外泌体调控血管钙化的机制研究进展.pdf

D O I:1 0.3 9 6 9/j.i s s n.2 0 9 6-6 1 1 3.2 0 2 3.0 2.0 2 0引用格式:关 侠,徐 尧,金京春.外泌体调控血管钙化的机制研究进展J.巴楚医学,2 0 2 3,6(2):9 3-9 6.基金项目:吉林省自然科学基金项目(N o:2 0 2 0 0 2 0 1 4 9 2 J C)作者简介:关 侠,女,鄂伦春族,硕士在读,副主任医师,主要从事血管钙化的机制研究。E-m a i l:1 7 4 5 9 3 1 2 1q q.c o m通信作者:金京春,男,朝鲜族,博士,主任医师,主要从事血管钙化的机制研究。E-m a i l:j i n g c h u n 6 8 0 9 2 81 6 3.c o m外泌体调控血管钙化的机制研究进展关 侠1,2 徐 尧1 金京春3(1.延边大学 医学院 内科,吉林 延边 1 3 3 0 0 0;2.通辽市医院 肾病风湿免疫科,内蒙古 通辽 0 2 8 0 0 0;3.延边大学 附属医院风湿免疫科,吉林 延边 1 3 3 0 0 0)摘要:血管钙化常见于慢性肾病、2型糖尿病、慢性炎症性疾病以及老年退行性疾病等,与心血管事件发生及患者死亡率密切相关。目前已有诸多研究证据表明,血管钙化是一个活跃且复杂的生物学过程,受到骨化与抗钙化的平衡调控。外泌体作为细胞间通讯及物质运输的重要介质,通过调节血管平滑肌细胞表型转化,参与钙磷代谢等各种交互机制对血管钙化进行调节。然而,外泌体在血管钙化过程中所发挥的具体作用及潜在机制还需要进一步研究。现将外泌体在血管钙化中的调控作用进行综述,旨在为血管钙化的临床诊治提供新的思路。关键词:外泌体;血管钙化;血管平滑肌细胞中图分类号:R 5 4 3 文献标志码:A 文章编号:2 0 9 6-6 1 1 3(2 0 2 3)0 2-0 0 9 3-0 4P r o g r e s s o n t h e M e c h a n i s m o f E x o s o m e s R e g u l a t i n g V a s c u l a r C a l c i f i c a t i o nG u a n X i a1,2 X u Y a o1 J i n J i n g c h u n3(1.D e p a r t m e n t o f I n t e r n a l M e d i c i n e,S c h o o l o f M e d i c i n e,Y a n b i a n U n i v e r s i t y,J i l i n 1 3 3 0 0 0,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o f R h e u m a t i s m a n d I mm u n o l o g y,T o n g l i a o H o s p i t a l,I n n e r M o n g o l i a 0 2 8 0 0 0,C h i n a;3.D e p a r t m e n t o f R h e u m a t i s m a n d I mm u n o l o g y,A f f i l i a t e d H o s p i t a l o f Y a n b i a n U n i v e r s i t y,J i l i n 1 3 3 0 0 0,C h i n a)A b s t r a c t V a s c u l a r c a l c i f i c a t i o n(V C)i s c o mm o n l y s e e n i n c h r o n i c k i d n e y d i s e a s e,t y p e 2 d i a b e t e s m e l l i t u s,c h r o n i c i n f l a mm a t o r y d i s e a s e s a n d s e n i l e d e g e n e r a t i v e d i s e a s e s,w h i c h i s c l o s e l y a s s o c i a t e d w i t h c a r d i o v a s c u l a r e v e n t s a n d m o r t a l i t y.M a n y s t u d i e s h a v e s h o w n t h a t V C i s a n a c t i v e a n d c o m p l e x b i o l o g i c a l p r o c e s s r e g u l a t e d b y t h e b a l a n c e b e t w e e n o s s i f i c a t i o n a n d a n t i-c a l c i f i c a t i o n.E x o s o m e s,a s i m p o r t a n t s u b s t a n c e s i n c e l l-t o-c e l l c o mm u n i c a t i o n a n d m a t e r i a l t r a n s p o r t,r e g u l a t e s V C b y m o d u l a t i n g p h e n o t y p i c t r a n s f o r m a t i o n o f v a s c u l a r s m o o t h m u s c l e c e l l s a n d p a r t i c i p a t i n g i n c a l c i u m a n d p h o s p h o r u s m e t a b o l i s m a n d o t h e r i n t e r a c t i o n m e c h a n i s m s.H o w e v e r,t h e s p e c i f i c r o l e o f e x o s o m e s i n t h e p r o c e s s o f V C a n d t h e u n d e r l y i n g m e c h a n i s m n e e d t o b e f u r t h e r s t u d i e d.W e i n t e n d t o m a k e a r e v i e w o n t h e V C r e g u l a t i o n b y e x o s o m e s i n o r d e r t o p r o v i d e a n e w i d e a f o r t h e c l i n i c a l d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f V C.K e y w o r d s e x o s o m e s;v a s c u l a r c a l c i f i c a t i o n;v a s c u l a r s m o o t h m u s c l e c e l l s 血管钙化广泛存在于动脉粥样硬化、糖尿病、慢性肾病、慢性炎症性疾病及老年退行性疾病人群中,被认为是引发心血管事件的独立危险因素1-2。外泌体是一种由细胞分泌的双层脂质囊泡,囊泡内含蛋白质、脂类、核酸等物质,参与调控多种病理生理过程。机体中多种细胞均可分泌外泌体到体液或微环境中,39巴楚医学 2 0 2 3年第6卷第2期 B A C HU M E D I C A L J O U R N A L,2 0 2 3,V o l.6,N o.2并在效应细胞中发挥生物学作用。已有文献报道外泌体在血管钙化中具有重要作用,现就外泌体在启动矿物 质 的 沉 积、促 进 血 管 平 滑 肌 细 胞(v a s c u l a r s m o o t h m u s c l e c e l l s,V S MC s)的表型转化、自噬、氧化应激反应、凋亡小体的分泌等方面参与调控血管钙化的具体机制做一综述。1 血管钙化血管钙化是钙、磷等矿物质在血管壁中异常沉积的病理变化,常以羟基磷灰石形式存在。已有研究表明,血管钙化的发生机制与生理性骨形成相似3,受到钙磷代谢稳态、炎症、氧化应激和细胞外囊泡释放等多种因素调控。另外,V S MC s向成骨细胞样细胞转化,及 其产生的钙 化基质囊泡(m a t r i x v e s i c l e s,MV)或凋亡小体也会影响血管钙化的发生,引发钙/磷酸盐在血管壁中沉积4。外泌体与MV是同源结构,其可能在钙化过程中诱导矿物质沉积,发挥与MV相似的作用。在慢性肾脏病患者钙化的桡动脉中发现外泌体,并观察到外泌体的生物标志物C D 6 3高表达,这表明外泌体参与了血管钙化调节过程5。2 外泌体的特征外泌体是一种由双层脂质膜结构组成的囊泡(e x t r a c e l l u l a r v e s i c l e,E V),E V内含脂质、蛋白质、核酸等多种物质,其直径约为3 01 0 0 n m6。外泌体与细胞 质 膜 融 合 后 被 释 放 到 细 胞 外 表 面,携 带D NA、mR NA、m i c r o R NA、转录因子及功能蛋白等多种生物活性物质。另外,外泌体的脂质膜结构还可以表达一些抗原、抗体分子,这些分子在细胞间通讯方面具有重要的生物学作用7。此外,脂质膜还可以促进受体细胞对外泌体的摄取。外泌体可通过多种途径被靶细胞摄取。受体细胞通过内吞或内化外泌体,将其内容物释放到细胞质中;外泌体在细胞外基质中被蛋白酶剪切成碎片,与细胞膜发生受体-配体相互作用;外泌体的脂质膜与细胞质膜融合,将携带遗传信息的内容物释放到效应细胞的细胞质中,介导细胞间的信息交换8。3 外泌体参与血管钙化内皮细胞、平滑肌细胞及巨噬细胞等参与血管钙化的发生,通过分泌外泌体与受体细胞相互作用来调控细胞间的信息通讯。上述细胞以外泌体的形式将蛋白质和微小R NA(m i R NA)转运到靶细胞,从而发挥生物学效应9。研究显示,高糖刺激的人脐静脉内皮细 胞 可 分 泌 富 含 多 功 能 蛋 白 聚 糖(v e r s i c a n,V C AN)的外泌体,导致碱性磷酸酶和p 2 1的蛋白表达升高,通 过 调 节 线 粒 体 的 功 能 诱 导 血 管 钙 化 发生1 0。此外,巨噬细胞分泌外囊泡S 1 0 0 A 9和A n x 5,形成P S-A n x 5-S 1 0 0 A 9膜复合物,作为羟基磷灰石的成核位点,促进动脉粥样硬化斑块的微钙化1 1。V S MC s是血管钙化过程中最重要参与者,其向成骨细胞表型转换涉及细胞外囊泡的释放、V S MC s的凋亡、细胞外基质的降解和重组等过程1 2。外泌体的分泌可提高鞘磷脂磷酸二酯酶3及诱导矮小相关转 录 因 子2(r u n t-r e l a t e d t r a n s c r i p t i o n f a c t o r 2,R u n x 2)的表达,进一步激活Wn t/-c a t e n i n等多种信号通路,促进V S MC s向成骨细胞表型转变。骨髓间充质干细胞衍生的外泌体通过调节N F-B信号通路,降低R u n x 2、骨形态发生蛋白-2的表达,抑制高磷诱导的V S MC s向成骨细胞表型转化。成骨细胞钙化来源的外泌体调节骨髓基质细胞中m i R NA表达谱,抑制轴抑制蛋白1基因的表达并上调-c a t e n i n,激活Wn t信号通路,导致成骨分化1 3。这表明外泌体直接参与了血管钙化的发生。血管钙化发生机制非常复杂,多种机制参与其中,包括调节V S MC s表型转化、钙磷代谢、自噬、氧化应激、细胞衰老及凋亡等。4 外泌体调控血管钙化的机制4.1 V S MC s表型转化在血管钙化形成过程中,V S MC s向成骨细胞表型转化,可激活Wn t/肌节同源盒基因2信号通路,上调骨相关成骨细胞表型标记蛋白,包括Y染色体性别决定区-盒转录因子9(s e x-d e t e r m i n g r e g i o n o f Y c h r o m o s o m e-b o x t r a n s c r i p t i o n f a c t o r 9,S o x 9)、R u n x 2、成骨细胞特异性转录因子(o s t e o b l a s t-s p e c i f i c t r a n s c r i p t i o n f a c t o r s,O s t e r i x)、骨 形 态 发 生 蛋 白-2(b o n e m o r p h o g e n e t i c p r o t e i n 2,BMP-2)、骨桥蛋白和碱性磷酸酶。这些转录因子能调节h 1-钙调蛋白、平滑肌肌球蛋白重链、-平滑肌肌动蛋白及平滑肌2 2 等收缩表型标记蛋白的表达1 4。研究显示1 5,外泌体转运的m i R NA可调节V S MC s的表型转化。m i R-1 4 5是一种调节V S MC s表型转换的调节剂,可促进平滑肌细胞标记蛋白表达。在小鼠体内及体外实验均发现m i R-1 4 5表达增加,其通过K L F 5/m y o-49巴楚医学 2 0 2 3年第6卷第2期 B A C HU M E D I C A L J O U R N A L,2 0 2 3,V o l.6,N o.2c a r d i n途径调节V S MC s表型,促进收缩型V S MC s向成骨细胞表型转变。外泌体转运m i R NA,包括m i R-1 3 3 b、m i R-2 0 4及m i R-2 1 1,可调节受体细胞的生物学行为,这些高表达的m i R NA将通过靶向收缩标志物促进成骨,而低表达的m i R NA则通过靶向成骨转录因子抑制V S MC s的钙化,这表明外泌体将通过转运m i R NA来促进V S MC s表型的转化,参与血管钙化形成1 6。4.2 钙、磷酸盐的代谢不同细胞释放的细胞外囊泡可能促进或抑制钙化。V S MC s表型转化时,会积极合成细胞外基质并使羟基磷灰石沉积于血管,从而导致血管钙化的形成1 7。在高磷血症环境中,V S MC s成骨分化基因表达上调,释放富含促钙化生物学标志物的外泌体1 8,后者促进组织非特异性碱性磷酸酶和膜联蛋白A 2(a n n e x i n A 2,A n x A 2)、膜联蛋白A 6(a n n e x i n A 6,A n x A 6)的 表 达,抑 制 焦 磷 酸 等 钙 化 抑 制 剂 的 形成1 9,诱导细胞释放膜结合E V形成微钙化,最终导致血管钙化2 0。4.3 自噬自噬是细胞利用溶酶体消化细胞器、蛋白质等成分,进而将其清除或再利用的生物学过程。自噬在调节细胞代谢和物质平衡,维持正常血管细胞功能方面起着重要作用。自噬体和溶酶体的融合,可促进E V降解,外泌体分泌随之减少5。V S MC s自噬缺陷加速细胞衰老及钙化,自噬增强则可以抑制外泌体分泌,减少矿物质的形成,减轻V S MC s钙化2 1。羟基磷灰石可抑制溶酶体酸化,阻断V S MC s自噬,并促进积累的自噬空泡转化为载有未溶解的羟基磷灰石、钙、磷和碱性磷酸酶的外泌体,后者沉积在细胞外基质中可加速血管钙化1 7。这些研究表明,外泌体可能通过自噬参与血管钙化。4.4 氧化应激氧化应激产生的活性氧能导致脂质过氧化,并可增加烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(n i c o t i n a m i d e a d e-n i n e d i n u c l e o t i d e p h o s p h a t e,NA D P H)氧化酶的活性,提高过氧化 氢水平,促 进R u n x 2的表达,诱导V S MC s向成骨样表型转化2 2。研究表明2 3,R T A-4 0 8激活N r f 2/NQO 1信号通路,可提高细胞抗氧化应激能力,抑制晚期糖基化终末产物诱发的大鼠主动脉V S MC s钙化。慢性肾脏病患者血管钙化相关心血管疾病的机制可能与氧化应激密切相关,高磷诱发细胞钙内流,钙超载引起氧化应激激活和V S MC s成骨表型转变促进血管钙化形成2 4。在诱导V S MC s钙化后,释放外泌体增加,促成骨细胞因子R u n x 2等显著上调,V S MC s可通过AK T、p 3 8 MA P-激酶途径等促进氧化应激,通过氧化蛋白产物增加而促进血管钙化2 5。综上所述,V S MC s通过氧化应激参与血管钙化过程。4.5 细胞衰老V S MC s衰老与动脉硬化/钙化密切相关。研究发现,向V S MC s培养液中加入衰老的人内皮细胞释放的E V,V S MC s发生与高磷诱导相似的钙化2 6。外泌体通过调节细胞间通讯参与细胞衰老过程,在血管钙化和衰老中起重要作用。研究显示2 7,褪黑素处理的V S MC s分泌携带m i R-2 0 4/m i R-2 1 1的外泌体,进一步通过靶向调控BMP 2来减弱V S MC s成骨分化和衰老,预防血管钙化和老化。外泌体通过参与氧化应激、诱导线粒体功能障碍、携带功能m i R NA及钙化靶基因等方式参与衰老及钙化过程。4.6 细胞凋亡细胞凋亡是以形成凋亡小体为特征的细胞主动死亡过程。当V S MC s受到炎症、氧化应激及脂代谢紊乱等刺激时,细胞发生凋亡,凋亡小体的MV被释放到细胞外基质中,起到类似于骨骼中钙晶体的成核作用,羟基磷灰石结晶沉积,从而启动血管钙化的形成过程2 8。5 小结外泌体可通过调节V S MC s表型的转化、矿物质沉积、自噬、氧化应激及凋亡等多种途径,最终导致血管钙化的发生。外泌体广泛存在于体液中,易于收集和提取,有望成为预防和治疗血管钙化的潜在靶点,并为临床诊治血管钙化提供新思路。但目前尚缺乏外泌体在人体应用的相关研究,其安全性、有效性、治疗方法及使用剂量等有待于进一步探讨。参考文献:1 J i n g L L,L i L H,S u n Z,e t a l.R o l e o f m a t r i x v e s i c l e s i n b o n e-v a s c u l a r c r o s s-t a l kJ.J C a r d i o v a s c P h a r m a c o l,2 0 1 9,7 4(5):3 7 2-3 7 8.2 E s c o b a r G u z m a n L F,E s c o b a r G u z m a n C A,L o p e s N H M.P a t h o p h y s i o l o g i c a l a n d g e n e t i c a s p e c t s o f v a s c u l a r c a l c i f i c a t i o nJ.C a r d i o l R e s P r a c t,2 0 2 0,2 0 2 0:5 1 6 9 0 6 9.3 C a l i z o R C,B e l l M K,R o n A,e t a l.C e l l s h a p e r e g u-l a t e s s u b c e l l u l a r o r g a n e l l e l o c a t i o n t o c o n t r o l e a r l y C a2+s i g n a l d y n a m i c s i n v a s c u l a r s m o o t h m u s c l e c e l l sJ.S c i R e p,2 0 2 0,1 0(1):1 7 8 6 6.59巴楚医学 2 0 2 3年第6卷第2期 B A C HU M E D I C A L J O U R N A L,2 0 2 3,V o l.6,N o.24 B h a t O M,L i P L.L y s o s o m e f u n c t i o n i n c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e sJ.C e l l P h y s i o l B i o c h e m,2 0 2 1,5 5(3):2 7 7-3 0 0.5 I w a y a m a T,B h o n g s a t i e r n P,T a k e d a c h i M,e t a l.M a-t r i x v e s i c l e-m e d i a t e d m i n e r a l i z a t i o n a n d p o t e n t i a l a p p l i-c a t i o n sJ.J D e n t R e s,2 0 2 2,1 0 1(1 3):1 5 5 4-1 5 6 2.6 P e g t e l D M,G o u l d S J.E x o s o m e sJ.A n n u R e v B i o-c h e m,2 0 1 9,8 8:4 8 7-5 1 4.7 K a l l u r i R,L e B l e u V S.T h e b i o l o g y,f u n c t i o n,a n d b i-o m e d i c a l a p p l i c a t i o n s o f e x o s o m e sJ.S c i e n c e,2 0 2 0,3 6 7(6 4 7 8):e a a u 6 9 7 7.8 W a n g Y N,X i e Y Y,Z h a n g A,e t a l.E x o s o m e s:a n e m e r g i n g f a c t o r i n a t h e r o s c l e r o s i sJ.B i o m e d P h a r m a-c o t h e r,2 0 1 9,1 1 5:1 0 8 9 5 1.9 T k a c h M,T h r y C.C o mmu n i c a t i o n b y e x t r a c e l l u l a r v e s i c l e s:w h e r e w e a r e a n d w h e r e w e n e e d t o g oJ.C e l l,2 0 1 6,1 6 4(6):1 2 2 6-1 2 3 2.1 0L i S,Z h a n J K,W a n g Y J,e t a l.E x o s o m e s f r o m h y-p e r g l y c e m i a-s t i m u l a t e d v a s c u l a r e n d o t h e l i a l c e l l s c o n t a i n v e r s i c a n t h a t r e g u l a t e c a l c i f i c a t i o n/s e n e s c e n c e i n v a s c u l a r s m o o t h m u s c l e c e l l sJ.C e l l B i o s c i,2 0 1 9,9:1.1 1T o u i l A,K a l t i K,C o n z e P H,e t a l.A n e w c o l l a b o r a-t i v e c l a s s i f i c a t i o n p r o c e s s f o r m i c r o c a l c i f i c a t i o n d e t e c t i o n b a s e d o n g r a p h s a n d k n o w l e d g e p r o p a g a t i o nJ.J D i g i t I m a g i n g,2 0 2 2,3 5(6):1 5 6 0-1 5 7 5.1 2R o g e r s M A,A t k i n s S K,Z h e n g K H,e t a l.L i p o p r o-t e i n(a)i n d u c e s v e s i c u l a r c a r d i o v a s c u l a r c a l c i f i c a t i o n r e-v e a l e d w i t h s i n g l e-e x t r a c e l l u l a r v e s i c l e a n a l y s i sJ.F r o n t C a r d i o v a s c M e d,2 0 2 2,9:7 7 8 9 1 9.1 3G u o Y J,B a m u n u a r a c h c h i G,V a d d a d i K,e t a l.A x i n 1:a n o v e l s c a f f o l d p r o t e i n j o i n s t h e a n t i v i r a l n e t w o r k o f i n-t e r f e r o nJ.M o l M i c r o b i o l,2 0 2 2,1 1 8(6):7 3 1-7 4 3.1 4Z h a n g C,Z h a n g K,H u a n g F F,e t a l.E x o s o m e s,t h e m e s s a g e t r a n s p o r t e r s i n v a s c u l a r c a l c i f i c a t i o nJ.J C e l l M o l M e d,2 0 1 8,2 2(9):4 0 2 4-4 0 3 3.1 5徐 孟,肖航宇,张 曜,等.外周血m i R-9 2 a、m i R-4 2 4、m i R-1 4 5在食管癌中的表达及意义J.解放军医药杂志,2 0 2 2,3 4(5):1 2-1 4.1 6V o e l k l J,E g l i-S p i c h t i g D,A l e s u t a n I,e t a l.I n f l a mm a-t i o n:a p u t a t i v e l i n k b e t w e e n p h o s p h a t e m e t a b o l i s m a n d c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s eJ.C l i n S c i(L o n d),2 0 2 1,1 3 5(1):2 0 1-2 2 7.1 7B o l e a n M,I z z i B,v a n k e r c k h o v e n S,e t a l.M a t r i x v e s i-c l e b i o m i m e t i c s h a r b o r i n g A n n e x i n A 5 a n d a l k a l i n e p h o s p h a t a s e b i n d t o t h e n a t i v e c o l l a g e n m a t r i x p r o d u c e d b y m i n e r a l i z i n g v a s c u l a r s m o o t h m u s c l e c e l l sJ.B i o-c h i m B i o p h y s A c t a G e n S u b j,2 0 2 0,1 8 6 4(8):1 2 9 6 2 9.1 8H u t c h e s o n J D,G o e t t s c h C,B e r t a z z o S,e t a l.G e n e s i s a n d g r o w t h o f e x t r a c e l l u l a r-v e s i c l e-d e r i v e d m i c r o c a l c i f i-c a t i o n i n a t h e r o s c l e r o t i c p l a q u e sJ.N a t M a t e r,2 0 1 6,1 5(3):3 3 5-3 4 3.1 9B l a n c L,V i d a l M.N e w i n s i g h t s i n t o t h e f u n c t i o n o f R a b G T P a s e s i n t h e c o n t e x t o f e x o s o m a l s e c r e t i o nJ.S m a l l G t p a s e s,2 0 1 8,9(1-2):9 5-1 0 6.2 0L e e S J,L e e I K,J e o n J H.V a s c u l a r c a l c i f i c a t i o n-n e w i n s i g h t s i n t o i t s m e c h a n i s mJ.I n t J M o l S c i,2 0 2 0,2 1(8):2 6 8 5.2 1李英凯,何松原,王 枞,等.成纤维细胞生长因子2 1通过诱导自噬在心血管疾病中发挥保护作用J.生理学报,2 0 2 2,7 4(4):6 3 3-6 3 8.2 2C h e n N X,O N e i l l K D,D o m i n g u e z J M 2 n d,e t a l.R e g u l a t i o n o f r e a c t i v e o x y g e n s p e c i e s i n t h e p a t h o g e n e s i s o f m a t r i x v e s i c l e s i n d u c e d c a l c i f i c a t i o n o f r e c i p i e n t v a s c u-l a r s m o o t h m u s c l e c e l l sJ.V a s c M e d,2 0 2 1,2 6(6):5 8 5-5 9 4.2 3N g u y e n N T,N g u y e n T T,D a L y D,e t a l.O x i d a t i v e s t r e s s b y C a2+o v e r l o a d i s c r i t i c a l f o r p h o s p h a t e-i n d u c e d v a s c u l a r c a l c i f i c a t i o nJ.Am J P h y s i o l H e a r t C i r c P h y s-i o l,2 0 2 0,3 1 9(6):H 1 3 0 2-H 1 3 1 2.2 4C u i L,Z h o u Q,Z h e n g X F,e t a l.M i t o q u i n o n e a t t e n u-a t e s v a s c u l a r c a l c i f i c a t i o n b y s u p p r e s s i n g o x i d a t i v e s t r e s s a n d r e d u c i n g a p o p t o s i s o f v a s c u l a r s m o o t h m u s c l e c e l l s v i a t h e K e a p 1/N r f 2 p a t h w a yJ.F r e e R a d i c B i o l M e d,2 0 2 0,1 6 1:2 3-3 1.2 5F a l c i c c h i a C,T o z z i F,A r a n c i o O,e t a l.I n v o l v e m e n t o f p 3 8 MA P K i n s y n a p t i c f u n c t i o n a n d d y s f u n c t i o nJ.I n t J M o l S c i,2 0 2 0,2 1(1 6):5 6 2 4.2 6P h a d w a l K,F e n g D,Z h u D X,e t a l.A u t o p h a g y a s a n o v e l t h e r a p e u t i c t a r g e t i n v a s c u l a r c a l c i f i c a t i o nJ.P h a r m a c o l T h e r,2 0 2 0,2 0 6:1 0 7 4 3 0.2 7X u F,Z h o n g J Y,L i n X,e t a l.M e l a t o n i n a l l e v i a t e s v a s c u l a r c a l c i f i c a t i o n a n d a g e i n g t h r o u g h e x o s o m a l m i R-2 0 4/m i R-2 1 1 c l u s t e r i n a p a r a c r i n e m a n n e rJ.J P i n e a l R e s,2 0 2 0,6 8(3):e 1 2 6 3 1.2 8杨 茜,卢海洋,王忠元,等.中药诱导胃癌细胞凋亡的研究进展J.长春中医药大学学报,2 0 2 3,3 9(3):3 3 6-3 4 0.收稿日期 2 0 2 2-1 0-2 469巴楚医学 2 0 2 3年第6卷第2期 B A C HU M E D I C A L J O U R N A L,2 0 2 3,V o l.6,N o.2