以晚期胃肠恶性肿瘤为例论化疗方案的中医特性.pdf

1596摇环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 8争鸣基金项目:中央高水平医院临床科研业务费(2022鄄NHLHCRF鄄LX鄄02鄄0109);北京市自然科学基金(7212194)作者单位:100029摇 北京中医药大学研究生院张津铖(硕士研究生)、孙小梅(硕士研究生),第二临床医学院阳优战(8 年制本硕连读);中日友好医院中西医结合肿瘤内科张津铖(硕士研究生)、孙小梅(硕士研究生)、程志强作者简介:张津铖(1999-),2022 级在读硕士研究生。研究方向:中西医结合防治肿瘤。E鄄mail:通信作者:程志强(1968-),博士,教授,主任医师,博士生导师。研究 方 向:中 西 医 结 合 防 治 肿 瘤。E鄄mail:zhiqiangcheng 以晚期胃肠恶性肿瘤为例论化疗方案的中医特性张津铖摇 孙小梅摇 阳优战摇 程志强揖摘要铱摇 中医药理论博大精深,现已不仅仅作为辨证施用中药的抓手,而是广泛用于指导如外来天然产物和西药等非传统中药的中医辨证应用。不同化疗方案应用于恶性肿瘤患者之后常常会引起不同的中医证候的转变,已有学者通过患者化疗后中医证候的转变来反推化疗方案的药性之寒热,但这样的假设不能解释为何相同化疗方案在不同癌种中会造成不同的中医证候。本文遵循临床实际和控制变量原则,选取晚期标准化疗方案均以氟尿嘧啶类和铂类药物为主的胃肠恶性肿瘤为研究对象,通过考证近年相关证候统计文献,援引古今医家之论,从控制癌种一致但不控制化疗方案和控制化疗方案类似但不控制癌种的纵横两个方向对化疗方案的中医特性展开论述。本文的结论是化疗方案的中医特性是一综合属性:其一,化疗方案具有一定的寒热药性,其二,化疗方案不具攻邪专一性,而是能攻伐癌毒和与之胶结在一起的任意病理产物。当纵向对比时,化疗方案的药性寒热特点得以突显,而横向对比时,化疗方案的攻邪特性得以突显。在临证时若能掌握化疗方案的中医特性,并根据其特性先行窥探患者的本源虚损证候,之后再参以精妙的辨证,方能起到化繁为简,事半功倍的效果。揖关键词铱摇 化学治疗;摇 中医药理论;摇 中医证候;摇 中医临床;摇 胃肠恶性肿瘤揖中图分类号铱摇 R249摇 揖文献标识码铱摇 A摇 doi:10.3969/j.issn.1674鄄1749.2023.08.019摇 摇 中医药理论源于人们在长期实践中对天地自然现象和临床观察的总结和感悟,近年来越来越多的学者认为中医药理论并非只能用于指导传统中医药的诊疗手段,而是能同时兼容中国本土历来不曾存在的诊疗手段。现如今中医药理论已在外来天然产物“中药化冶1、西药化学药2和医疗设备的中医辨证应用等方面得到延伸,对中西医结合临床的推进产生了重要作用。化疗作为现代医学治疗恶性肿瘤的主力军也不例外,已有许多学者针对肿瘤患者在接受化疗后中医证候的转变展开探讨,希望能总结出化疗方案的中医特性以使中药的介入更具针对性,但化疗后的中医证候类型错综复杂,当前相关研究多各执己见,并未以规范的理论体系推导出较为公认的理论构架。胃肠恶性肿瘤(gastrointestinal malignancies,GM)是最常见的恶性肿瘤之一,主要包括胃癌和肠癌。胃癌和肠癌的发病率分居我国恶性肿瘤第 2 位和第 3 位,死亡率居癌症相关死亡第 3 位和第 5 位3。癌症晚期的恶液质和多器官损害是肿瘤病人死亡的主要因素,目前晚期胃肠恶性肿瘤仍以化学治疗作为主要方案。在中国,晚期胃肠恶性肿瘤在化疗用药上相似性极高,常用方案多包含氟尿嘧啶类和铂类药物,如替吉奥、卡培他滨和奥沙利铂等。笔者认为,化疗方案既可以是如替吉奥、卡培他滨之类的单药维持治疗方案,也可以是如 XELOX、FOLFOX、SOX 之类的联合治疗方案,这恰如中药方剂中的单味药方和复方,显然单药在不同的“配伍冶之后理应产生不同的中医特性。为梳理化疗方案的中医特性,本文遵循控制变量的原则,以化疗用药相似性极高的晚期胃肠恶性肿瘤为例,从对比不同化疗方案和不同癌种这一纵一横两个方面入手,依据化疗后的中医证候转变展开论述。1摇 癌毒的发生和发展特点因癌种而异在论述化疗方案的中医特性之前,首先要明晰癌毒邪气形成、氤氲、凝结和发展的特点。1.1摇 癌毒发生之前脏腑的虚损类型存在差异正所谓“两虚相得,乃客其形冶,癌毒内生首先基于人体的正气虚损,而正气亏虚常由于脾失健运,正如灵枢曰“脾坚,则脏安难伤冶,若脾虚导致正气无力维护阴平阳秘,久之则五脏蓄毒不流,蕴生癌毒。但癌毒常常不会泛发,而是聚集于某脏腑,凝结成瘤发为癌肿,早在灵枢中就有“皮肤薄而不泽,肉不坚而淖泽,如此则肠胃恶,恶则邪气留环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 81597摇止,积聚乃伤邪气稍至,积留止,大聚乃起冶的论述,可见在整体正气不足的前提下,局部的脏腑虚损给予了癌毒可乘之机。胃肠恶性肿瘤亦不例外,许多研究表明脾虚证是贯穿胃肠恶性肿瘤发生发展全过程的重要证候4。脾虚则其化生和布散饮食精微物质的功能失常,胃肠作为水谷运化的通道往往首当其冲,若阴液不能正常敷布则导致胃阴虚和肠燥证,若阴液不能正常周流则导致痰湿内生,久而易使阳气郁闭,若阳热不能正常布达则导致胃内五谷不化,肠中虚寒滑利。然而,癌毒并非只在阴阳俱虚之脏腑伺机积留,有研究表明胃癌前病变患者整体证候以气虚和阴虚为主5,内镜下征象亦多见胃阴虚表现6,而阳虚体质人群则更易出现大肠癌7,大肠息肉患者亦以阳虚证居多8,可见在胃与肠发生癌变之前,脏腑的虚损类型就早有分别,即胃癌易感者多阴虚,肠癌易感者多阳虚。结合黄元御“土枢四象冶的观点,即阴阳的产生源于中气的升降变化,脾胃升降失常是阴虚和阳虚的本质,“胃土不降,金水失收藏之政,君相二火泄露而升炎,心液消耗,则上热而病阴虚冶“脾土不升,木火失生长之政一阳沦陷,肾气渐亡,则下寒而病阳虚冶,可知胃肠恶性肿瘤虽病同在脾胃,但胃癌易感者当更多地责之于胃土不降,而肠癌易感者当更多地责之于脾土不升。1.2摇 癌毒发展之时兼夹的其他邪实存在差异癌毒峻猛,具有与一般病理产物胶结难解、相兼转化的特性。研究表明9,10晚期胃癌患者在化疗前多表现为痰瘀互结证,而晚期肠癌患者在化疗前多表现为湿热蕴结证。脾虚状态下水液运转不利,导致水液异常停聚,在胃癌易感者中,阴虚化生内热,邪热炼液为痰,灼血生瘀,正如金匮翼“凡痰饮停凝久而不去冶和素问“血气稽留不得行,故宿昔而成积矣冶之论,这些痰瘀等病理产物堆积引起气机运转失畅,导致邪毒化生呈现恶性循环的态势;在肠癌易感者中,水液同样会异常停聚,但肠腑位深,回环迭积,阳气不足使得湿性重浊趋下,聚于肠腑久久不散则化生邪热,正如湿热病篇谓“热得湿而愈炽,湿得热而愈横湿热两合,其病重而速冶,湿热胶结更不易解。同时,胃肠恶性肿瘤患者多恣意进食辛辣肥甘之品,加之整体的脾虚状态不能得到改善,这些痰湿瘀热等病理产物便长期蓄积,久之则酝酿癌毒,并与之凝结,变为癌肿。但值得注意的是,肠癌邪毒内生较胃癌更早,许多研究表明肠癌前病变时的中医证型便已以湿热蕴结、浊毒内生为主11,12,大抵是“阳化气,阴成形冶,阳气不足使肠腑运化较胃腑更加无力,浊毒在体内停留氤氲的时间更长。2摇 中医证候是推测化疗方案中药药性的关键2.1摇 推测化疗药性主要依靠中医证候近年来对中医药理论传承和应用方面的创新性研究开展得如火如荼,笔者依据现有的赋予非传统中药以中药药性的方法来尝试对化疗方案的药性进行评估:淤外来天然产物“中药化冶采取“四步法冶1,即通过文献检索的方法掌握有效成分及常见适应症,然后依据适应症进行理论探讨以反推药物的性味归经,并结合动物实验和临床实践进行药性验证。但化疗方案中化学成分的药理和毒理作用已经在基础和临床层面得到了明确的验证,且其适应症又常常包含多个癌种因而难以归经。若直接笼统地根据其“使结聚肿物消散冶“杀伤增殖活跃的细胞冶的作用推测所有化疗方案的药性均为咸(咸能软坚散结)、辛(辛能散能行)、寒(抑制机体活跃的功能活动13而又不能长期使用)则显然与临床不符,因此仅能参照“四步法冶中结合临床实践的方法予以药性论证;于西药的中医辨证应用多基于细胞中药学的方法2,即根据细胞在药后的增殖情况来辨别西药的寒热药性,但由于这一研究方法的媒介通常为肿瘤细胞,并不适合化疗方案的药性判别;盂医疗设备的中医辨证应用基本依赖临床观察,例如面青身冷、手撒尿遗的病危患者常常在使用呼吸机、体外人工脏器等抢救设备后得到了生命体征上的明显改善,则这些抢救设备常被认为具有回阳救逆、补正固脱的功效,又如肠癌患者在放疗后常出现以里急后重、便脓血为主要症状的放射性肠炎,则射线常被认为是“热毒冶。综上所述,目前判别化疗方案药性的可行方法也许仍然要依赖于用药后患者的中医证候转变。在当下,已有许多研究依据化疗后证候反推出了化疗方案的药性,但大多仅限于纵向研究,即在同一癌种中研究不同化疗方案的药性寒热:例如在肠癌中,陈子佳等14的研究根据患者的中医证候推断副作用为手足综合征的化疗方案多为“热毒冶,治疗初期应以清热解毒为大法,李丹15的研究结果表明 XELOX 方案灼伤阴 液,易 导 致 肝 肾 阴 虚 证,而 冉 昌 阳9研 究 认 为FOLFOX 方案性寒凉,能使脾肾阳虚患者占比增加;在胃癌中,张莉萍等16的研究认为 SOX 方案性温热,能使虚寒证患者占比减少,阴虚证患者占比增加等。2.2摇 依证候反推化疗药性具有局限性药物的寒热属性本应固定,但笔者发现若横向对比来看,在不同癌种中针对同一化疗方案研究所得出的结论有时会大相径庭:如熊小梅17根据晚期肠癌化疗后的中医证候推断 XELOX 和 SOX 方案性寒,FOLFOX 方案性热,而李沫函18的证候统计结果则提示 XELOX 方案性热,其他学者10,19,20对于晚期胃癌的研究则表明上述 3 种化疗方案均为热性。可见从化疗后中医证候直接反推化疗方案药性寒热的方法并不足够合理,这样的方法仅能在同一癌种中逻辑自洽,并不能推及到其他癌种当中去。因此,笔者认为晚期胃肠恶性肿瘤化疗后的中医证候转变应当是由包含化疗药性寒热在内的综合因素共同导致的。若控制化疗方案类似,即在不对化疗药物分层的情况下重新审视晚期胃肠恶性肿瘤患者的证候转变,笔者发现其证候转变的特点因疾病而异,即晚期胃癌患者10,19,20化疗后胃热阴伤证者的占比明显增加,而晚期肠癌患者化疗后9,21脾肾阳虚证者的占比明显增加。为何在化疗方案类似的前提下,晚期胃癌患者普遍更易伤阴,而晚期肠癌患者普遍更易损阳?显然,若仅依靠前文所述的化疗药性寒热的观点并1598摇环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 8不能解释这种现象。值得注意的是,晚期胃肠恶性肿瘤患者的证候转变似乎与胃肠恶性肿瘤易感者的脏腑虚损类型一致,故而笔者基于临床实践提出假设:晚期胃肠恶性肿瘤患者化疗方案的中医特性是由化疗方案的药性寒热和化疗方案的攻邪特性共同组成的。3摇 化疗方案广泛攻邪且只攻不补3.1摇 化疗方案广泛攻邪而非针对癌毒一般认为化疗攻伐的是癌毒,但许多研究表明9,10胃癌和肠癌患者在化疗后不仅肿瘤(癌毒)缩小,其中医证候也普遍由实证向虚证转变,即无论化疗前患者是痰瘀、湿热还是寒湿证,化疗之后无不表现为气血阴阳俱损之态。因此,笔者认为化疗“药毒冶具有广泛攻邪的全能属性,即能清除癌毒及与癌毒胶结在一起的任意病理产物。中医攻伐癌毒多用“以毒攻毒冶之法,如太一神明陷冰丸、蜥蜴丸和蟾酥丸之类,此治法化用黄帝内经“有故无殒,亦无殒冶 的观点22,认为有毒中药“用之当不当,不必问其毒不毒用之得当,即有毒亦化为无毒冶,但化疗“药毒冶彪悍,并不遵循“有故无殒,亦无殒冶的中医辨治特点,即纵使化疗疗程在肿瘤损其七八时便止,患者仍多会出现味觉下降、手足综合征、胃肠黏膜损伤等强烈不良反应,这大抵就是化疗“药毒冶与中药偏性不同,能广泛攻邪而不能专精某一邪气的证明。3.2摇 化疗方案只攻不补显露本源证候正如医宗必读积聚“病邪初起,正气尚强,邪气尚浅病魔经久,邪气侵凌,正气消残冶所言,胃肠恶性肿瘤患者的正气随着病情的发展会被日益耗竭,研究表明23,24胃肠恶性肿瘤患者在疾病进展期的脾虚程度高于疾病初期。而化疗“药毒冶会损伤正气的观点已成为中医界的共识,其在广泛攻邪的同时并不能起到补益作用,反而会使脾虚状态愈加明显。脾为气血生化之源,“中气旺,则胃降而善纳,脾升而善磨,水谷腐熟,精气滋生,所以无病冶,气血不能生化则会呈现邪去正不能复的状态。在胃癌患者中,化疗“药毒冶表现出强烈的燥湿化痰和活血祛瘀功效,性属苦燥辛散,痰去但津液不复,瘀除但新血不生,异常的阴液被清除但正常的阴液无从补充;在肠癌患者中,化疗“药毒冶表现出强烈的清热燥湿功效,性属苦寒燥烈,湿热得以消解,但正如温热论“湿热一去,阳亦衰微也冶之论,阳气进一步被耗伤。如此,邪实消去,但脾虚不能填补虚损,则使得患者的本源虚损证候显露。由于胃肠发生癌变之前早已存在不同类型的脏腑虚损,故而晚期胃肠恶性肿瘤患者在化疗后呈现不同的证候表现。综上所述,在横向研究中,化疗方案在不同癌种中导致的证候转变的主要原因并非是化疗药的寒热药性选择性地损伤了不同脏腑的阴或阳,而是其在脾虚不能调和阴阳的状态下,通过广泛的攻邪特性显露出了患者的本源证候。模式图见图 1。图 1摇 化疗方案的攻邪特性对晚期胃肠恶性肿瘤患者中医证候影响的模式图4摇 中医辨治胃肠恶性肿瘤应有阴阳偏重根据癌毒发生发展的特点和化疗方案的攻邪特性可知,“脾虚+阴阳失调冶贯穿胃肠恶性肿瘤患者的整个病程,因此临证要时时顾护脾气,运用黄芪、党参、白术、山药等药调补整体正气,同时,对于胃癌应重视胃阴,运用北沙参、麦冬、生地黄、五味子等药润燥养胃,对于肠癌应重视脾肾阳气,运用附子、肉桂、干姜、补骨脂等药温阳安肠。此法应用得当,能逆转癌前病变,防止炎癌转化,延缓疾病进展,截断恶化之势,预防肿瘤复发。但临证使用不可拘泥,一是不可只辨病而妄补阴阳,正所谓“间者并行,甚者独行冶,应当“谨查间甚,以意调之冶“形虚病盛先扶正,形证俱实去病急冶,如若病已呕吐痰涎,再滋胃阴则为误治;二是也要与现代医学结合,胃肠腺瘤、早癌应及时切除,依照诊疗指南规范治疗方案25,26;三是要“谨守病机,各司其属冶,本文所探讨的“胃癌多阴虚,肠癌多阳虚冶观点虽有临床证据支撑,但并不能涵盖所有患者的证候类型,唯辨证论治方不失中医思维的内涵。笔者团队经多年研究和实践认为,在化疗期使用药食同源中药进行调养具有独特优势27,并依据化疗方案的中医特性,参照“脾虚+阴阳失调冶理念创立“调脾安肠方冶,方由黄芪、党参、茯苓、生薏米、炒山药、莲子肉、砂仁、佛手、香橼、马齿苋、炒白扁豆、炒山楂、枸杞子、黄精、沙棘、炒鸡内金、炙甘草和大枣共 18 味药食同源中药组成,方中黄芪、党参、茯苓、炒山药、莲子肉、炒白扁豆、炙甘草、大枣温补脾气,砂仁、佛手、香橼理气解郁,炒鸡内金、炒山楂活血消食,生薏米、马齿苋清利湿热,枸杞子、黄精、沙棘填阴益肾。本方应用视病情酌情调整剂量,以增强正气、调和阴阳为主,以疏利病理产物为辅,力求以更高的安全性、可及性和依从性充分发挥中医药联合治疗的优势。5摇 结语近年来中医界逐渐发现在现代医学手段的干预下患者的中医证候也会发生转变,因此越来越多的学者创新地提出从中医视角重新审视西药和医疗设备,认为西药用药后的不环球中医药 2023 年 8 月第 16 卷第 8 期摇 Global Traditional Chinese Medicine,August 2023,Vol郾 16,No郾 81599摇良反应常能体现出西药本身的寒热药性,而呼吸机等抢救设备则具有补气、温阳的功效等。临床中 XELOX 化疗后常见的手足综合征和口腔溃疡以及顺铂化疗后常见的热结便秘,均强烈地提示了化疗的寒热药性,但相关学者对不同癌种患者在相同的化疗方案下所呈现的具有明显差异的中医证候表现却未予重视。中医药理论源于临床实践并在历史进程中不断地更新和完善,本文结合文献检索和临床实际,以晚期胃肠恶性肿瘤为例进行理论探讨,认为化疗方案的中医特性是一个综合属性,是由化疗方案的药性寒热和化疗方案的攻邪特性共同组成的:从纵向而言,同一癌种的患者化疗后的中医证候转变由化疗药性寒热主导,而从横向而言,不同癌种的患者化疗后的中医证候转变由化疗方案广泛攻邪和只攻不补的特点以及癌毒所留结脏腑的虚损类型主导,即当脾虚不能恢复阴阳气血平衡时,化疗“药毒冶清除癌毒及与癌毒胶结在一起的任意邪气之后,患者的本源证候便显现出来,这一论点亦从癌症易感人群和癌前病变的证候统计中得到印证。化疗后的中医证候纷繁复杂,但总结疾病的共性,能使中医临床诊疗化繁为简,临证时对于晚期胃癌应首先重视润燥养胃,对于晚期肠癌则应首先重视温阳安肠,然后再配以精妙的辨证论治,方能提高诊疗的效率。不过,在一些小样本研究中,不对化疗方案分层的证候统计结果与本文论述并不完全一致28,期待未来能有更恰当的证候判别标准和更大样本的临床研究。参考文献1摇 王林元.外来中药的发展及在中药学科建设中的地位和作用J.北京中医药大学学报,2022,45(10):1005鄄1017.2摇 张宁,王征,王征帆,等.细胞中药学初探之寒者热之J.西北大学学报(自然科学版),2016,46(1):77鄄81.3摇 XIA C,DONG X,LI H,et al.Cancer statistics in China andUnited States,2022:Profiles,trends,and determinants J.Chin Med J(Engl),2022,135(5):584鄄590.4摇 宋卓,杨宇飞,孙凌云,等.胃肠恶性肿瘤以脾虚为核心病机的理论与实践探讨J.世界中医药,2021,16(9):1357鄄1363,1371.5摇 万昱辰,刘粉叶.胃癌前病变中医病机与治疗机制研究进展J.辽宁中医药大学学报,2022,24(8):44鄄48.6摇 邵长乐,陈婉珍,朱方石.从胃阴虚论治胃癌前病变的机制探讨J.现代中医临床,2019,26(3):67鄄70.7摇 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