移植后铁蛋白升高预测异基因...血干细胞移植血小板植入延迟_王云鲭.pdf

*基金项目:国家自然科学基金资助项目(82100157)通信作者:李玉华，教授，主任医师，E mail:liyuhua1974 outlook com;黄睿，副教授，副主任医师，E mail:rachelchn163 com临床研究移植后铁蛋白升高预测异基因造血干细胞移植血小板植入延迟*王云鲭，郑雅龄，王磊，黄可秀，林晓楠，郑梓煜，李玉华，黄睿南方医科大学珠江医院血液内科(广东广州 510282)【摘要】目的探究异基因造血干细胞移植后血清铁蛋白水平升高和血小板植入延迟的关系。方法回顾性分析 2018 年 1 月至 2021 年 8 月的 170 例接受异基因造血干细胞移植患者的临床资料，分析移植后铁蛋白水平升高和血小板植入延迟的关系。根据移植后血清铁蛋白水平的中位值，将其分为高铁蛋白组(2 641 ng/mL)和低铁蛋白组(2 641 ng/mL)，通过 2检验分析移植后铁蛋白升高对血小板植入的影响。纳入年龄、性别、移植前血红蛋白水平、血小板水平、CD34+细胞输注数量、巨细胞病毒(CMV)感染等可能会影响血小板植入的因素，进行单因素分析，P 0.1 的因素再进行多因素分析。结果单因素分析显示移植后铁蛋白升高与血小板植入延迟相关(P=0.003)。通过 logistic 多因素回归分析得出 CD34+细胞输注量 5 106/kg、CMV 再激活、移植后铁蛋白水平升高是移植后血小板植入延迟的独立危险因素(P 0.05)。结论移植后的血清铁蛋白水平升高与移植后血小板植入延迟相关，是移植后血小板植入延迟的独立危险因素，检测移植后血清铁蛋白水平或可以为移植后血小板延迟植入的防治提供指导。【关键词】铁蛋白;血小板植入延迟;异基因造血干细胞移植;危险因素【中图分类号】551;446 11【文献标志码】ADOI:10 13820/j cnki gdyx 20223005Elevated ferritin after transplantation predicts delayed platelet implantation in allogeneic hematopoietic stem celltransplantationWANG Yun qing，ZHENG Ya ling，WANG Lei，HUANG Ke xiu，LIN Xiao nan，ZHENG Zi yu，LI Yu hua，HUANG ui Department of Hematology，Zhujiang Hospital of Southern Medical University，Guangzhou510282，Guangdong，ChinaCorresponding author:LI Yu hua，E mail:liyuhua1974 outlook com;HUANG ui，E mail:rachelchn163 com【Abstract】ObjectiveTo investigate the correlation between elevated ferritin level and delayed platelet implanta-tion after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation MethodsThe clinical data of 170 patients who underwentallogeneic hematopoietic stem cell transplantation from January 2018 to August 2021 were retrospectively analyzed，and thecorrelation between elevated ferritin level and delayed platelet implantation after transplantation was analyzed According tothe median ferritin level after transplantation，they were divided into high ferritin group(2 641 ng/mL)and low ferritingroup(2 641 ng/mL)，and the effect of elevated ferritin on platelet implantation after transplantation was analyzed bychi square test Factors that may affect platelet implantation，such as age，gender，hemoglobin level and platelet levelbefore transplantation，CD34+dosage，and cytomegalovirus(CMV)infection，were included esultsUnivariate analy-sis showed that elevated ferritin was significantly associated with delayed platelet implantation after transplantation(P=0.003)According to logistic multivariate regression analysis，CD34+cell dosage 5 106/kg，CMV reactivation，andelevated ferritin levels after transplantation were independent risk factors for platelet implantation delay after transplantation(P 0.05)ConclusionThe elevated ferritin level after transplantation is correlated to the delay in post transplantplatelet implantation，which is an independent risk factor for the delay of platelet implantation after transplantation Thedetection of ferritin level after transplantation may provide guidance for the prevention and treatment of delayed platelet im-plantation after transplantation【Key words】ferritin;delayed platelet recovery;allogeneic hematopoietic stem cell transplantation;risk factors371广东医学2023 年 2 月 第 44 卷第 2 期Guangdong Medical JournalFeb 2023，Vol 44，No 2网络首发时间：2023-03-01 16:04:17网络首发地址：https:/ HSCT)是白血病等多种血液系统疾病的治愈手段，供者造血干细胞在受者体内归巢植入，并与骨髓微环境相互作用重建造血系统和免疫系统是移植成功的关键，影响移植后患者生存的原因除疾病本身复发外，移植后出现的并发症也会影响患者的预后和生存。血小板植入延迟是移植常见并发症之一，表现为患者粒系、红系恢复良好，巨核系恢复不良，血小板植入延迟会增加患者出血的风险，患者长期依赖外源性成分血输注，可能诱导免疫紊乱，使患者生存质量下降1，血小板植入延迟的发生率为 5%37%2。植入延迟的患者较成功植入的患者有更差的生存3 4。影响患者移植后血小板植入的因素有很多，包括 CD34+细胞输注数量、感染、移植物抗宿主病等5。实际上，血小板的生成和破坏，和全身炎症反应也密切相关6。血清铁蛋白是一种急性期反应蛋白，肿瘤、炎症、感染等均可导致其升高。在全身炎症性疾病如成人 stills 病、噬血细胞综合征，铁蛋白的水平和炎症活动密切相关。不少造血干细胞移植后早期的患者，也存在铁蛋白升高。移植后铁蛋白升高，是否代表体内炎症反应，与血小板植入是否相关，目前鲜见报道。本研究回顾性分析了本中心 170 例造血干细胞移植患者的移植后铁蛋白和血小板植入情况，旨在探索移植后血清铁蛋白水平的升高与血小板植入延迟的关系。1资料与方法1 1一般资料回顾性分析 2018 年 1 月至 2021年 8 月至南方医科大学珠江医院血液科接受异基因造血干细胞移植，并在移植后 28 d 内检测了血清铁蛋白水平的患者。纳入标准:(1)接受异基因造血干细胞移植;(2)移植后 28 d 内测量血清铁蛋白水平;(3)患者临床检查资料完整。排除标准:(1)资料缺失;(2)移植前未达到缓解。本研究已经南方医科大学珠江医院医学伦理委员会审批(2022 KY 213 01)。血小板植入的定义为移植后 28 d 内血小板计数 20 109L1且连续 3 d 未输注血小板的第 1天，若血小板在 28 d 内未植入，则定义为血小板植入延迟(delayed platelet recovery，DP)。反之，则认为血小板成功植入。1 2治疗方法1 2 1移植方案患者接受了白舒非和环磷酰胺或环磷酰胺和 TBI 的预处理方案，患者接受外周血异基因造血干细胞移植或外周血造血干细胞联合骨髓移植。1 2 2移植物抗宿主病(GVHD)预防所有患者均接受 GVHD 的预防，HLA 全相合患者预防 GVHD的方案为环孢素 A+吗替麦考酚酸酯(7.5 mg/kg，2 次/d，+1 至+35 d)+短程甲氨蝶呤(15 mg/m2+1 d，10 mg/m2+3，+6 d)+小剂量 ATG(即复宁，总量 2.5 mg/kg，3 d 至 2 d)。无关供者移植和单倍体移植，选择 ATG(即复宁，总量10 mg/kg，5 d至 2 d)+环孢素 A+吗替麦考酚酸酯+短程甲氨蝶呤(15 mg/m2+1 d，10 mg/m2+3，+6 d)，或后置环磷酰胺(post transplantation cyclophosphamide，PT-Cy)(50 mg/kg+3、+4 d)+环孢素 A(+5 d 开始，环孢素浓度维持在 150 250 ng/mL，6 9 个月减停)+吗替麦考酚酸酯(15 mg/kg，3 次/d)。若发生急性 GVHD，则加用甲泼尼龙或其他免疫抑制剂。GVHD 的分级参照欧洲移植标准。1 2 3支持治疗移植后予预防感染、护肝、护胃、水化和碱化尿液、成分血输注等。1 3统计学方法采用 SPSS 23.0 统计软件，单因素分析采用 2检验和 Fisher 精确检验分析定类资料，采用 Mann Whitney U 检验分析定量资料。P 0.1 的潜在危险因素进一步进行多因素 logstic回归分析。以 P 0.05 为差异有统计学意义。2结果2 1铁蛋白升高与血小板植入延迟的关系2018年1 月至2021 年8 月接受 allo HSCT 共462 例，符合条件的患者 170 例，其中男 98 例，女 72 例，年龄9 63 岁，中位年龄 31 岁。移植后的铁蛋白水平中位值为 2 641 ng/mL(范围 587 50 544 ng/mL)，根据中位值分为高铁蛋白组(2 641 ng/mL)和低铁蛋白组(2 641 ng/mL)。高铁蛋白组患者 85 例，血小板植入延迟患者有14 例(16.47%)，低铁蛋白组患者85 例，血小板植入延迟患者有 2 例(2.35%)。高铁蛋白组 28 d 累积植入率为 83.5%，低于低铁蛋白的 97.6%，差异有统计学意义(P=0.003)。见图 1。22单因素分析纳入年龄、性别、移植前血红蛋白水平、血小板水平、CD34+细胞输注数量、巨细胞病毒(CMV)感染、移植后铁蛋白水平等可能会影响血小板植入的因素，对 28 d 血小板是否植入进行单因素分析。结果显示年龄、CD34+细胞输注量 5 106/kg、CMV 再激活、移植后铁蛋白升高与移植后血小板植入延迟密切相关(P 0.05)。而血小板植入延迟与移植前血红蛋白水平、血小板计数水平、胆红素水平、肌酐水平、HLA 相合、供者类型、ATG 的471广东医学2023 年 2 月 第 44 卷第 2 期Guangdong Medical JournalFeb 2023，Vol 44，No 2图 1不同铁蛋白水平的血小板植入情况使用、PTCy 的使用、急性 GVHD 的发生、血栓性微血管病(TMA)的发生、移植后 30 d 内感染的发生无关。见表 1。2 3Logistic 多因素回归将单因素分析中，P 0.1 的因素与 28 d 血小板是否植入的相关性，进一步进行 logistic 多因素回归分析，结果显示 CD34+细胞输注量 5 106/kg、CMV 再激活、移植后铁蛋白水平2 641 ng/mL 是移植后血小板植入延迟的独立危险因素(P 0.05)，见表 2。3讨论移植后血小板植入延迟是移植常见的并发症之一，其发生的机制尚不明确。Zhang 等7 研究认为血小板植入延迟的发生可能与巨核细胞的成熟障碍表 1患者移植后血小板植入延迟单因素分析例(%)影响因素血小板植入延迟(n=16)血小板植入成功(n=154)P 值性别0345男11(6875)87(56 49)女5(3125)67(43 51)年龄003240 岁8(50)110(71 43)40 岁8(50)44(28 57)移植前血红蛋白M(P25，P75)g/L805(593，1135)1035(81，117)0084移植前血小板计数M(P25，P75)109L1126 5(36，214)1505(80，2275)0313移植前胆红素M(P25，P75)ng/dL8 7(65，106)968(748，1323)0277移植前肌酐 M(P25，P75)ng/dL64 5(50，70)63(49 38，76)0890HLA 相合0250全合3(1875)47(30 52)半合13(81 25)107(69 48)供者类型0606亲缘16(100)149(96 75)无关0(0)5(325)CMV 再激活0012有4(25)7(455)无12(75)147(95 45)ATG 的使用0638有1(6 25)9(584)无15(93 75)145(94 16)急性 GVHD 的发生0186有7(4375)43(27 92)无9(5625)111(72 08)TMA 的发生0820有0(0)2(13)无6(100)152(98 7)移植后 30 d 内感染的发生0728有8(50)70(45 45)无8(50)84(54 55)PTCy 的使用0230有3(1875)15(974)无13(81 25)139(90 26)CD34+细胞00325 106/kg9(5625)46(29 87)5 106/kg7(4375)108(70 13)移植后铁蛋白00032 641 ng/mL2(12 5)83(53 9)2 641 ng/mL14(87 5)71(46 1)571广东医学2023 年 2 月 第 44 卷第 2 期Guangdong Medical JournalFeb 2023，Vol 44，No 2表 2患者移植后血小板植入延迟多因素分析变量O 值95%CIP 值移植前血红蛋白09790 955 10040104CMV 再激活129542140 784250 005年龄22880 701 7473017040 岁40 岁移植后铁蛋白01380 270 070200172 641 ng/mL2 641 ng/mLCD34+细胞41501 202 14 32400245 106/kg5 106/kg相关;Bielski 等8 研究认为血小板植入延迟的发生机制可能与造血干细胞向巨核细胞分化障碍相关;其还可能发生的机制有骨髓微环境发生异常改变、细胞因子异常等9 12。既往回顾性分析认为，CD34+细胞的输注量、CMV 再激活、移植前血红蛋白水平、移植后体温升高等是血小板植入延迟的独立危险因素13。在本研究中，我们的发现与一些回顾性研究的结果一致，再次验证了 CD34+细胞的输注数量、CMV 再激活是血小板植入延迟的影响因素，同时，我们还确定血小板植入延迟和移植后铁蛋白相关。血清铁蛋白是一种急性期反应蛋白，可在全身炎症反应中升高。移植后铁蛋白升高有很多可能的潜在原因，如感染、GVHD、植入综合征、巨噬细胞活化综合征等14。考虑铁蛋白升高与血小板植入延迟相关的可能机制是铁蛋白是急性炎症反应的一个指标，反映体内感染相关炎症和非感染相关炎症。而炎症反应被报道和血小板的生成和破坏相关。感染可导致血小板减少，感染时机体血小板隐藏抗原暴露而与 IgG 抗体相吸附，然后机体内的内皮系统会将与抗体相吸附的血小板清除掉，缩短血小板在患者体内的生存时间，增加消耗15，使血小板减少，影响血小板植入。近年有证据表明骨髓是 GVHD的靶器官16 17，研究认为 GVHD 可使造血干/祖细胞及其周围的微环境受到破坏，进而造成移植后造血重建不良16。移植前后血制品的输注以及促进造血等的治疗手段可使铁过载，增加肝小静脉闭塞病以及感染的发生率，使血小板减少18。研究表明炎症可改变巨核细胞的代谢，从而影响血小板的生成19。因此，移植后的感染性炎症、非感染性炎症、GVHD、铁过载等均可影响血小板的水平，而这些反应均可表现为铁蛋白升高。在本研究中，我们探索了移植后血清铁蛋白升高与移植后血小板植入延迟的关系，结果表明，移植后血小板植入延迟的患者移植后血清铁蛋白水平显著高于血小板成功植入的患者;且多因素分析结果显示，移植后血清铁蛋白升高是移植后血小板植入延迟的独立危险因素。移植前铁蛋白升高和较差的生存相关，而近年来，研究发现移植后铁蛋白水平也有重要意义。Goldberg 等20 对 240 例接受异基因造血干细胞移植的患者进行研究，测量了其 1 年后的铁蛋白水平，结果显示铁蛋白水平高于 1 000 ng/mL 与 5 年较差生存相关(85%vs 64%，P 0.001，H=3.5)。Tachibana 等21 研究表明移植后 1 年铁蛋白水平 1 000 ng/mL 为生存的独立危险因素，可预测患者总生存。本研究也提示移植后铁蛋白的水平和血小板植入延迟相关。临床上，血小板受体激动剂如艾曲泊帕常常被用来促进血小板植入，但是预防性使用血小板受体激动剂患者是否获益，以及哪些患者可能从血小板受体激动剂更获益，尚不清楚。本研究结果或许可以为临床上使用血小板受体激动剂提供参考，即铁蛋白升高的患者，后续发生血小板植入延迟的可能性大，这些患者可能需要预防性服用血小板受体激动剂，当然，这个观点需要进一步前瞻性研究来证实。此外，我们的研究为回顾性，存在一定的局限性，由于我们的研究为回顾性分析，可供分析数据有限，因而我们并未能对铁蛋白的检测时间固定时间点，这是我们研究的局限性。对于移植后何时检测铁蛋白对血小板延迟有提示作用，目前尚未有研究报道。我们参考 Warren 等22 一项关于移植后铁蛋白升高对移植预后特别是 GVHD 影响的回顾性研究，作者将移植后铁蛋白定义为移植后 1 个月至 1 年中测定的血清铁蛋白水平，由于在此研究中慢性 GVHD 的发病时间为 145 d，因此，对于在移植后1 年中有多个可用的铁蛋白数据，则取接近145 d的数据值。本研究的目的是探讨移植后铁蛋白水平对血小板植入的影响，血小板植入延迟的定义是血小板在移植后 28 d 内未输注血小板的情况下未达到 20 109L1，因此，我们的研究将检测时间划定在了 28 d 内。而铁蛋白升高是否可以预测 28 d血小板植入延迟，需要未来前瞻随机对照研究来证实。综上所述，本研究回顾性分析了单中心 170 例造血干细胞移植后患者的铁蛋白水平和 28 d 血小板植入情况，结果显示移植后血清铁蛋白升高是移植后血小板植入延迟的独立预测因素，监测移植后血清铁蛋白水平或许可为移植后血小板植入延迟预测和防治提供指导。671广东医学2023 年 2 月 第 44 卷第 2 期Guangdong Medical JournalFeb 2023，Vol 44，No 2利益相关声明:所有作者无利益冲突。作者贡献说明:王云鲭负责课题设计和论文撰写;王云鲭、郑雅龄、王磊、黄可秀、林晓楠、郑梓煜负责病历资料、数据等收集整理、数据统计分析;黄睿、李玉华负责课题总体把关和论文审核。参考文献 1Huang A，Zhao X，Li M，et al Suppression of hematopoieticprimitive 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