中性粒细胞脱颗粒因子及中性...的预测价值及短期预后的影响_黄红丽.pdf

2023 年 4 月国际神经病学神经外科学杂志Vol.50 No.2第 50 卷 第 2 期Journal of International Neurology and NeurosurgeryApr.2023中性粒细胞脱颗粒因子及中性粒细胞与淋巴细胞的比值对大面积脑梗死脑疝的预测价值及短期预后的影响黄红丽，陈建，王化强，林炜，杨照国河南科技大学附属许昌市中心医院重症医学科，河南 许昌 461000摘要：目的检测大面积脑梗死（massive cerebral infarction，MCI）患者外周血中中性粒细胞脱颗粒因子 髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、中性粒细胞弹性蛋白酶（neutrophil elastase，NE）、细胞纤连蛋白（cellular fibronectin，cFn）、尿激酶纤溶酶原激活物受体（urokinasetype plasminogen activator receptor，uPAR）及中性粒细胞与淋巴细胞的比值（neutrophiltolymphocyte ratio，NLR）的水平，分析其对MCI患者发生脑疝的预测价值及短期预后的影响。方法收集2018年1月至2021年12月住院治疗的MCI患者95例，根据MCI发病5 d内是否合并脑疝将患者分为非脑疝组（32例）和脑疝组（63例）。随访期间失访8例。根据随访时改良Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）评分将患者分为预后良好组（18 例，mRS 评分2 分）和预后不良组（69 例，mRS 评分2分）。分析美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分与NLR、MPO和NE水平的相关性。采用多因素Logistic回归分析探讨MCI患者发生脑疝的危险因素。采用受试者操作特征曲线评估NLR和MPO预测脑疝发生的临床价值。比较预后良好组和预后不良组NLR和MPO水平。结果脑疝组与非脑疝组相比，去骨瓣减压术患者比例、白细胞计数、中性粒细胞计数及NLR、MPO、NE、cFn和uPAR水平之间差异有统计学意义（P0.05）。NIHSS评分与NLR、MPO和NE均呈正相关（分别 r=6.524、6.895、7.236，均 P0.05）。NLR 和 MPO 为影响 MCI 患者发生脑疝的危险因素（OR=2.361，P=0.007；OR=2.955，P=0.014）。NLR预测MCI患者发生脑疝的曲线下面积为0.914（95%CI：0.8750.921），高于MPO预测MCI患者发生脑疝的曲线下面积 0.817（95%CI：0.8020.856）；Z=4.201，P=0.008。预后良好组的NLR和MPO水平均低于预后不良组（P2 points）.The correlation of the National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）score with NLR，MPO，and NE levels was analyzed.The multivariate logistic regression analysis was used to investigate the risk factors for the development of brain herniation.The receiver operating characteristic（ROC）curve was used to assess the clinical value of NLR and MPO in predicting brain herniation.The levels of NLR and MPO were compared between the good prognosis group and the poor prognosis group.ResultsThere were significant differences between the brain herniation group and the non brain herniation group in the proportion of patients undergoing decompressive craniectomy，white blood cell count，neutrophil count and NLR，MPO，NE，cFn，and uPAR levels（P0.05）.NIHSS score was positively correlated with NLR，MPO，and NE levels（r=6.524，6.895，7.236 respectively，P0.05）.NLR（OR=2.361，P=0.007）and MPO（OR=2.955，P=0.014）were risk factors for the development of brain herniation in patients with MCI.NLR had an area under the ROC curve（AUC）of 0.914（95%CI：0.8750.921）in predicting brain herniation in patients with MCI，while MPO had an AUC of 0.817（95%CI：0.8020.856），suggesting that NLR had a significantly larger AUC than MPO（Z=4.201，P=0.008）.The good prognosis group had significantly lower levels of NLR and MPO than the poor prognosis group（P2/3大脑中动脉供血区域；MCI诊断标准符合 大面积脑梗死治疗指南（2015）9；发病时间24 h。排除标准：有严重出血倾向、活动性出血或存在血液系统疾病；严重感染；恶性肿瘤、肾或肝功能衰竭。本研究经河南科技大学附属许昌市中心医院医学伦理委员会批准（批准号：20182104）。所有患者知情同意。1.2脑疝诊断及患者分组当颅腔内某一分腔有占位性病变时，该分腔的压力比邻近分腔的压力高，脑组织从高压区向低压区移位，导242023，50（2）黄红丽，等：中性粒细胞脱颗粒因子及中性粒细胞与淋巴细胞的比值对大面积脑梗死脑疝的预测价值及短期预后的影响http:/致脑组织、血管及神经等重要结构受压和移位，有时被挤入硬脑膜的间隙或孔道中，从而引起一系列严重临床症状和体征，称为脑疝。脑疝的诊断由两位医师根据颅脑CT或MRI、瞳孔改变、意识改变等综合评估，判断标准如下：患者存在意识障碍加重、双侧瞳孔不等大等脑疝临床表现；颅脑CT或MRI提示严重脑水肿并出现脑室受压，中线结构及脑组织移位。根据MCI患者发病5 d内是否合并脑疝将患者分为非脑疝组（32例）和脑疝组（63例）。1.3基线资料收集患者入院后立即记录基线数据，包括人口统计学特征（年龄、性别）、危险因素（高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、心房颤动、心力衰竭、脑卒中、吸烟和饮酒）、临床特征 美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分、发病至就诊时间、治疗情况、头痛、呕吐、双眼影视和意识障碍 等。1.4实验室检查指标患者入院后收集肘静脉血10 mL，采用3 000 r/min的离心机（离心半径11.63 cm），离心10 min，收集上清待用。采用全自动生化分析仪（型号：KDC2046，购于西门子公司）检测白细胞、淋巴细胞和中性粒细胞计数。采用酶法检测总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白；采用HK法检测空腹血糖；采用TroponinI试剂盒检测高敏肌钙蛋白、N末端脑钠肽前体（Nterminal brain natriuretic peptide precursor，NTproBNP）；采用ELISA检测C 反 应 蛋 白（C reactive protein，CRP）、降 钙 素 原（procalcitonin，PCT）水平；采用亲和色谱测定糖化血红蛋白水平。血液中加入一定量的抗凝剂，吸入特制的沉降测定管中，在限定时间内记录红细胞下沉的毫米数即为红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。1.5中性粒细胞脱颗粒因子检测患者入院后收集肘静脉血5 mL，采用3 000 r/min的离心机（离心半径11.63 cm），离心10 min，收集上清待用。中性粒细胞脱颗粒因子包括血浆中的 NE、MPO、uPAR、cFn，均采用酶联免疫吸附反应试剂盒进行检测。1.6随访出院后第3个月对患者进行电话随访，并对患者进行改良 Rankin 量表（modified Rankin Scale，mRS）评估。随访期间失访8例。根据随访时mRS评分将患者分为预后良好组（18例，mRS2分为预后良好）和预后不良组（69例，mRS2分为预后不良）。1.7统计学方法采用 SPSS 21.0软件行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数标准差（x-s）表示，两组间比较采用成组 t 检验；非正态分布资料以中位数和四分位间距M（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。计数资料以例数和百分率 n（%）表示，组间比较采用 2检验或Fisher确切概率法。采用皮尔逊相关系数评估2个连续变量的相关性。采用多因素Logistic回归分析分析影响脑疝的危险因素。采用受试者操作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC曲线）评估NLR和MPO预测MCI患者发生脑疝的临床价值。P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1脑疝组和非脑疝组临床资料比较脑疝组与非脑疝组相比去骨瓣减压术患者比例、白细胞计数、中性粒细胞计数及 NLR、MPO、NE、cFn 和uPAR水平之间差异有统计学意义（P0.05）。见表1。表1影响MCI患者发生脑疝的单因素分析指标年龄/岁；(x-s)性别n(%)男 女危险因素n(%)高血压 糖尿病 高脂血症 冠心病史 心房颤动史 心力衰竭史 脑卒中史 吸烟 饮酒NIHSS评分/分；M(P25,P75)发病至治疗时间/h；M(P25,P75)非脑疝组（n=32）57.39.3 20(62.5)12(37.5)20(62.5)7(21.9)18(56.3)5(15.6)9(28.1)1(3.1)3(9.4)14(43.8)15(46.9)16(11,40)5.6(3.2,10.5)脑疝组（n=63）59.510.7 45(71.4)18(28.6)40(63.5)17(27.0)37(58.7)13(20.6)23(36.5)7(11.1)10(15.9)35(55.6)37(58.7)22(12,37)6.2(3.0,11.9)t/Z/2值2.1210.7830.0090.2930.0541.0360.6681.3210.7591.1841.2042.3061.568P值0.0860.3760.9250.5880.8170.3090.4140.2500.3840.2760.2730.0740.12525http:/2023，50（2）黄红丽，等：中性粒细胞脱颗粒因子及中性粒细胞与淋巴细胞的比值对大面积脑梗死脑疝的预测价值及短期预后的影响2.2NIHSS评分与NLR、MPO和NE的相关性分析NIHSS评分与NLR、MPO和NE均呈正相关（分别r=6.524、6.895、7.236，均P0.05）。2.3Logistic多因素回归分析分析影响 MCI患者发生脑疝的因素多因素回归分析显示，NLR和MPO为影响MCI合并脑疝的危险因素（P0.05）。见表2。2.4ROC检测NLR和MPO预测MCI患者发生脑疝的临床价值NLR预测MCI患者发生脑疝的敏感度为0.869，特异度为 0.715，截断值为 18.4，曲线下面积（95%CI）为 0.914（0.8750.921）。MPO预测MCI患者发生脑疝的敏感度为0.815，特异度为0.703，截断值为14.7 U/L，曲线下面积（95%CI）为0.817（0.8020.856）。NLR预测MCI患者发生脑疝的临床价值高于MPO（Z=4.201，P=0.008）。见图1。2.5NLR和MPO对MCI患者预后的影响预 后 良 好 组 NLR 和 MPO 水 平 分 别 为 10.63.8、（12.13.6）U/L，均低于预后不良组分别为 19.34.2、（23.55.6）U/L；分别t=6.265、8.392，均P0.001。续表1指标治疗情况n(%)溶栓治疗 取栓治疗 去骨瓣减压术实验室数据(x-s)白细胞计数/(109/L)中性粒细胞计数/个 NLR 总胆固醇/(mmol/L)甘油三酯/(mmol/L)空腹血糖/(mmol/L)高敏肌钙蛋白/(ng/L)NTproBNP/(ng/L)CRP/(mg/L)ESR/(mm/60 min)PCT(ng/mL)糖化血红蛋白/%高密度脂蛋白/(mmol/L)低密度脂蛋白/(mmol/L)头痛n(%)呕吐n(%)双眼凝视n(%)意识障碍n(%)MPO/(U/L)NE/(mg/L)cFn/(g/L)uPAR/(ng/L)非脑疝组（n=32）4(12.5)2(6.3)6(18.8)10.53.2 9.32.5 8.71.5 4.51.8 4.81.0 7.62.5 8.61.8 95.310.4 15.23.6 18.62.8 0.40.1 5.81.4 0.80.2 4.80.5 5(15.6)12(37.5)18(56.3)23(71.9)10.72.0 112.016.3 78.36.5 2.60.6 脑疝组（n=63）10(15.9)6(9.5)2(3.2)14.84.1 13.63.1 18.44.2 4.21.3 4.91.5 7.43.0 9.31.4 97.011.7 16.82.5 19.03.1 0.40.1 5.92.6 0.70.2 4.70.3 12(19.0)15(23.8)37(58.7)49(77.8)21.34.1 176.216.4 83.612.1 0.80.2 t/Z/2值0.1920.2956.6754.2513.9585.3621.5260.5860.8663.0251.0522.0321.5060.5260.3620.9620.8850.1691.9550.0640.4034.5268.3266.3025.256P值0.6610.5870.0100.0250.0290.0010.0990.4250.1200.0630.1140.0910.0980.4150.6850.1410.2540.6810.1620.8170.5260.0040.0010.0010.001注：NIHSS=美国国立卫生研究院卒中量表；NLR=中性粒细胞与淋巴细胞的比值；NTproBNP=N末端脑钠肽前体；CRP=C反应蛋白；ESR=红细胞沉降率；PCT=降钙素原；MPO=髓过氧化物酶；NE=中性粒细胞弹性蛋白酶；cFn=细胞纤连蛋白；uPAR=尿激酶纤溶酶原激活物受体。表2多因素Logistic回归分析分析影响MCI患者发生脑疝的因素因素去骨瓣减压术白细胞计数中性粒细胞计数NLRMPONEcFnuPARb值0.5261.5261.2032.6252.0651.0210.9581.208Sb值0.4120.8540.7491.5281.0360.6110.7620.854Wald 2值1.6293.1922.5792.9513.9732.7921.5802.000OR（95%CI）值0.958(0.9141.052)1.203(0.9961.425)1.063(0.8591.104)2.361(1.2074.251)2.955(1.6323.962)1.006(0.8961.118)0.965(0.8171.106)0.869(0.8141.521)P值0.0850.1050.2310.0070.0140.3260.1090.635注：NLR=中性粒细胞与淋巴细胞的比值；MPO=髓过氧化物酶；NE=中性粒细胞弹性蛋白酶；cFn=细胞纤连蛋白；uPAR=尿激酶纤溶酶原激活物受体。262023，50（2）黄红丽，等：中性粒细胞脱颗粒因子及中性粒细胞与淋巴细胞的比值对大面积脑梗死脑疝的预测价值及短期预后的影响http:/3讨论脑疝为MCI的致命性并发症，短期内具有较高的病死率，预测脑疝发生具有重要的临床价值。既往研究表明，中性粒细胞计数可预测MCI后脑疝导致的早期死亡，提示MCI患者的免疫反应可能对其预后产生影响10。免疫系统在缺血性损伤的发生和发展中起关键作用，神经胶质细胞响应缺血而产生炎症表型，并引起中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞的升高。NLR是中性粒细胞活化的指标。据报道，高NLR与多种疾病的预后有关，影响急性冠状动脉综合征患者病死率，且是多种恶性肿瘤不良预后的指标1112。目前有研究表明，NLR与脑血管病患者临床结局之间存在一定关联，尤其在预后不良的缺血性卒中NLR显著增加13，NLR还与脑出血患者的早期神经功能恶化有关14。本研究结果显示，脑疝组NLR水平显著增加，且对MCI患者脑疝的发生具有一定预测价值，可能对患者短期预后有影响。MCI 患者血液中 NLR 的增加表明中性粒细胞的活化，作为缺血性脑损伤的第一免疫反应者，中性粒细胞发挥着复杂的作用。NLR能够反映体内中性粒细胞与淋巴细胞的平衡状态，NLR值升高往往提示较重的全身炎症反应。炎症反应加强时，白细胞亚群增多，释放出大量促炎因子，招募更多的中性粒细胞，并且凋亡的中性粒细胞减少。同时因应激使机体交感神经兴奋产生，并释放大量儿茶酚胺类产物，且下丘脑垂体肾上腺轴产生过多皮质激素，使淋巴细胞大量凋亡，最终导致NLR值升高。中性粒细胞过度活化影响中风患者的预后，降低中性粒细胞的活化程度可有效改善短期和长期预后15。中性粒细胞参与神经可塑性并在中风后增加，但也有报道称中性粒细胞可能参与增加 BBB 的通透性，这可能是导致MCI后脑疝发生的原因之一16。MPO作为一种含血红素的过氧化物酶，在多种炎症细胞中高度表达，以往研究显示MPO遗传变异性似乎会增加缺血性中风的风险且其多态性与脑损伤的严重程度和预后有关1718。在本研究中脑疝组血浆中MPO的表达明显高于非脑疝组，提示MPO与脑损伤的严重程度有关。研究表明，cFn是促进中性粒细胞脱颗粒、促进基质金属蛋白酶9分泌，进而分解纤连蛋白形成负反馈循环的重要因素，这可能是血浆纤连蛋白减少的原因之一19。在MCI患者中，基质金属蛋白酶也是中性粒细胞脱颗粒的产物，这些酶可消化胶原蛋白和细胞外基质的其他成分，从而进一步破坏BBB的完整性并加剧氧化应激，并在脑水肿发展中发挥作用20。还有研究显示MCI患者的纤溶系统可能被中性粒细胞脱颗粒激活，从而导致BBB受损21。uPAR是纤溶系统因子，然而本研究中脑疝组与非脑疝组uPAR水平具有一定差异，但并非影响脑疝发生的危险因素，可能与本研究收集的样本较少有关，因此尚不清楚纤溶系统的激活是否影响脑疝的发生，以及是否进一步影响MCI患者的预后。MPO和NE都是中性粒细胞产生的因子，储存在中性粒细胞的嗜天青颗粒中，在中性粒细胞激活后释放。MPO和NE在MCI患者血浆中增加，且与患者的不良进展相关22。然而，MPO的释放可能导致氧化应激，NE可能会破坏内皮和BBB，造成严重的损伤23。但在本研究中，NE水平在脑疝组和非脑疝组间有差异，但并非影响脑疝发生的危险因素。在预后不良患者中MPO和NLR的水平显著高于预后良好组患者，提示MPO和NLR水平增加亦会影响MCI患者的预后。综上所述，MPO和NLR在MCI脑疝患者中的表达水平增加，对脑疝发生具有一定预测价值，且NLR的预测价值更高。MPO和NLR水平与MCI患者的预后有关。参 考 文 献1WANG Y,HUANG KB,WANG SN,et al.Outcome prediction by 40Hz steadystate response after large hemispheric infarctionJ.Front Neurol,2018,9:1093.2WU YG,CHAO YJ,GAO G,et al.Risk factors for cerebral infarction after moderate or severe 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