factor receptor-1,VEGFR-1)信号传导来增加细胞迁移,从而促进肿瘤细胞转移 42 。COX-2 的下调还可抑制血管内皮生长因子受体-2（kinase insert domain containingreceptor/fetal liver kinase,KDR/FLK-1)、Fm s 样酪氨酸激酶-1(fms-like tyrosine kinase-1,FLT-1)、血管生成素-1angiopoietin-1,ANG-1)、基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)等,从而抑制胃癌细胞增殖 43。COX-2/PGE2还可通过上调-catenin蛋白表达,从而激活-catenin信号通路,上调VECF表达,促进肠癌血管新生。此外,研究发现EGFR抑制剂的治疗可能会促进头颈部鳞状细胞中的ECFR表达再激活，从而促进肿瘤组织分泌TGF-和PGE24。PG E2 还可能是胰腺癌血管生成过程中COX-2和VECF表达之间的重要介质4。HANX等 46 将8 0 例接受腹腔镜根治术的晚期胃癌患者分为2 组，塞来昔布加标准奥沙利铂、亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶(FOLFOX4)化疗组，以及单独使用FOLFOX4组,6 周期后检测到接受联合塞来昔布化疗组血清中COX-2、V EC F水平明显低于接受标准化疗组，因此推断COX-2抑制剂可能抑制肿瘤血管生成。5 COX-2 与肿瘤治疗COX-2/PGE2的表达与肿瘤密切相关，研究发现其可能成为肿瘤治疗潜在的预测因子。徐阳等 47 研究显示,Ki-67、C O X-2 表达与食管癌的临床分期密切相关,即Ki-67、C O X-2 阳性率越高,食管癌临床分期越高。HUZ等 48 研究认为,COX-2过表达在预测肿瘤浸润深度和淋巴结转移方面有一定价值，可能成为胃癌预测因子。李帆等 49 检测结果提示，雌激素受体的表达与卵巢癌病理分期和转移相关，COX-2与组织学分级相关，二者可互补,预测卵巢癌恶性程度。周兵等 50 研究认为,COX-2在乳腺癌中存在高表达，且与HER2基因突变存在相关性，可作为乳腺癌预后评估指标和潜在的治疗靶点。此外，研究证实以塞来昔布为代表的COX-2抑制剂,可抑制肿瘤的增殖、迁移、血管生成从而改善临床疗效。娜娜等 51 将50 例胃癌患者随机分为两组，发现塞来昔布联合多西他赛和替吉奥组与单用化疗组近期疗效虽相当,但可延长无进展生存期，344肽方案较单纯动脉栓塞化疗可延长患者总生存并减少栓塞后综合征。CHUT等 53 研究认为，塞来昔布联合表柔比星可改善预后。朱勇等 54 研究发现，COX-2与放射敏感性相关,可参与调节食管癌的病理发展过程。6总结与展望肿瘤细胞系、动物实验及临床观察数据显示，COX-2/PCE2通过调节MAPK、PI 3K/A k t、JA K-STAT、T G F-、Wn t/-catenin信号通路、VECF以及MDSCs、淋巴细胞和TAMS等调控肿瘤的发生发展。值得注意的是，部分研究已证实COX-2/PGE2可能成为肿瘤潜在的预测因子且COX-2抑制剂联合化疗可能提高患者临床疗效，尤其在肺癌中具有一定的研究前景。当COX-2抑制剂与ECFR-TKI类药物联合治疗时可能产生协同作用并且可延缓顺铂的耐药性。因此,我们将通过肿瘤专病平台进行有关COX-2与肺癌的临床研究,期待未来 COX-2抑制剂能有效预防或辅助肿瘤治疗。参考文献1KAWAHARA K,HOHJOH H,INAZUMI T,et al.Prostaglandin E2-induced inflammation:relevance ofprostaglandin E receptors Biochim Biophys Acta,2015,1851(12):414-21.2 NAKANISHIM,ROSENBERG DW.Multifaceted rolesof PGE2 in inflammation and cancer J.Semin Im-munopathol,2013,35(2):123-37.3 MIZUNO R,KAWADA K,Sakai Y.Prostaglandin E2/EP signaling in the tumor microenvironment of colorec-tal cancerJ.Int J Mol Sci,2019,20(24):6254.4 DUBOISRN,ABRAMSON SB,CROFFORDL,etal.Cyclooxygenase in biology and disease J.FASEB J,1998,12(12):1063-73.5 LOFTIN CD,TIANO HE,LANGENBACH R.Phenotypesof the cox-deficient mice indicate physiological andpathophysiological roles for cox-1 and 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pathways,and can also affect tumor angiogenesis and regulate tumor-associated im-mune cells.Therefore,this article summarizes the regulation of COX-2/PGE2 on tumor signal pathways andits effects on tumor blood vessels and immune-related cells,in order to find new ideas and directions fortumor prevention and treatment.KEY WORDS Cyclooxygenase-2;Prostaglandin E2;Tumor346standard chemotherapy on serum levels of vascularendothelial growth factor and cyclooxygenase-2 in pa-tients with gastric cancer J.Biomed Rep,2014,2(2):1837.45 XIE C,XU X,WANG X,et al.Cyclooxygenase-2induces angiogenesis in pancreatic cancer mediated byprostaglandin EJ.Oncol Let,2018,16(1):940-8.46 HAN X,LI H,SU L,et al.Effect of celecoxib plusstandard chemotherapy on serum levels of vascularendothelial growth factor and cyclooxygenase-2 in pa-tients with gastric cancer J.Biomed Rep,2014,2(2):1837.47徐阳，范瑞。食管癌患者组织中Ki-67、C O X-2 表达及临床意义J.医药论坛杂志，2 0 2 1，42(2 0)：8 6-8.48 HU Z,HU Y,JIANG H.Overexpression of COX-2and 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