异甘草酸镁联合丁二磺酸腺苷...、Treg_Th17的影响_祁娟娟.pdf

临床医学研究与实践2023 年 4 月第 8 卷第 12 期Effect of magnesium isoglycyrrhizinate combined with ademetionine succinate onprimary biliary cirrhosis and its influences on TGF-1,PDGF and Treg/Th17QI Juanjuan1,WANG Yajun2*(1.Baoji High-tech Hospital,Baoji 721000;2.Qishan County Hospital,Baoji 722400,China)ABSTRACT:Objective To explore the effect of magnesium isoglycyrrhizinate combined with ademetionine succinate onprimary biliary cirrhosis(PBC)and its influences on transforming growth factor-1(TGF-1),platelet derived growth factor(PDGF)and regulatory T cells/T help cell 17(Treg/Th17).Methods A total of 86 patients with PBC admitted in ourhospital from June 2016 to February 2021 were selected as the research objects and divided into control group andobservation group according to the random number table method,with 43 cases in each group.The control group wastreated with ademetionine succinate,and the observation group was treated with magnesium isoglycyrrhizinate on the basisof the control group.The therapeutic effects of the two groups were compared.Results After treatment,the levels ofaspartate aminotransferase(AST),alkaline phosphatase(ALP),type collagen(-C)and laminin(LN)in the two groupsdecreased,those in the observation group were lower than the control group,and the differences were statisticallysignificant(P0.05).After treatment,the level of TGF-1in the two groups increased,the level of PDGF decreased,thosein the observation group were better than the control group,and the differences were statistically significant(P0.05).Aftertreatment,the Treg and Treg/Th17 in the two groups increased,the Th17 decreased,those in the observation group werebetter than the control group,and the differences were statistically significant(P0.05).After treatment,the scores of eachdimension of the MOS 36-Item Short Form Health Survey(SF-36)in the observation group were higher than those inthe control group,and the differences were statistically significant(P 0.05).Conclusion Magnesium isoglycyrrhizinatecombined with ademetionine succinate is effective in the treatment of PBC,it can regulate the levels of TGF-1,PDGF andTreg/Th17,and improve the quality of life,which is worthy of promotion.KEYWORDS:magnesium isoglycyrrhizinate;ademetionine succinate;primary biliary cirrhosis;transforming growth factor-1;platelet derived growth factor;regulatory T cells;T help cell 17异甘草酸镁联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗原发性胆汁性肝硬化的效果及对 TGF-1、PDGF、Treg/Th17 的影响祁娟娟1，王亚军2*（1.宝鸡高新医院，陕西 宝鸡，721000；2.岐山县医院，陕西 宝鸡，722400）DOI:10.19347/ki.2096-1413.202312003作者简介：祁娟娟（1986），女，主治医师，学士。研究方向：原发性胆汁性肝硬化。*通讯作者：王亚军，E-mail:.摘要：目的 探讨异甘草酸镁联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）的效果及对转化生长因子-1（TGF-1）、血小板衍生生长因子（PDGF）、调节性 T 细胞/辅助性 T 细胞 17（Treg/Th17）的影响。方法 选择 2016 年 6月至 2021 年 2 月我院收治的 86 例 PBC 患者为研究对象，按照随机数字表法将其分为对照组和观察组，各 43 例。对照组给予丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗，观察组在对照组基础上给予异甘草酸镁治疗。比较两组的治疗效果。结果 治疗后，两组的谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、型胶原蛋白（-C）、层粘连蛋白（LN）水平均降低，且观察组低于对照组，差异具有统计学意义（P0.05）。治疗后，两组的 TGF-1水平均升高，PDGF 水平均降低，且观察组优于对照组，差异具有统计学意义（P0.05）。治疗后，两组的 Treg、Treg/Th17 均升高，Th17 均降低，且观察组优于对照组，差异具有统计学意义（P0.05）。治疗后，观察组的健康调查简表（SF-36）各维度评分均高于对照组，差异具有统计学意义（P0.05）。结论 异甘草酸镁联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗 PBC 的效果较好，可调节 TGF-1、PDGF 水平及Treg/Th17，改善生活质量，值得推广。关键词：异甘草酸镁；丁二磺酸腺苷蛋氨酸；原发性胆汁性肝硬化；转化生长因子-1；血小板衍生生长因子；调节性 T细胞；辅助性 T 细胞 17中图分类号：R575.2文献标志码：A文章编号：2096-1413(2023)12-0008-04临床医学原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis,PBC）是一种病因不明的慢性肝内胆汁淤积性疾病，主要临床表现为血清抗线粒体抗体阳性、黄疸、食欲减退、皮肤瘙痒和肝脾肿大等1-2。临床主要给予免疫调节、抗纤维化和加速胆汁排泄治疗等，丁二磺酸腺苷蛋氨酸是治疗 PBC 的常用药物，对肝细胞抗氧化损伤具有保护作用，并能在一定8-临床医学研究与实践2023 年 4 月第 8 卷第 12 期程度上提高疗效，但单用治疗效果未达预期，需要联合其他药物治疗3-4。异甘草酸镁是甘草酸制剂的第四代制剂，具有抗炎、保护肝细胞膜和改善肝纤维化的作用5-6。为探讨治疗 PBC 的有效方法，本研究将异甘草酸镁联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸用于 PBC 的临床治疗中，取得了很好的效果，现报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料选择2016 年 6 月至 2021 年 2 月我院收治的 86 例PBC 患者为研究对象，按照随机数字表法将其分为对照组和观察组，各 43 例。对照组男性 12 例，女性 31 例；年龄4070 岁，平均年龄（55.382.59）岁；病程 18 年，平均病程（3.762.74）年；Child-Pugh 肝功能分级：A 级 14 例，B 级18 例，C 级 11 例。观察组男性 11 例，女性 32 例；年龄 4170 岁，平均年龄（56.512.61）岁；病程 18 年，平均病程（3.722.50）年；Child-Pugh 肝功能分级：A 级 11 例，B级19例，C级13例。两组患者的一般资料无明显差异（P0.05），具有可比性。本研究经过医学伦理委员会批准；患者及家属签署知情同意书。1.2 纳入及排除标准纳入标准：符合 原发性胆汁性肝硬化（又名原发性胆汁性胆管炎）诊断和治疗共识（2015）7中 PBC 的诊断标准；年龄18 岁；具有良好的沟通、理解能力，可配合调查及护理；临床资料完整；无其他重要脏器功能受损。排除标准：对本研究药物过敏；合并其他精神疾病、偏瘫、失语等；合并严重心理疾病；合并免疫系统疾病；脑发育障碍、癫痫等；合并恶性肿瘤；依从性差、中途退出本研究。1.3 方法两组患者均进行保肝、降酶等常规基础治疗。对照组给予丁二磺酸腺苷蛋氨酸。采用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（厂家：Hospira S.P.A.；注册证号：H20090408；规格：0.5 g）治疗，临用前使用所附溶剂溶解并缓慢肌肉或静脉注射，5001 000 mg/d。观察组在对照组基础上给予异甘草酸镁。采用异甘草酸镁注射液厂家：正大天晴药业集团股份有限公司；批准文号：国药准字 H20051942；规格：10 mL50 mg（以C42H60MgO16计）治疗，以 250 mL 10%葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，0.1 g/次，1 次/d，4 周为 1 个疗程。如病情需要，每日最多增至 0.2 g。治疗 4 周后评估治疗效果。1.4 观察指标及评价标准（1）肝功能指标。分别于治疗前、后采集两组患者的空腹外周静脉血 6 mL，以 3 000 r/min 的速度离心后取上层澄清液待测，采用速率法检测谷草转氨酶（aspartateaminotransferase,AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）水平，采用放射免疫法检测型胶原蛋白（type collagen,-C）、层粘连蛋白（laminin,LN）水平。速率法试剂盒购自美国 Beckman coulter 公司，放射免疫试剂盒购自北京福瑞润泽生物技术有限公司。（2）转化生长因子-1（transforming growth factor-1,TGF-1）及血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor,PDGF）。分别于治疗前、后采集两组患者的空腹静脉血5 mL，加入抗凝剂均匀混合，以 3 000 r/min 的速度离心10 min 后，取上层澄清液待测。采用酶联免疫吸附法检测TGF-1、PDGF 水平，试剂盒购自深圳晶美生物工程有限公司。（3）调节性 T 细胞（regulatory T cells,Treg）、辅助性 T细胞 17（T help cell 17,Th17）及 Treg/Th17。分别于治疗前、后采集两组患者的晨起空腹外周血 2 mL，采用流式细胞仪测定 Treg、Th17，并计算 Treg/Th17。测试仪器由中国天津市瑞美科学仪器有限公司提供，检测全程严格按照仪器使用说明书执行。（4）生活质量。分别于治疗前、后采用健康调查简表（the MOS 36-Item Short Form Health Survey,SF-36）评估两组患者的生活质量，该量表包含生理职能、机体功能、躯体疼痛、总健康、生命力、社会功能、心理健康、情感角色8个维度，每个维度 0100 分，评分越高表示患者的生活质量越好。1.5 统计学方法采用 SPSS19.0 统计学软件分析数据，计数资料用 n/%表示，用 2检验，计量资料用x?s 表示，用 t 检验，以 P0.05为差异具有统计学意义。2 结果2.1 两组患者治疗前、后的肝功能指标比较治疗前，两组的 AST、ALP、-C、LN 水平比较，差异无统计学意义（P0.05）；治疗后，两组的 AST、ALP、-C、LN 水平均降低，且观察组低于对照组，差异具有统计学意义（P0.05）。见表 1。2.2 两组患者治疗前、后的 TGF-1及 PDGF 水平比较治疗前，两组的 TGF-1、PDGF 水平比较，差异无统计学意义（P0.05）；治疗后，两组的 TGF-1水平均升高，PDGF水平均降低，且观察组优于对照组，差异具有统计学意义（P0.05）。见表 2。2.3 两组患者治疗前、后的 Treg、Th17、Treg/Th17 比较治疗前，两组的 Treg、Th17、Treg/Th17 比较，差异无统计学意义（P0.05）；治疗后，两组的 Treg、Treg/Th17 均升高，Th17 均降低，且观察组优于对照组，差异具有统计学意义（P0.05）。见表 3。2.4 两组患者治疗前、后的生活质量比较治疗前，两组的生理职能、机体功能、躯体疼痛、总健康、生命力、社会功能、心理健康及情感角色评分比较，差9-临床医学研究与实践2023 年 4 月第 8 卷第 12 期表 1两组患者治疗前、后的肝功能指标比较（x?s）注：与同组治疗前比较，*P0.05。组别例数AST（U/L）ALP（U/L）-C（g/L）LN（g/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组43123.3127.2163.5114.16*406.3187.21123.5124.16*193.3127.2182.5114.16*189.8323.59105.419.31*对照组43124.5126.2492.6819.52*408.5186.24162.6838.52*194.5126.24106.6823.52*190.1222.47129.8214.69*t0.2087.9320.1175.6480.2085.7730.0589.203P0.8350.0000.9060.0000.8350.0000.9530.000表2两组患者治疗前、后的TGF-1及 PDGF 水平比较（x?s，pg/mL）注：与同组治疗前比较，*P0.05。组别例数TGF-1PDGF治疗前治疗后治疗前治疗后观察组437.210.489.571.38*208.8167.2858.4512.08*对照组437.180.527.840.74*207.7966.30116.9325.12*t0.2787.2440.07013.757P0.7810.0000.9430.000表 3两组患者治疗前、后的 Treg、Th17、Treg/Th17 比较（x?s）注：与同组治疗前比较，*P0.05。组别例数Treg（%）Th17（%）Treg/Th17治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组4334.513.3143.814.18*65.234.3955.415.31*0.540.070.780.06*对照组4334.613.3439.683.52*65.224.3758.825.69*0.550.070.660.05*t0.1394.9550.0102.8730.66210.075P0.8890.0000.9910.0050.5090.000表 4两组患者治疗前、后的生活质量比较（x?s，分）注：与同组治疗前比较，*P0.05。组别例数生理职能机体功能躯体疼痛总健康治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组4338.237.4560.479.68*45.246.0372.269.32*49.195.3274.257.31*40.295.9465.197.18*对照组4337.217.4254.037.72*45.226.0863.958.21*50.196.3565.217.35*40.245.8652.176.16*t0.6363.4100.0154.3870.6078.7070.0399.024P0.5260.0010.9870.0000.5450.0000.9680.000组别例数生命力社会功能心理健康情感角色治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组4344.287.1373.1811.51*52.167.2672.578.58*46.186.2472.199.23*40.575.1363.137.59*对照组4344.177.4264.658.74*52.347.1863.497.51*46.156.2760.146.58*40.525.1651.616.16*t0.0703.8700.1155.2210.0226.9700.0457.727P0.9440.0000.9080.0000.9820.0000.9640.000异无统计学意义（P0.05）；治疗后，观察组的生理职能、机体功能、躯体疼痛、总健康、生命力、社会功能、心理健康及情感角色评分均高于对照组，差异具有统计学意义（P0.05）。见表 4。异甘草酸镁是第四代甘草酸制剂，其有效成分为一种高纯度单一 18-异构体甘草酸，是一种肝细胞保护剂，具有抗炎、保护肝细胞膜、调节免疫及改善肝纤维化等作用，其主要通过抑制肝脏内氧化作用减少炎症细胞浸润，抑制肝细胞坏死，抗纤维化和细胞凋亡，减少肝损伤及其代谢产物一氧化氮的释放，通过保护线粒体膜，最终发挥3 讨论PBC 为慢性进行性胆汁淤积性肝病，其发病机制尚不清楚，肝内小胆管的慢性非化脓性破坏、肝纤维化、胆汁淤积是 PBC 的主要病理特征，可逐渐进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝功能衰竭8-9。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是临床治疗该病的常用药物，其具有免疫调节、保护肝细胞、抗细胞凋亡等作用，在 PBC 的治疗中，可通过甲基化作用抑制儿茶酚胺雌激素活性及雌激素对胆盐和胆汁等代谢的影响，从而改善患者的胆汁淤积情况，并可促进质膜磷脂甲基化，调节细胞膜流动性等，进而改善肝脏代谢功能10-11。然而单独使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗时，仅能通过上述机制发挥抗炎、保护肝细胞的作用，疗效难以达到预期，因此联合用药是提高疗效的有效途径，对本病的治疗具有重要意义12。10-临床医学研究与实践2023 年 4 月第 8 卷第 12 期保肝作用，促进肝细胞再生13-14。AST 主要存在于肝细胞的细胞质或线粒体中，正常情况下血清中的含量较低，在肝脏发生损伤时，血清 AST 水平升高；ALP 属磷酸单酯水解酶，主要分布于肝脏组织和骨骼内，是预测肝胆病变的重要指标；-C 和 LN 是反映肝组织纤维化程度的良好指标15。本研究结果显示，治疗后，两组的 AST、ALP、-C、LN 水平均降低，且观察组低于对照组，差异具有统计学意义（P0.05），表明将异甘草酸镁联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸用于 PBC 的治疗效果满意，可有效改善肝纤维化，调节肝功能指标。究其原因，可能是异甘草酸镁具有抗炎、保护肝细胞膜等作用，其主要通过抑制肝脏内氧化作用而减少炎症细胞浸润及肝细胞变性坏死，改善肝脏代谢功能，从而改善 AST、ALP、-C、LN 水平16。TGF-1是转化生长因子，通过促进肝星状细胞产生细胞外基质参与肝硬化病程进展17；PDGF 是一种重要的有丝分裂源，主要存在于血小板、淋巴细胞、上皮细胞和单核细胞中，当肝脏受损后，可导致多种肝细胞释放PDGF，并与肝星状细胞膜上的特异性受体结合，激活相关信号通路，使肝星状细胞增殖、迁移，并转化为肌样纤维细胞，同时肝星状细胞在严重区域积聚，释放大量细胞外基质沉积于肝脏，导致肝硬化的发生18。本研究结果显示，治疗后，两组的 TGF-1水平均升高，PDGF 水平均降低，且观察组优于对照组，差异具有统计学意义（P0.05），表明异甘草酸镁联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸可调节 PBC 患者TGF-1、PDGF 水平。究其原因可能是，异甘草酸镁可作用于 TGF-1来抑制肝纤维化，提高抗氧化酶活性，改善机体免疫功能，从而达到调节 TGF-1、PDGF 水平的效果19。Th17 能在免疫表达过程中分泌促炎因子白细胞介素-17，诱导基质金属蛋白酶，并调节破骨细胞，进一步损伤肝功能。同时，Treg 可通过释放抑制性细胞因子白细胞介素-10和 TGF-发挥免疫调节作用，抑制炎症引起的免疫反应。Th17 细胞功能状态占主导地位，会引起 Treg/Th17 比例失衡，Th17细胞分泌的白细胞介素-17 将进一步加速炎症反应，导致部分肝功能指标升高2021。本研究结果显示，治疗后，两组的Treg、Treg/Th17 均升高，Th17 均降低，且观察组优于对照组，差异具有统计学意义（P0.05）；治疗后，观察组的SF-36 各维度评分均高于对照组，差异具有统计学意义（P0.05）。究其原因，可能是异甘草酸镁可抑制肝脏内氧化作用、肝脏内炎性因子表达，调节机体免疫平衡，从而减少炎性与免疫性肝脏损伤，以达到调节 Th17、Treg、Treg/Th17 的效果，最终提高患者的生活质量2223。综上所述，异甘草酸镁联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗PBC 的效果较好，可调节 TGF-1、PDGF 水平及 Treg/Th17，改善生活质量，值得推广。参考文献：1 王宁,李京涛,刘永刚,等.常占杰教授三期四型辨治原发性胆汁性肝硬化的经验探析J.中西医结合肝病杂志,2020,30(2):152-154.2 张雅静,吴东洋,王利兵,等.熊去氧胆酸联合醋酸泼尼松片治疗原发性胆汁性肝硬化-自身免疫性肝炎的临床研究J.中国临床药理学杂志,2020,36(10):1195-1197,1201.3 马瑞宏,黄颖秋,杨金秋.护肝片联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗原发性胆汁性肝硬化的临床研究J.现代药物与临床,2019,34(3):705-708.4 朱娅鸽,刘锦峰.丁二磺酸腺苷蛋氨酸联合复方甘草酸苷治疗酒精性肝硬化患者疗效及其对血清 BGP 水平的影响J.实用肝脏病杂志,2019,22(6):872-875.5 李晓永,张国顺.扶正化瘀胶囊联合异甘草酸镁治疗失代偿期肝硬化患者的临床效果J.中国医药导报,2019,16(11):138-141.6 吴贵成,郭岚岚,杨平生,等.康艾注射液联合异甘草酸镁对原发性肝癌患者肝动脉化疗栓塞术后免疫及肝功能的影响J.陕西中医,2017,38(11):1497-1498.7 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