一线治疗小细胞肺癌进展市公开课一等奖省优质课赛课一等奖课件.pptx

,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,Milestones in the treatment of SCLC,CTeither surgery or RT,Combination CT single agent CT,Platinum-based CTnon-platinum-based CT,CT+thoracic RTCT,Early TRT late TRT,CT+/-TRT+PCTCT+/-TRT alone in responders,第1页,Failed chemotherapy strategies in SCLC,Alternated regimens,Increased dose size with BMT/PSC,Shortened intervals(CT acceleration),Increased dose intensity with CSFs,Late intensification,Late cross-over,Maintenance,Third generation CT,第2页,第3页,S0124:伊立替康/顺铂(IP)和VP-16/顺铂(VP)对于E-SCLC疗效对比III期随机临床试验,随 机,336人,伊立替康60mg/m2，第1、8、15天,顺铂60mg/m2，第1天,每4周一个疗程,共6个疗程,335人,VP-16 100mg/m2，第1-3天,顺铂80mg/m2，第1天,每3周一个疗程,共4个疗程,324名患者可进行生存率评定(意向性人群),317名患者可进行药品毒性评定,327名患者可进行生存率评定(意向性人群),325名患者可进行药品毒性评定,671名患者,依据身体状态评分、转移部位多少、LDH值和体重减轻情况进行分组,ASCO,Abstract,-,No.,7512,第4页,伊立替康/顺铂(IP)对于广泛期小细胞肺癌疗效随机临床试验,日本研究 JCOG9511,伊立替康60mg/m2，第1、8、15天 顺铂60mg/m2，第1天,每4周一个疗程,共6个疗程,VP-16 100mg/m2，第1-3天,顺铂80mg/m2，第1天,每3周一个疗程,共6个疗程,北美/澳大利亚研究,伊立替康65mg/m2，第1天和第8天,顺铂30mg/m2，第1天和第8天,每4周一个疗程，共6个疗程,VP-16 120mg/m2，第1-3天,顺铂60mg/m2，第1天,每3周一个疗程,共4个疗程,随机,随机,第5页,治疗结果对比,日本JCOG9511 北美/澳大利亚研究,生存率,伊立替康/顺铂,VP-16/顺铂,伊立替康/顺铂,VP-16/顺铂,中位数(,95%置信区间,),12.8月,9.4月,9.3月,10.2月,1年生存率,2年生存率,58.4%,19.5%,37.7%,5.2%,35%,8.0%,35.2%,7.9%,IP(n=77),EP(n=77),IP(n=77),EP(n=77),总生存率（%）,总生存率（%）,EP(n=110),IP(N=211),第6页,S0124:IP vs EP,方案用于广泛期小细胞肺癌毒性,毒性类型,IP方案(n=317),EP方案(n=324),3/4级中性粒细胞降低症,19%/15%,20%/48%,3/4级血小板降低症,3.5%/1%,12%/3%,3/4级贫血,5%/1%,11%/1%,3/4级呕吐,10%/0,9%/1%,3/4级腹泻,18%/1%,3%/0%,3/4级脱水,15%/1%,8%/0,3/4级其它毒性,42%/22%,29%/53%,3/4级与治疗相关死亡,4.1%,4.6%,第7页,S0124:IP vs EP方案治疗广泛期小细胞肺癌患者生存率,无进展生存率 总体生存率,P=.07,P=.71,中位无进展生存期,IP 5.7月（5.1-6.1）,EP 5.2月（5.1-6.1）,中位无进展生存期,IP 9.9月（9.2-11.1）,EP 9.1月（8.4-9.9）,月,月,第8页,未行化疗,广泛,性小细胞肺癌患者,男性或女性,18-75岁,ECOG身体状态评,分(0/1 vs 2),LDH,随 机,托泊替康/顺铂组（TP方案）357例患者,托泊替康1mg/m2/天，第1-5天静脉给药,顺铂75mg/m2,第1天静脉给药,顺铂/VP-16组（EP方案）346例患者,顺铂75mg/m2,第5天静脉给药,VP-16 100mg/m2/天，第1-3天静脉给药,托泊替康/VP-16组（TE方案）92例患者,托泊替康1mg/m2/天，第1-5天静脉给药,VP-16 80-100mg/m2/天，第3-5天静脉给药,每21天一个疗程，最多6个疗程,ASCO Abstract No:7513,托泊替康/顺铂(TP)和顺铂/VP-16(EP)方案对于广泛期小细胞肺癌疗效对比：III期随机临床试验最终止果,第9页,应答率(意向性治疗人群),顺铂/VP-16组（EP组）,334例患者,托泊替康/顺铂组（TP组）346例患者,完全应答率,6.9%,9.5%,部分应答率,38.6%,46.0%,总体应答(完全应答率,+部分应答率),45.5%,P=0.01,55.5%,疾病稳定,16.2%,9.5%,疾病进展,33.5%,29.2%,第10页,生存率和疾病进展时间(意向性治疗人群),顺铂/VP-16组（EP组）334例患者,托泊替康/顺铂组（TP组）,346例患者,P值,中位生存期(月),95%置信区间,9.4,(8.1-10.8),10.3,(9.3-11.3),未校正,0.30,1年生存率,95%置信区间,36.1%,(30.9-41.4),39.7%,(34.5-44.9),0.27,中位疾病进展时间,95%置信区间,6.0,(5.6-6.7),7.0,(6.5-7.5),0.004,死亡人数(%),第11页,肺癌症状评分(LCSS),托泊替康/顺铂组（TP组）,346例患者,顺铂/VP-16组（EP组）,334例患者,P=0.01,LCSS,基线时,第1疗程前,第2疗程前,第3疗程前,第4疗程前,第5疗程前,第6疗程前,第7疗程前,第12页,死亡(安全性数据集),顺铂/VP-16组（EP组）,334例患者,托泊替康/顺铂组（TP组）,346例患者,可能与试验用药相关 n(%),9(2.7%),18(5.2%),因血液系统毒,性死亡,6(1.8%),14(4.0%),因非血液系统,毒性死亡,3(0.9%),4(1.2%),总死亡人数n(%),282(84.4%),283(81.48%),治疗后30天内死亡人数n(%),37(11.1%),41(11.8%),第13页,结 论,托泊替康/顺铂和标准一线方案顺铂/VP-16治疗广泛期小细胞肺癌中位总体生存期分别为10.5个月和9.5个月；,托泊替康/顺铂方案疾病进展时间(7.0个月 vs 6.0个月，P0.004)和总体应答率(55.5%vs 45.5%,P0.01)均优于顺铂/VP-16方案。,在广泛期小细胞肺癌一线治疗中，托泊替康联合顺铂能够成为顺铂/VP-16方案替换方案,第14页,ASCO Abstract No:NSA,培美曲赛/卡铂和VP-16/卡铂对于初治进展期小细胞肺癌疗效对比III期临床试验,GALES/JMHO 试验中期结果培美曲赛对于进展期小细胞肺癌疗效整体分析Mark A.SocinskiLineberger 综合癌症中心美国北卡洛来纳大学,第15页,JMHO/GALES III期临床试验：试验设计,入组标准：,进展期小细胞肺癌,身体状态评分0-2,首次化疗,分组原因：,中心,身体状态,LDH值,种族,年纪,转移部位数目,脑部转移病史,随 机,培美曲赛(500mg/m2)，第1天,卡铂(AUC5)，第1天,21天一个疗程，共6个疗程,VP-16(100mg/m2)第1、2、3天,卡铂(AUC5)，第1天,21天一个疗程，共6个疗程,第16页,JMHO/GALES 试验：中期无进展生存期分析,有风险患者数,培美曲赛/卡铂组 199 92 2 6 1 0,VP-16/卡铂组 220 140 52 13 1 0,中位数 95%置信区间,培美曲赛/卡铂:3.68 (3.38,4.2),VP-16/卡铂：5.32 (5.03,5.85),P0.001,无进展生存期=1.79(90%置信区间:1.49,2.15),月,无进展生存率,第17页,新药与SCLC化疗,药品,反应率,毒性,Topotecan,RR2-31%,SD 11-31,MST 16-36W,骨髓抑制,CPT-11,RR4-35%,SD 35%,MST 4.8m,骨髓抑制,NVB,RR12.5-16%,SD 12.5-16%,骨髓抑制,健择,RR12-13%,SD 16%,骨髓抑制,肝毒性,泰素帝*,RR25-30%,SD 30%,骨髓抑制,神经毒,泰素*,RR25-74%,TTP 4.8-5.5m,1年生存9%,同上,*:RR只见于LD-SCLC;*:联合卡铂,第18页,Obatoclax,BH3 类似物，抑制Bcl-2家族蛋白两聚体化，非特异性促进凋亡样作用,Bcl2/Mcl-1:在75%SCLC中表示,Obatoclas+EP在SCLC细胞株起协一样作用,I期研究示联合EC方案,毒性方式：一过性CNS作用,II期研究示联合和美新,第19页,第20页,第21页,第22页,第23页,关键结果,Obatoclax,对照,P值,例数/可评价,83/77,82/78,ECOG 2,8,7,ORR,65%,55%,0.107,MST,10.5m,9.8m,0.051,PFS,5.9m,5.4m,0.086,Somnolence/,euphoria,46/31%,0,肝毒性,33%,15%,第24页,Comments,主要研究终点ORR未到达,改进PFS与OS趋势,毒性,CNS及肝毒性不影响疗程,生物标志研究？,ELISA,Caspase-cleaved CK18,全长和切割后CK18,nucleosomal DNA/histone,第25页,第26页,第27页,第28页,结论,第一项以个体病人资料为基础荟萃分析,在OS，PFS及ORR方面，卡铂顺铂,卡铂与顺铂为基础方案含有不一样毒性方式,临床上铂类选择主要依据毒性反应方式、病人脏器功效与合并疾病来决定,第29页,第30页,第31页,Reasons for failure of targeted agents in SCLC,Lack and/or poor knowledge of crucial and appropriate targets,Difficult to build on an already very effective therapy such as EP,Maintenance strategies never succeeded,Lack of windows of opportunities,Lack of interest and investments,第32页,和美新对照CAV,von Pawel,1999,试验设计,*Von Pawel J,Schiller JH,Shepherd FA,et al.JClin Oncol.1999 Feb;17(2):658-67,*,现和美新推荐剂量为1.25mg/m,2,*,敏感疾病定义为一线化疗完成后大于3个月内复发。,*假如一线化疗完成后小于3个月内复发则为难治型疾病。,*本试验入组标准：对一线治疗敏感，完成一线方案治疗后大于60天内出现疾病进展；,*和美新III期临床研究界限为60天而不是3个月。,第33页,和美新对照CAV缓解率,III期临床试验结果显示，和美新单药治疗与三药联合方案CAV疗效相同,1.von Pawel J,Schiller JH,Shepherd FA,et al.Topotecan versus cyclophosphamide,doxorubicin,and vincristine for the treatment of recurrent,small-cell lung cancer.J Chin Oncol.1999;17:658-667.,第34页,和美新和CAV生存曲线,*每组中位总中位生存时间为：和美新：25.0周（5.7个月）；CAV：24.7周（5.7个月）。,*和美新组六个月及1年生存率为46.7%和14.2%；,*CAV组六个月及1年生存率为45.2%和14.4%。,第35页,和美新对照CAV症状改进,1.von Pawel J,Schiller JH,Shepherd FA,et al.Topotecan versus cyclophosphamide,doxorubicin,and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer.J Chin Oncol.1999;17:658-667.,第36页,和美新对照CAV不良事件,血液学毒性,70%和美新组患者发生了4度中性粒细胞降低，而CAV组患者发生率为72%,非血液学毒性,两组发生率相同，最常见汇报非血液系统不良事件依次为食欲减退、乏力和胃肠功效紊乱（如恶心、呕吐和食欲减退）,1.von Pawel J,Schiller JH,Shepherd FA,et al.Topotecan versus cyclophosphamide,doxorubicin,and vincristine for the treatment of recurrent small-cell lung cancer.J Chin Oncol.1999;17:658-667.,第37页,和美新用于复发SCLC,和美新单药,有效率好于CAV三药；,生存时间等于CAV三药；,相对CAV三药，可显著改进呼吸困难，日常活动受限，疲劳和声音嘶哑等疾病相关症状；,不良事件两方案相近。,FDA及SFDA同意，NCCN推荐用于复发小细胞肺癌。,第38页,第39页,第40页,第41页,第42页,Picoplatin vs.最正确支持治疗,Abstract 7002,Randomized phase III study(SPEAR)of picoplatin plus best supportive care(BSC)or BSC alone in patients(pts)with SCLC refractory or progressive within 6 months after first-line platinum-based chemotherapy,第43页,SPEAR临床研究设计,第44页,客观缓解率,第45页,TTP&PFS,第46页,ITT总生存（OS）,第47页,结论,EDSCLC 化疗为主,EP、IP为标准一线方案,靶向治疗均失败,PCI适合用于PR及CR患者,东西SCLC人群可能存在差异,第48页,