遗传性球形红细胞增多症SLC4A1基因突变1例_刘颜菊.pdf

第 卷 第 期 年 月长治医学院学报 个例报道 基金项目：山西省“”工程重点学科建设项目（晋教研 号）作者单位：长治医学院附属和平医院血液科（山西 长治）作者简介：刘颜菊，女，在读硕士，研究方向：骨髓增值性肿瘤；通信作者：申徐良，男，博士，教授，主任医师，研究方向：骨髓增值性肿瘤，：。遗传性球形红细胞增多症 基因突变 例刘颜菊 赵 雁 辛 菲 申徐良关键词 遗传性球形红细胞增多症；基因；基因突变中图分类号.文献标识码 文章编号（）遗传性球形红细胞增多症（，）是一种红细胞膜蛋白结构异常所致的遗传性溶血性疾病，其发病机制是基因突变导致红细胞膜蛋白缺陷，目前发现、及 等基因突变可引起。由于 症状常不典型，临床表现具有异质性，易漏诊误诊，对临床疑似 的患者应进行基因检测以明确诊断。现将长治医学院附属和平医院血液内科收治的 例 基因突变致 病例报道如下，并结合文献进行分析。病例资料患者，女，岁，因“发现皮肤巩膜黄染 年，加重伴乏力 周”入院。该患者 年前无明显诱因出现皮肤巩膜黄染，无发热、头晕、恶心、呕吐、腹胀、腹痛等症状，未诊治。近 周发现皮肤黏膜黄染较前加深，伴全身乏力，于外院就诊查肝功能示转氨酶正常，总胆红素.，间接胆红素.，腹部超声提示：胆囊结石、脾大，为进一步诊治以“黄疸原因待查”收住血液内科病房。患者既往无特殊疾病病史，否认特殊药物服用史，其父母非近亲结婚，无类似疾病家族史。体格检查：体温.，脉搏 次 ，呼吸 次，血压 ，身高，体质量，神清，无贫血貌，皮肤黏膜及巩膜黄染，浅表淋巴结未触及肿大，心肺无异常体征，腹部触诊脾肋下，质软无压痛，双下肢无水肿。辅助检查血常规：.，.，.。网 织 红 计 数 百 分 比.。贫血检测：铁蛋白.，叶酸.，维 生 素 ，促 红 素.。多次复查胆红素：总胆红素波动在.，间接胆红素波动在.。溶血性贫血 项：血浆游离血红蛋白.；红细胞脆性试验、试验、蔗糖溶血试验、血清酸化溶血试验结果均阴性，流式细胞术查、缺失为阴性。骨髓细胞学检查示：骨髓增生明显活跃，红系比例高，占.，以中晚幼红细胞为主，成熟红细胞明显大小不等，可见大红细胞、小球形红细胞；余项未见异常。外周血涂片显示，成熟红细胞大小不等，可见大红细胞、小球形红细胞（计数 个，比例占）（见图）。（箭头示球形红细胞）图 外周血涂片（瑞士吉姆萨染色）经患者及其父母同意后采集外周血送至北京海思特医学检验实验室，提取外周血基因组 后应用第二代基因测序技术对患者进行致病基因筛查，经过血液和免疫系统遗传性疾病相关基因筛查后检测到患者 基因存在一处突变：，位于外显子，（编码区第 号核苷酸由胞嘧啶突变为鸟嘧啶），该基因突变导致氨基酸改变（错义突变），为杂合突变（见图）。再用 测序法进行突变位点验长治医学院学报 年第 卷证检出：（）（见图）。致病性分析结果为：（见图），通过查阅 数据库及相关医学文献，该基因突变位点目前未见报道，而其父母未发生相关变异，所以判定该基因突变为患者的主要致病因素。患者住院期间予以口服叶酸片，每日 次，肌注维生素 注射液.，每日 次，补充维生素 及对症治疗后患者症状好转出院。患者院外规律口服双环醇片，每日 次，叶酸片 ，每日 次，甲钴胺片.，每日 次；年中多次随访患者皮肤巩膜黄染、全身乏力症状明显改善。图 患者及其父母基因检测结果图 患者 测序验证结果图 致病性分析结果 讨论 是一种由红细胞膜缺陷所致的溶血性疾病，多发生于北欧和北美，国内多以散发为主，研究显示我国男性发病率为.万，女性为.万。大部分 表现为常染色体显性遗传，而少数则由常染色体隐性遗传或新生突变所致。发病的分子机制主要是红细胞膜骨架蛋白缺陷引起正常红细胞膜表面积减少，使其发生球形变，从而导致红细胞膜弹性及稳定性丧失，主要与基因突变有关。目前已从分子水平方面发现有、及 种基因可引起突变，这些基因可促使其对应编码蛋白缺失进而导致红细胞膜蛋白缺陷，而其编码的红细胞膜蛋白分别为锚蛋白、带 蛋白、.蛋白、血影蛋白和 血影蛋白，当 相关基因突变种就可以引起红细胞膜蛋白缺陷从而导致 发生。在 中最常见的基因突变是 基因（高达），其次为血影蛋白突变（达，达），达，达。目前为止，数据库收录的 基因突变位点有 个，主要有错义突变、缺失突变、移码突变、无义突变、插入突变等，其中较常见的是错义突变。的等位基因突变形式也具有多样性，而导致 的常见致病原因为 杂合突变，主要发生的突变位于带 蛋白胞质和跨膜区，基因杂合突变可促使带 蛋白减少，带 蛋白缺失可促使红细胞变形，最后导致 发生。带 蛋白杂合突变可能会弥补缺陷蛋白的部分功能，所以会降低病情的严重性，因此许多患者临床症状较轻，导致带 蛋白杂合性突变确诊率较低，不少患者到中年后才被确定病因，且一个家系的 个轻至中度突变等位基因交叉互换后，各 成 员 之 间 可 有 不 同 的 表 现 形式。相比之下，带 蛋白纯合突变较杂合突变病情严重，已报道的 例 基因编码的带 蛋白 突变，此例 患儿母亲前 胎均于宫内早期死亡，随后跟踪调查患儿母亲第 次孕期，抽取怀孕时患儿心包积液及腹水进行分析发现，患儿红细胞呈多样性且脆性极高，通过检测最终明确 基因纯合突变导致带 蛋白缺第 期刘颜菊 等遗传性球形红细胞增多症 基因突变 例失，进而促使上述现象发生。以上研究表明，无论 基因发生杂合突变还是纯合突变均可引发带 蛋白缺失，进而促使红细胞变形，导致 发生。典型的临床特征有黄疸、脾大、胆结石、红细胞脆性试验阳性、外周血球形红细胞增多、家族遗传史等，一般对于有家族史、典型临床表现及实验室检查的患者可直接诊断为。本例 患者有黄疸、脾大、胆结石、外周血球形红细胞增多的临床特征，但患者血红蛋白正常、红细胞脆性试验阴性，不完全符合典型 的临床表现，考虑原因为随年龄增长骨髓造血代偿功能增强，该患者网织红细胞增高，骨髓象红系增生明显活跃，且血浆游离血红蛋白高提示存在溶血现象，由于骨髓的代偿作用当发生溶血时贫血可不明显。研究显示，红细胞脆性试验对 患者新鲜血液样本的敏感性为，对溶血代偿样本仅为，对新生儿不敏感。本例患者存在溶血现象，因此考虑红细胞脆性试验阴性原因为此试验对溶血代偿样本不敏感导致。本例患者完善检查后排除自身免疫性溶血性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症等溶血疾病后，考虑 可能性大，为明确诊断，我们采集患者及其父母的外周血进一步行基因检测，结果检出一个致病基因，结合患者临床表现、实验室检查及基因检测，最终确诊为。症状较轻的患者主要治疗方案是对症治疗，并定期随访血红蛋白、胆红素、肝脾超声检查。本例患者临床症状较轻，予以口服叶酸片、甲钴胺片、双环醇片对症治疗后，院外随访患者症状体征明显改善。确诊患者一般需进行详细的家系调查明确有无家族史，但因患者姐姐、爷爷奶奶及外公外婆均未出现相关临床症状及经济原因，拒绝行基因检测。患者的临床表现异质性大，部分临床表现不典型发作的 诊断具有一定挑战性，对于无阳性家族史的患者，在排除其他溶血性贫血后，应考虑，需尽早行基因检查协助诊断。参考文献 ，（）：，（）：，（），（）：，（）：，（）：，（）：，：（），（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：马诗玥，韦红英，林发全遗传性球形红细胞增多症与带 蛋白的相关性研究进展广东医学，（）：薛军努力提高“遗传性球形红细胞增多症”的诊断水平临床血液学杂志，（）：，（）：（收稿日期：；修回日期：）