肿瘤微环境与肝癌干细胞相互...用对肝细胞癌发生发展的影响_田堰鑫.pdf

综述DOI:10 3969/j issn1001 5256 2023 03 032肿瘤微环境与肝癌干细胞相互作用对肝细胞癌发生发展的影响田堰鑫，李娜，高雷，武佳，朱英大连医科大学附属第一医院 感染科，中西医结合肝病中心，辽宁 大连 116011通信作者:朱英，zhuyingsh52126 com(OCID:0000 0002 0624 7974)摘要:近几年，肝癌干细胞(LCSC)被认为是肝细胞癌(HCC)治疗失败和复发的主要原因之一。许多研究已经表明LCSC 是肝癌肿瘤中具有自我更新、分化和致瘤能力的一小部分细胞，它能启动 HCC 的发生，并影响其增殖、侵袭、转移、复发和耐药。最近以肿瘤微环境(TME)为基础的治疗已经开展，许多研究发现靶向 TME 的相关元素比靶向肿瘤细胞本身更具治疗价值。TME 是 LCSC 和肝癌细胞生长的微环境，它与 LCSC 相互作用，发挥协同效应，对 HCC 的发生发展起着积极作用。本文介绍了 TME 中的各种细胞成分和非细胞成分如何与 LCSC 相互作用，调节肝癌的发生、发展。此外，还描述了 TME 中主要成分与 LCSC 相关联的一些分子靶点及治疗方法或药物，以期能在它们的基础上寻求更安全、更有效的 HCC 靶向治疗方法。关键词:癌，肝细胞;肿瘤干细胞;肿瘤微环境基金项目:国家自然科学基金(82274260)Influence of the interaction between tumor microenvironment and liver cancer stem cells on the developmentand progression of hepatocellular carcinomaTIAN Yanxin，LI Na，GAO Lei，WU Jia，ZHU Ying(Department of Infectious Diseases，Liver Disease Center for CombinedTCM and Western Medicine，The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University，Dalian，Liaoning 116011，China)Corresponding author:ZHU Ying，zhuyingsh52126 com(OCID:0000 0002 0624 7974)Abstract:In recent years，liver cancer stem cells(LCSC)have been considered one of the main causes of treatment failureand recurrence of hepatocellular carcinoma(HCC)Many studies have shown that LCSC are a small fraction of cells with theabilities of self renewal，differentiation，and tumorigenesis in HCC tumor，which can initiate the onset of HCC and affect itsproliferation，invasion，metastasis，recurrence，and drug resistance Therapies based on tumor microenvironment(TME)havebeen developed recently，and a number of studies have found that targeting the relevant elements of TME has a higher thera-peutic value than targeting tumor cells themselves TME is the microenvironment for the growth of LCSC and HCC cells，andit interacts with LCSC and has a synergistic effect，thereby playing a positive role in the development and progression ofHCC This article introduces how various cellular components and non cellular components in TME interact with LCSC toregulate the development and progression of the HCC In addition，this article also describes the molecular targets，thera-pies，and drugs associated with the main components of TME and LCSCs，in order to seek safer and more effective targetedtherapies for HCCKey words:Carcinoma，Hepatocellular;Neoplastic Stem Cells;Tumor Microenvironmentesearch funding:National Natural Science Foundation of China(82274260)486临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023近年来肝癌的发病率有所上升，尤其是肝细胞癌(HCC)，而肝癌干细胞(liver cancer stem cells，LCSC)在 HCC 的发生发展中起着关键作用1。LCSC 又称为肝癌起动细胞，是一类能自我更新并分化形成肿瘤的细胞，它引发 HCC 并且是导致其复发的根源2。肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)是指肿瘤周围的微环境，由非细胞成分和细胞成分组成，前者有细胞外基质(ECM)、细胞外调控分子、细胞外囊泡(extracellular vesicles，EV)和其他环境因素，后者有内皮细胞、免疫细胞、癌相关成纤维细胞(cancer associated fibroblasts，CAF)、干细胞和其他细胞;肝脏中的 TME 除了上述成分外还包括 LCSC、肝窦内皮细胞(liver sinusoidal endothelial cells，LSEC)和肝星状细胞(HSC)。有研究3 表明 TME 中的这些成分可以改变 LCSC 的可塑性，促进其表型和功能的改变，导致HCC 的发生、转移和耐药。在此，这篇文章介绍 TME 中的主要成分:ECM、细胞外调控分子、EV、血管内皮细胞、免疫细胞、CAF和其他细胞，如何协同上皮 间质转化(epithelial mesenchymal transition，EMT)、肿瘤新生血管网络，激活 STAT3、TGF、Hedgehog、PI3K/AKT 等信号通路，调节 LCSC 的生成、增殖、自我更新、分化、免疫逃逸、干性和化学抗性，影响肝癌细胞的发生、发展。此外，本文还描述了 TME 中的主要成分及 LCSC 相关联的分子靶点和治疗的方法或药物，并对一部分治疗方法的局限性做出讨论。最后，本文在微环境各成分和LCSC 的基础上对未来的肝癌分子靶向联合治疗上提出了展望。1非细胞成分1 1ECMECM 是 CAF 等细胞产生并分泌到细胞外空间的非细胞形态物质，呈复杂而精密的网络结构，按其组成和结构的不同，分为间质基质、细胞周围基质和基底膜。间质基质围绕细胞，有胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、非胶原糖蛋白，而细胞周围基质与细胞紧密接触4。(1)胶原蛋白是动物体内高度特化的纤维蛋白家族，是人体内含量最丰富的蛋白质，主要由成纤维细胞分泌，至少有 28 种类型:型主要构成胶原纤维，型主要构成网状纤维，型合成基底膜4;(2)弹性蛋白主要构成弹性纤维，是 ECM 中弹性纤维网络的主要成分;(3)蛋白聚糖，也称蛋白多糖，是氨基聚糖与核心蛋白质以共价键结合而成的聚合体，成分主要是透明质酸(hyaluronic acid，HA);(4)非胶原糖蛋白，主要是纤连蛋白(fibronectin，FN)和层粘连蛋白。ECM 能影响LCSC 的恶性标志物的表达、细胞间通讯，促进 HCC 的发生和发展(图 1)。据报道5 6，ECM的重塑增加了 LCSC 相关标志物(如 CD44、CD133)的表达，促进 HCC 的增殖、侵袭和化疗抗性;此外，HA 与CD44 相互作用，促进 LCSC 增殖扩张，影响 HCC 的发生6;Kaplan 等7 发现 FN 受体(整合素 41)的特异性抗体可以中断 LCSC 和微环境之间的相互作用，抑制HCC 的转移。其相关作用机制汇总见表1。1 2细胞外调控分子TME 中的细胞分泌多种调节分子，如多种细胞分泌的 HIF、TGF，免疫细胞分泌的制瘤素 M(oncostatin M，OSM)和其他细胞外调控分子，这些成分与重塑的ECM、EMT 和肿 瘤 新生 血管网络 相互 协 同，激 活Notch、TGF、STAT3 信号通路，增强 LCSC 的干性和化学抗性，对肝癌的进展产生积极影响(图 1)。1 2 1HIFHIF 是一种介导细胞缺氧反应的核蛋白，具有转录活性和相当广泛的靶基因。HIF 协同ECM 重塑、肿瘤新生血管网络和 EMT，参与 LCSC 的生成、维持和化学抗性，从而介导肝癌的发生和耐药2，8 9。例如，有研究10 11 发现 HIF 1 驱动 EMT参与人 HCC 细胞干样特征的获得:LCSC 标志物表达增加、集落形成能力和球体形成能力增强，促进 HCC的发生;在 HCC 中，HIF 1/Notch 信号通路对膜联蛋白 A3(annexin A3，ANXA3)维持 LCSC 活性至关重要6;Bort 等10 发现 AMPK 通过上调 HIF 1 诱导LCSC 重编程，恢复其对索拉非尼的敏感性;Cheng等12 发现阻断 Akt/HIF 1/PDGF 自分泌环可减弱缺氧条件下 LCSC 和肝癌细胞的化学抗性;HCC 中，HIF 1 的转录激活可以对 LCSC 起支持作用，进而诱发 HCC 的进展和治疗抵抗13。其相关作用机制汇总见表 1。1 2 2TGFTGF 是一种调节细胞生长、分化的多功能细胞因子，在 TME 中高度表达。TGF 通过改变 LCSC干性来对HCC的发生、侵袭、转移发挥促进作用，如骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)是 TGF 家族中的一个亚群，有研究12 表明给予大量外源性的BMP4能够促进CD133+LCSC的分586田堰鑫，等 肿瘤微环境与肝癌干细胞相互作用对肝细胞癌发生发展的影响表 1肿瘤微环境的细胞成分和非细胞成分与肝癌干细胞的作用机制及对 HCC 的影响Table 1The mechanism of cellular and non cellular components of tumor microenvironment with the livercancer stem cells and their effect on HCC分类作用机制功能非细胞成分ECM(1)ECM 重塑和 HA 增加 LCSC 干性标志物 CD44、CD133 的表达5 7(2)FN 影响 LCSC 细胞间通讯7 促 HCC 的增殖、侵袭、转移、耐药细胞外调控分子(1)HIF:协同 ECM 重塑、肿瘤新生血管网和 EMT 激活 Notch 信号通路，促 LCSC 生成、维持、干性特点、化学抗性和治疗抵抗2，8 13(2)TGF:BMP4、BMP9 和 EMT 激活 TGF 信号通路，促进 CD133 和EPCAM 的表达，改变 LCSC 恶性表型，促其分化12，14 17(3)其他细胞外调控分子:a，OSM 激活 STAT3 信号通路，介导 LCSC 分化 12，18;b，MMP 2 和 MMP 9 增强 LCSC 的自我更新和化学抗性 19 20 促 HCC 的发生、侵袭、转移和耐药EV(1)mi 125b、mi 130、mi 155、Kras mNA 参与 CSC 重编程;miNA 181 激活 Wnt/catenin 信号通路，增加 miNA 130b 和lncTCF7 的表达，促 LCSC 自我更新、分化、干性、恶性表型转化22 27(2)Gankyrin 激活 PI3K/AKT 信号通路，促 LCSC 增殖和化疗抗性16，28(3)递送治疗药物，mi 21 和 mi 9 3p 作为 HCC 诊断和预后判断标准22，25 促 HCC 的发生、增殖、凋亡、耐药其他环境因素通过 LCSC 发挥促瘤作用29 细胞成分内皮细胞与血管网络 分泌 IL 17A 上调 PD L1，分泌 HIF、VEGF 和 TGF 增加 LOXL2 的表达，诱导 EMT 和 VM 的形成，协同 ECM 重塑，促 LCSC 自我更新、干性和化学抗性5，31 33 促 HCC 发生、转移免疫细胞(1)TAM 释放 VEGF、MMP、分泌蛋白 S100A9、TGF 和 TNF，激活 IL 6/STAT3 信号通路，与肿瘤新生血管协同，改变 LCSC 表型和功能 2，6，12，36(2)TAN 分泌 BMP2 和 TGF 来诱导 LCSC 的产生37(3)树突状细胞和 T 淋巴细胞促 LCSC 的维持和免疫逃逸6，12 促 HCC 的发生、侵袭、转移CAF分泌多种因子，介导 ECM 重塑，激活 TGF、Hedgehog、STAT3 等信号通路，促进 LCSC 干性、恶性表型转化6，29 促 HCC 侵袭、转移其他细胞通过 LCSC 发挥促瘤作用6，38 41 注:HIF，缺氧诱导因子;BMP，骨形态发生蛋白;MMP，基质金属蛋白酶;lncTCF7，长链非编码转录因子 7;PD L1，程序性死亡受体 配体 1;TAM，肿瘤相关巨噬细胞;TAN，肿瘤相关中性粒细胞。化，抑制它的自我更新、化学抗性和致瘤性;BMP9 和EMT 通过激活 TGF 信号通路，增强 DNA 结合蛋白 1抑制剂的表达，减少 E 钙黏蛋白来促进上皮细胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule，EPCAM)的表达，减少细胞黏附，从而诱导 LCSC 发生恶性表型转化，参与 HCC 细胞的侵袭和转移过程14 17(图 1)。其相关作用机制汇总见表 1。1 2 3其他细胞外调控分子OSM 是一种 IL 6 家族成员，主要由免疫细胞分泌，如活化的 T 淋巴细胞、活化的单核 巨噬细胞等，研究12，18 发现 OSM 可以通过激活 STAT3 信号通路使 LCSC 分化为癌细胞，启动肝癌的发生(图 1)。MMP 是一类由 CAF、TAM、TAN 等分泌的 Zn2+和 Ca2+依赖的蛋白酶，有胶原酶、明胶酶、基质溶解素、弹性蛋白酶等类型，MMP 2 和MMP 9 表达的增加，增强 LCSC 的自我更新和化学抗性，影响 HCC 治疗的效果19(图 1);化合物 4，4 健黑麦铜酸 D 通过下调 MMP 9 和金属蛋白酶 1的拮抗组织抑制剂来抑制 LCSC，从而阻止了 HCC 的转移 20。OSM 和 MMP 相关作用机制汇总见表1。1 3EVEV 是一种双层磷脂膜囊泡，内含 NA、蛋白质、DNA 和脂质等，参与细胞间的物质转运和信息交流，它可被几乎所有类型的细胞释放，EV 根据其大小和细胞室的起源，可分为外泌体、微泡(microvesi-cles，MV)和凋亡小体21。外泌体是 EV 中较小的一686临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023注:COMP，软骨寡聚基质蛋白。图 1肿瘤微环境与肝癌干细胞相互作用而影响肝细胞癌的发生和发展Figure 1Tumor microenvironment interacts with the liver cancer stem cells to influence the occurrence anddevelopment of hepatocellular carcinoma种，平均直径约为 100 nm，癌细胞来源的外泌体通过转移 mi 125b、mi 130、mi 155 和 Kras mNA 参与 CSC 重编程和肿瘤形成22 24(表 1);而 mi 21 和mi 9 3p 可作为肝癌的诊断标准和治疗靶点25(表 1)。MV 又称细胞外微泡，脱落微泡或微粒，直径100 1000 nm，较外泌体大。由于凋亡小体一般会被巨噬细胞吞噬消除，本文不做过多叙述。EV 参与 LCSC 微环境的改变，是 HCC 发生和发展的强有力的刺激因素。EV 富含 miNA 181 时，可通过激活 Wnt/catenin 信号通路，增强 catenin活性，抑制 LCSC 的分化和促进 EpCAM+LCSC 的自我更新，同时增加 miNA 130b、lncTCF7 的表达，诱导肝癌的发生和化疗耐药26 27;另外，miNA 181 表达的增加，能增强 LCSC 的恶性表型和功能特点，体外研究26 表明通过递送 miNA 181 特异性抑制剂来下调 miNA 181 的表达，从而抑制 LCSC 的干性基因表达 和 自 我 更 新。当 EV 富 含 Gankyrin(也 称 为p28GANK、p28 或 PSMD10)时，一种重要的癌蛋白，激活PI3K/AKT信号通路，调节LCSC在肝癌细胞的增殖、凋亡和化疗耐药中的作用 16，28(图1)。EV 相关作用机制及功能汇总见表1。1 4其他环境因素缺氧、pH 变化、细胞代谢产物污染导致的氧化应激和自噬通过 LCSC 对肝癌的发生发展起着支持作用(表 1)。自噬是一种通过清理受损细胞器来适应环境的分解代谢途径，Zhao 等29 发现在体外培养 Huh7 细胞时，自噬标志物 LC3 表达增加的细胞，Western Blotting 检测出其干性相关基因 Nanog、Sox2 和 Oct4 的表达也增加，以上观察结果支持了自噬在维持 LCSC 干性上发挥关键作用。总之，ECM 与其他 TME 中的非细胞成分作为细胞通讯的基础，与 LCSC 相互作用，产生有利于肝癌细胞更好生存的微环境，从而出现 HCC 治疗困难的局面。2细胞成分TME 中的细胞成分分为血管内皮细胞、免疫细胞、CAF 和其他细胞。过往研究4，8 表明，这些细胞直接或间接参与 ECM 重塑，EMT 和肿瘤新生血管网络形成，并且激活 LCSC 相关干性通路，促其免疫逃逸，改变其恶性表型和功能，影响 HCC 的形成过程。2 1内皮细胞与血管网络血管内皮细胞通常是指衬于心、血管和淋巴管内表面的单层扁平上皮，它形成血管的内壁。HCC 是典型的多血管实体瘤，有着异常丰富的血管网络，其组成有内皮细胞、周细胞和LSEC(图 1)。血管网络的形成有依赖内皮细胞型和非依赖内皮细胞型，(1)依赖内皮细胞型:肝癌细胞可786田堰鑫，等 肿瘤微环境与肝癌干细胞相互作用对肝细胞癌发生发展的影响以直接募集内皮祖细胞到达肿瘤部位分化为内皮细胞，形成新生血管;或者肝癌组织中现有的内皮细胞发芽形成新生小血管30。(2)不依赖内皮细胞型:血管生成拟态(vasculogenic mimicry，VM)是一种不依赖血管生成的肿瘤微循环模型，由肿瘤细胞本身形成类似血管并具有基底膜的小管状结构，可与血管相通，在 HCC 中，CD44、Oct4 和 EMT 相关基因表达的上调，能促进 VM 的形成，这是在没有内皮细胞的情况下肝癌细胞依旧拥有良好血液供应的原因之一6。肿瘤新生的血管网络通过分泌多种因子促进LCSC 的恶性改变。2022 年的一项研究31 表明淋巴管内皮细胞分泌 IL 17A 上调 LCSC 中 PD L1 而促进 HCC 发生;内皮细胞分泌 HIF 1 和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)，增加LOXL2 的表达，诱导 EMT 和 VM 的形成并协同 ECM重塑，增强 LCSC 的维持和自我更新，参与 HCC 的发生和转移5，32 33;内皮细胞还分泌 HIF 和 TGF 通过LCSC 发挥促瘤作用，具体作用机制上文已提及(图 1)。内皮细胞与血管网络的相关作用机制汇总见表1。2 2免疫细胞免疫细胞又称炎细胞或白细胞，是指参与机体免疫应答的各种细胞的总称，包括淋巴细胞、单核 巨噬细胞等，起到免疫防御、免疫监视和免疫自稳的作用。各种肝损伤、感染激活免疫细胞，使微环境出现高炎状态，它和新生的肿瘤血管一起，诱导肝祖细胞或者成熟的肝细胞获得干性，转化为LCSC，并促其逃避免疫监视，参与肝癌的发生、侵袭和转移12，34 35。例如，TAM 可以通过释放 VEGF、MMP、分泌蛋白 S100A9、TGF 和肿瘤坏死因子(TNF)，激活 IL 6/STAT3 信号通路，与肿瘤新生血管一起来改变 LCSC 表型和功能，引起 HCC，并增强肿瘤细胞侵袭能力2，6，12，36(图 1)。TAN 分泌 BMP2 和 TGF 来诱导LCSC 的产生，而 LCSC 的增加反过来又招募了更多TAN，从而在 HCC 中形成了一个正反馈环37。正常情况下树突状细胞和 T 淋巴细胞对 LCSC 的维持与免疫逃逸至关重要，而经 ANXA3 转染的树突状细胞可有效激活 T 淋巴细胞，导致 LCSC 的特异性杀伤，使其免疫逃逸失败6，12(图 1)。免疫细胞相关内容汇总见表 1。2 3CAFCAF 又称肿瘤相关成纤维细胞，是 TME中的成纤维细胞亚群，呈持续活化状态，其来源有成纤维细胞、经历 EMT 转化的 HCC 细胞、骨髓干细胞等。微环境中 CAF 分泌多种因子介导 ECM 重塑，激活 TGF、Hedgehog、STAT3 等信号通路，来促进 LCSC恶性表型的转化和肝癌侵袭和转移。许多研究6 表明，CAF 可以通过合成胶原蛋白参与 ECM 的重塑并分泌 CCL2、CCL5、CXCL1、IL 6 等细胞因子激活TGF、Hedgehog、STAT3 和 Notch 信号通路，增强 LCSC干性;此外，它分泌的 COMP 激活 MEK/EK 和 PI3K/AKT 信号通路驱动 EMT，激活 LCSC 恶性转化。Zhao等29 发现在 CAF 的条件培养基里培养 Huh7 细胞时，Huh7 细胞成球增多，干性相关基因表达增加，表明了CAF 诱导 HCC 细胞表达干样特性，使得非 LCSC 癌细胞向 LCSC 转化，重新进入干细胞状态，导致 HCC 细胞的侵袭和转移能力的增加(图 1)。其相关作用机制汇总见表 1。2 4其他细胞间充质干细胞从骨髓中被募集，分化为 CAF、周细胞、脂肪细胞，起到促血管生成，促侵袭，支 持 LCSC 的 作 用，从 而 影 响 肝 癌 的 发 生 发展38 39;LSEC 和 HSC 通过调控免疫反应，改变 LCSC干性特点来发挥促瘤作用40;HSC 通过分泌肝细胞生长因子、COMP，在 LCSC 促进 HCC 的发生上发挥作用6，41(图 1)。总体上，应进行更深一步的研究来确定 TME 的细胞成分与 LCSC 的具体的相互作用机制，以及它们对肝癌的影响。3临床治疗上文已经提及 TME 和 LCSC 相互作用的机制，这部分根据这些机制总结了两者相关联的一些分子靶点及治疗方法或药物(表 2)。然而，以上治疗都有其局限性。其中免疫治疗有如下三个问题需要进一步探讨:(1)免疫细胞主要通过诱导 LCSC 进行肝源性分化，但如何诱导 LCSC 分化为正常肝组织而不是肝癌组织尚未可知;(2)由于LCSC 的异质性，免疫治疗时如何很好地靶向 LCSC 仍是一个问题;(3)其他干细胞或者成熟肝细胞转化而来的 LCSC 带有其亲代相关表面标志物，体外靶向LCSC 的同时如何避免损伤到亲代细胞和其他正常的细胞。此外，VM的存在是传统抗血管药物治疗肝癌不成功的原因之一，那么加大 VM 靶向疗法的开发，或者说把传统疗法与 VM 靶向疗法相结合，未尝不是一个新的方向。最后，载药 BC EV，由于 EV 是由细胞本身发芽而成，难免带有部分亲代细胞膜标记的886临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023表 2肿瘤微环境各成分和 LCSC 相关联的分子靶点、治疗方法或药物Table 2Molecular targets，therapeutic methods or drugs associated with various components of the tumormicroenvironment and the LCSC分子靶点治疗方法或药物TME 各成分靶点对 LCSC 的作用ECM胶原蛋白参与 ECM 重塑导致 LCSC 干性标志物 CD44、CD133胶原蛋白CD44吡格列酮抗 CD44 抗体;mi 199a 3p表达的增加;FN 影响 LCSC 细胞间通讯 5 7，42 43 CD133MV 1417;MV AC133FN抗整合素 41 抗体HIFHIF 1PDGFTGFBMPEpCAMHDAC6 特异性抑制剂索拉非尼;仑伐替尼;瑞戈非尼siNA;吡非尼酮;氟非尼酮DMH1VB4 845;Edrecolomab;NAi内皮细胞分泌 HIF 1 对 LCSC 的恶性改变起支持作用;Akt/HIF 1/PDGF 自分泌环增强 LCSC 的化学抗性 2，5，8 13，44 45 TGF 和 BMP 导致 LCSC 干性标志物 CD133、EPCAM 表达的增加 12，14 17，42，46 48 其他细胞外调控分子IL 6、MMP 和 TIMP 对 LCSC 的恶性改变起支持作用 12，18 20，42 IL 6阿司匹林MMPF(EtOH)TIMP常山酮EVWnt/catenin载药 BC EVsiNAEV、Wnt/catenin 信号和 lncTCF7 对 LCSC 的恶性改变起支持作用 22 27，42 43 lncTCF7其他环境因素缺氧、氧化应激和自噬 LCSC 的恶性改变起支持作用 29，42 43，49 50 缺氧Evofosfamide(TH 302);DS PLGA氧化应激Oroxylin A;甲基阿魏酸自噬3 甲基腺嘌呤;巴弗洛霉素 A1内皮细胞/血管PD L1HIF 1阿替利珠单抗HDAC6 特异性抑制剂内皮细胞通过 PD L1、HIF 1、VEGF 和 LOXL2 对 LCSC 的恶性改变起支持作用 5，31 33，42，44 47 VEGF贝伐珠单抗VEGF索拉非尼;仑伐替尼;瑞戈非尼;卡博替尼LOXL2辛妥珠单抗TGFsiNA;吡非尼酮;氟非尼酮免疫细胞TAMVEGFMMP索拉非尼贝伐珠单抗F(EtOH)TAM 通过分泌 VEGF、MMP、TGF 和 TNF 激活 IL 6/STAT3 信号通路对 LCSC 的恶性改变起支持作用;而 TAN 通过 BMP2 和TGF 对 LCSC 的恶性改变起支持作用 2，6，12，36 37，42，45 49 TGFsiNA;吡非尼酮;氟非尼酮TNF阿司匹林IL 6阿司匹林STAT利匹韦林BMPDMH1CAFTGFSTAT吡非尼酮;氟非尼酮利匹韦林CAF 分泌胶原蛋白、TGF、CCL2、CCL5 和 IL6 参激活 TGF 和STAT3 信号通路对 LCSC 的恶性改变起支持作用 6，42，46 47，51 胶原蛋白吡格列酮CC2/5CenicrivirocCC5Met CCL5IL 6阿司匹林注:FN，纤连蛋白受体;HIF，缺氧诱导因子;PDGF/PDGF，血小板衍生生长因子及受体;NAi，NA 干扰;siNA，小干扰 NA;TIMP，金属蛋白酶组织抑制剂;BC EV，红细胞释放的细胞外囊泡;VEGF/VEGF，血管内皮生长因子及受体;CC2/5，CCL2/5 的受体。986田堰鑫，等 肿瘤微环境与肝癌干细胞相互作用对肝细胞癌发生发展的影响特有的信息。例如，给癌症患者使用血小板源性 EV治疗时，它会向肿瘤细胞转移并融合来自血小板的多个内皮靶向黏附受体，使得肿瘤细胞的转移性增强52;另外，在极少数情况下，体外扩增 EV 会得到促进肿瘤细胞启动的 EV，有一定的疾病靶向和生物安全问题52;当 MV 富含促进干细胞标志物(Oct4、Nanog)表达的分子、抗凋亡因子、VEGF 等分子时，会使正常肝细胞增生，提高其存活率;同时，也抑制肝癌细胞的凋亡和免疫反应，有增加化疗抵抗性，形成畸胎瘤等不好的风险52(图 1)。4小结本文旨在探讨 TME 中的细胞和非细胞成分与LCSC 的相互作用机制，并对肝癌细胞的发生、侵袭、转移和耐药产生重要影响作用，希望为针对 TME 和LCSC 相关联的分子靶点治疗 HCC 提供相应的线索，有助于更好的开发 HCC 靶向治疗方法。利益冲突声明:所有作者均声明不存在利益冲突。作者贡献声明:田堰鑫负责文献阅读及综述撰写;李娜、高雷、武佳负责提供修改意见;朱英负责课题设计拟定写作思路，指导撰写、修改文章并最后定稿。参考文献:1 UTHEFOD MJ，ANOLD M，BADOT A，et al Com-parison of liver cancer incidence and survival by subtypesacross seven high income countriesJ Int J Cancer，2021，149(12):2020 2031 DOI:101002/ijc33767 2 LV D，CHEN L，DU L，et al Emerging regulatory mecha-nisms involved in liver cancer stem cell properties in hepa-tocellular carcinomaJ Front Cell Dev Biol，2021，9:691410 DOI:103389/fcell2021691410 3 ZHENG X，YU C，XU M Linking tumor microenvironmentto plasticity of cancer stem cells:mechanisms and appli-cation in cancer therapyJ Front Oncol，2021，11:678333 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