新生儿低血糖相关研究进展.pdf

中图分类号 R722.1【文章编号】16 7 2(2023)08-0053-05文献标识码 A综述doi:10.134.2023.08.015修回日期：2 0 2 2-0 4-13）（收稿日期：2 0 2 2-0 1-2 6（编辑：刘雄志）儿科药学杂志2 0 2 3年第2 9 卷第8 期JournalofPediatricPharmacy2023,Vol.29,No.85347 KRESFELDER TL,JANSSEN R,BONT L,et al.Confirmationof an association between single nucleotide polymorphisms in theVDR gene with respiratory syncytial virus related disease in SouthAfrican children J.J Med Virol,2011,83(10):1834-1840.【48 任静.维生素D及其受体基因多态性与新生儿呼吸道合胞病毒肺炎易感性的关系分析D.苏州大学，2 0 13.49宋文秀，何月贤，赵维笑LTC4S基因多态性与呼吸道合胞新生儿低血糖相关研究进展病毒毛细支气管炎的相关性J.广东医学，2 0 15，36（9)：1380-1383.50】董明瑛，陶炳铜.白三烯C4合成酶基因多态性与呼吸道合胞病毒毛细支气管炎易感性及疗效的相关性J.中国儿童保健杂志，2 0 2 1，2 9（5）：545-549.刘忆希综述，华子瑜审校（重庆医科大学附属儿童医院，儿童发育疾病研究教育部重点实验室，国家儿童健康与疾病临床医学研究中心，儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地，儿科学重庆市重点实验室，重庆400014)Progress of Neonatal HypoglycemiaLiu Yixi,Hua Ziyu(Childrens Hospital of Chongqing Medical University,Ministry of Education Key Laboratory of Child Developmentand Disorders,National Clinical Research Center for Child Health and Disorders,China International Science and Technology CooperationBase of Child Development and Critical Disorders,Chongqing Key Laboratory of Pediatrics,Chongqing400014,China)新生儿低血糖临床治疗阈值为 2.2 mmol/L或2.6 mmol/L,但国内外临床工作者对新生儿低血糖诊断标准、相关危险因素、病因分析、救治方案及预后尚存较多争议，主要原因为生后血糖生理性下降及恢复过程（1 2 小时龄降至谷浓度0.9 2.0 mmol/Ll，生后48 h内难区分生理过渡性低血糖和可疑持续性低血糖）、无症状低血糖。而持续性(顽固性)低血糖常病因复杂,多与遗传代谢性疾病相关,临床诊疗困难;无确定低血糖持续时长或最低血糖浓度可以预测高危新生儿永久性的神经损伤。本文就近年来国内外新生儿低血糖相关诊疗进展进行综述。1新生儿低血糖定义及临床诊断母体供糖中断引起新生儿血糖浓度一过性降低，可增强脂肪氧化代谢，刺激新生儿食欲，有助于其适应快速进食周期。血糖降至3.0 3.6 mmol/L,脑葡萄糖利用受限;血糖 3.0 mmol/L,出现神经源性症状,如心动过速、血压升高，触发新生儿哭闹觅食，是机体防止低血糖症的重要生理机制;血糖 2.8 mmol/L,出现暂时性认知功能受损。对于低血糖,新生儿机体防御机制：血糖 4.9mmol/L,胰岛素分泌减少;血糖3.6 3.9mmol/L,胰高血糖素、肾上腺素分泌增加,促进肝糖原分解；血糖 3.6 mmol/L,生长激素、皮质醇分泌增加。此机制对于长期禁食期间维持机体血糖稳定起重要作用。现有研究报道健康婴儿低血糖发生率5%15%，因为低血糖临床定义不一:从1.7 mmol/L 到2.6 mmol/L2。KerstjirnsJM等3 对1395例2 3 42 周的新生儿进行血糖筛查,使用3个低血糖症诊断阈值获得不同的低血糖发生率:临界值为1.9 mmol/L、2.2 m m o l/L和2.6 mmol/L时，低血糖发生率分别为6.4%、10.3%和19.3%，高于2019年以色列学者4 报道的临界值为2.2 mmol/L和2.6mmol/L时,低血糖发生率分别为3.4%、12.1%1.1新生儿低血糖定义现新生儿低血糖定义为血糖低到足以引起症状和/或脑功能受损迹象。新生儿低血糖难以识别,其临床表现无特异性，如嗜睡、凝视、易激惹、抽搐、喂养困难、气促、发、哭声微弱等，且无法定义为特定单一的葡萄糖浓度值。分析原因：（1)大脑对低血糖症的特定反应阈值不同，且这些阈值可因存在替代燃料（如酮）和低血糖反复发作而改变；（2)脑损伤血糖阈值难以确定,损伤程度受低血糖持续时间和程度影响；（3)存在导致葡萄糖测定不准确的技术因素，比如同一个体同一时间静脉血浆血糖、全血血糖、组织间质血糖及末梢血糖值均不相同。其中,血浆血糖值常比全血值高10%18%,血糖浓度较低时使用试纸条法测量血糖值时,所得血糖值波动高达0.6 1.2 mmol/L;实验室葡萄糖氧化酶法静脉或动脉血测量葡萄糖值时,红细胞酵解消耗血浆中葡萄糖速作者简介：刘忆希（1995.0 3-），女，硕士，主要从事新生儿疾病研究，E-mail：6 9456 3458 q q.c o m。54儿科药学杂志2 0 2 3年第2 9 卷第8 期JournalofPediatricPharmacy2023,Vol.29,No.8度为每小时0.3 mmol/L5。血血糖检测金标准为葡萄糖氧化酶法测定血浆葡萄糖浓度，此法需频繁静脉穿刺,患儿痛苦性大，违背医学伦理，不宜在临床推广。1.2过渡性新生儿低血糖美国儿科内分泌学会（PediatricEndocrineSociety，PES)将生后48 h内出现的短暂低血糖,定义为过渡性新生儿低血糖，多为新生儿胰岛细胞相关基因不成熟,抑制胰岛素分泌的血糖阈值下调,胰岛素分泌抑制不完全所致,故生后48 h内血糖可出现生理性下降6-1。其特征为：1 2 小时龄血糖值 3.9mmol/L,血糖水平稳定，不受初始喂养或喂养间隔时长变化影响。故2 0 15年版PES关于新生儿低血糖的指南建议，在新生儿生命最初2 4 48 h血糖监测重点应放在血糖水平的稳定上，而不是血糖值高低，且建议将诊断评估推迟到出生后2 3d7,因为生后48 h内，可疑持续性(顽固性)低血糖症与过渡性新生儿低血糖难以辨别。1.3低血糖相关自主神经衰竭ThorntonPS等5 认为，新生儿出生后首次低血糖发作后，可能会使后续低血糖发作时神经源性反应（即心率 16 0 次/分、面色苍白、大汗淋漓、血压 90/6 0 mmHg)变得迟钝，反复低血糖发作甚至会消除以上反应，导致机体升血糖功能降低甚至缺失，影响肝糖原分解、释放，低血糖持续,即低血糖相关自主神经衰竭（hypoglycemiaassociated autonomic failure,HAAF)。低血糖发作后,HAAF可持续超过2 4h。因此，新生儿暴露于反复低血糖时，识别神经源性症状的常规葡萄糖阈值可从3.0 mmol/L降低至更低水平2新生儿低血糖相关危险因素及筛查诊断进展2.1低血糖相关危险因素及筛查早在50 年前，医疗人员已经认识到新生儿低血糖与新生儿癫痫发作相关；近2 0 年来，血糖监测对于新生儿的重要性已被医疗界公认，2 0 11年前普遍认为，正常体质量儿、糖尿病母亲婴儿、早产儿及低出生体质量儿均需常规监测血糖变化，监测持续时间分别为12 h、24h、48 h 7.9。2 0 11年，美国儿科学会（AmericanAcademyof Pediatrics，A A P）修订了新生儿低血糖指南,不建议对健康新生儿进行血糖常规监测，定义了需筛查的高危人群：晚期早产儿（34 36*周）、小于胎龄儿（smallforgestational age,SGA）、大于胎龄儿（large for gestationalage,LGA）、糖尿病母亲婴儿（infants of diabetic mothers，IDM),并建议对有症状的血糖 2.2 mmol/L或任何血糖1.3mmol/L的新生儿静脉注射葡萄糖6 。高危筛查人群中，晚期早产儿（34 36*周）、SGA的血糖监测时间至少为生后2 4h,LGA、ID M 则至少为生后12 h。原因是高危新生儿在低血糖发生时血浆酮酸水平上升受限，且血浆乳酸水平补偿葡萄糖能力不足，使其容易并发低血糖脑损伤。新生儿无低血糖症状时，建议筛查、处理方法如下：（1)生后0 4h,生后1h内初次喂养,30 min后检测血糖值,若血糖值 1.3 mmol/L,1 h后复测血糖值（复喂后）,如血糖值仍 1.3mmol/L,即刻静脉注射葡萄糖；如血糖值上升至1.3 2.2 mmol/L,可结合患儿临床情况复喂或静脉输注葡萄糖。（2）生后4 2 4h,间隔23h复测血糖值（喂养前）,若血糖值 1.9mmol/L,即刻静脉注射葡萄糖；如血糖值上升至1.9 2.6 mmol/L,可结合新生儿临床情况复喂或静脉输注葡萄糖。如上所述,2 0 11年版AAP新生儿低血糖指南筛查建议避免了健康新生儿不必要的血糖监测，节约临床成本，同时强调了高危新生儿血糖监测的重要性，极大程度上降低了新生儿低血糖脑病的发病率;但此指南的临床应用较依赖于无症状婴儿的较低血糖浓度范围和临床症状，且筛查过程较为繁琐2017年，以色列学者BromikerR等4 在一项大样本（n=3595）、多中心的临床研究中单因素分析显示,胎龄、IDM、低出生体质量（3800g)比较差异均无统计学意义。在多变量分析中，仅胎龄与新生儿低血糖密切相关（OR1.49，95%C I1.301.69或0 R1.45,95%CI1.251.67,P0.01)。上述结论在血糖 2.2 mmol/L（低血糖发生率3.4%）或2.6mmol/L(低血糖发生率12.1%）两种新生儿低血糖临床诊断标准中均成立。2012年,HarrisDL等2 的研究简化了2 0 11年AAP新生儿低血糖指南筛查方案（葡萄糖氧化酶法）：建议新生儿1小时龄首次检测血糖，0 2 4小时龄每3 4h喂养一次,喂养前检测血糖,2 4小时龄后每3 8 h一次随机监测血糖，其高危人群的定义及筛查持续时间均相同。结果显示,低血糖（血浆葡萄糖2.5mmol/L时，停止试验），测量血液中碳酸氢根、BOHB、FFA 和乳酸含量,为顽固性低血糖病因诊断提供重要信息：新生儿血液中乳酸水平明显升高而BOHB正常，考虑病因为糖异生缺陷;BOHB明显升高乳酸正常，考虑病因为糖原缺乏、生长激素缺乏及皮质醇缺乏，建议完善患儿血浆促肾上腺皮质激素、皮质醇、生长激素及其相关刺激试验进一步寻找病因;BOHB下降而FFA上升明显,则需考虑脂肪酸氧化酶缺陷,应关注血浆游离肉碱和酰基肉碱浓度;BOHB和FFA均下降明显，则需警惕垂体功能低下及基因型高胰岛素血症,完善垂体相关激素及胰岛素检测。若无法直接测量胰岛素浓度，则考虑：血糖值 1.7 mmol/L确诊;或评估血浆BOHB和FFA含量,BOHB1.5mmol/L且FFA 2.8 mmol/L；年龄48 h,血糖维持 3.3mmol/L;疑似顽固性低血糖新生儿和确诊低血糖症的LGA,无论时龄,血糖浓度均需维持 3.9mmol/L,以避免神经内分泌反应和HAAF。有症状的新生儿低血糖均应通过静脉输注10%葡萄糖（初始剂量为2 0 0 mg/kg)迅速纠正血糖值。对于大多数近足月儿和足月儿,建议输注速度为4 7 mg/（k g min），可达到近似内源性葡萄糖产生率；对于IDM,建议输注速度为35mg/（k g min）,避免葡萄糖浓度上升过快刺激胰岛素过度分泌造成持续性低血糖；对于有宫内窘迫史的SCA,建议输注速度为6 8 mg/（k g min）,因其胰岛素分泌能力降低、肌肉消耗葡萄糖量少且持续葡萄糖产生及输人，易导致高血糖发生。3.2葡萄糖凝胶2013年,HarrisDL等15 进行了一项随机、安慰剂对照、双盲大型临床试验：应用葡萄糖凝胶治疗新生儿无症状性低血糖症。试验定义低血糖为血浆葡萄糖浓度 2.6 mmol/L,且与年龄无关；将葡萄糖凝胶（2 0 0 mg/kg)或安慰剂凝胶涂抹于婴儿的干燥颊黏膜上，并鼓励婴儿喂养，48 h内进行总共6 剂的治疗。在晚期早产儿（胎龄34 36+周）、LGA、SG A 分组中，葡萄糖凝胶减少了低血糖发作的次数及复发率，增加了出院时纯母乳喂养比例，无不良反应报道，建立了短期安全性；值得注意的是，两组间的新生儿重症监护室（NICU）总人院率比较差异无统计学意义（右旋糖凝胶组为38%，安慰剂凝胶组为46%），原因可能是样本量太小，无法显示出该次要结果的差异。Harris DL等16 研究团队在2 年后公布了低血糖队列中7 8%案例2 岁时预后随访结果：糖凝胶56儿科药学杂志2 0 2 3年第2 9卷第8 期Journal of PediatricPharmacy2023,Vol.29,No.8组和安慰剂组之间在神经感觉障碍、生长-发育等方面比较差异无统计学意义。2016年,RawatM等17 对新生儿使用葡萄糖凝胶进行了纵向回顾性研究。研究中新生儿无症状低血糖案例(血糖值 2.6 mmol/L)予以3剂葡萄糖凝胶使用,与对照组（144/2 48，58%）相比，葡萄糖凝胶组（18 4/2 50，74%）新生儿的血糖水平升高，差异有统计学意义；进入NICU治疗的新生儿从35%o降至2 5%o（P 0.0 1），纯母乳喂养从19%提高到2 8%（P=0.03）。提示使用葡萄糖凝胶减少了静脉输液的需要，避免了母婴分离，促进了母乳喂养。该研究中，口服葡萄糖凝胶治疗失败而需静脉输注葡萄糖的新生儿大多基线血糖水平较低（2.0mmol/L）,所以,新生儿严重低血糖即使无临床表现，仍建议静脉输注10%葡萄糖迅速纠正。3.3其他药物使用患儿确诊高胰岛素血症的情况下,胰高血糖素可在1015min内将血糖浓度升至正常甚至以上,并保持该血糖浓度至少1h,其用药方式多样：静脉注射、肌肉注射或皮下注射均可，用量为0.5 1.0 mg（与体质量无关）;较低剂量（0.0 3mg/kg）可缓解恶心及呕吐发作，但必须静脉注射才有效。对于一些高胰岛素血症新生儿，如不能通过药物治疗将血糖保持在安全范围内，可能需要手术治疗。部分糖原代谢疾病患儿，可予营养疗法。2015年PES指南特别强调,不鼓励对低血糖新生儿进行糖皮质激素非特异性治疗7 4预后反复发生的严重低血糖会导致神经细胞受损，但无确定低血糖持续时长或最低血糖浓度可以预测高危新生儿永久性的神经损伤，不同研究报道对于新生儿低血糖与神经发育结局相关性争论不休。2 0 12 年,TamEW等10 不仅证实在脑MRI中足月儿低血糖和大脑皮质脊髓束损伤之间有显著关联，且低血糖组神经运动评分降低发生率增加4.8 2 倍（P=0.038），贝利婴儿发育量表认知及语言得分降低15分（P=0.015）。早产儿低血糖是否也会造成神经功能受损尚无明确的研究报道。1项荷兰学者的回顾性研究18 提示,低血糖（1.6 mmol/L)、早产儿（32 36*周）与学龄前发育迟缓有关，而室息、败血症、机械通气、低 Apgar评分或高胆红素血症与发育迟滞均无关。反之,英国学者TinW等19 对无症状低血糖的32 周早产儿（n=566,2.6mmol/L，10 d)进行前瞻性研究,所有患儿均与无低血糖对照者进行了适当的变量匹配；实验组和对照组2 岁时生长发育比较差异无统计学意义，15岁时两组间智商水平几乎完全相同。因此,无证据表明年龄 10 d早产儿低血糖反复出现可对早产儿造成脑损伤。这项研究19 并不意味着没有临床症状，低血糖水平就不会对早产儿造成损害，可能其危险阈值比目前认为的要低而已2017年,MckinlayCJ等2 0 团队完成了1项对6 14例32周出生的确诊低血糖症的早产儿4.5年后的随访评估：运用CGMs持续监测患儿组织间液葡萄糖浓度，每次低血糖发作被定义为间质葡萄糖浓度 2.6 mmol/L持续至少10 min，新生儿严重低血糖发作定义为血糖浓度2.0mmol/L,或复发3次。4.5年后,评估认知、执行功能、视觉和运动功能。6 0 4例符合条件的儿童中，47 7 例（7 9.0%）得到了评估；暴露于新生儿低血糖的2 8 0 例（58.7%）并未增加神经感觉损害的风险（RD0.01,95%CI0.070.10;RR0.96,95%CI0.771.21),故低血糖事件的发生次数、最小血糖浓度并不能预测神经感觉损害;而低血糖与低执行功能（RD0.05,95%CI0.010.10;RR2.32,95%CI1.174.59）和视觉运动功能低下(RD 0.03,95%CI 0.01 0.06;RR 3.67,95%CI 1.15 11.69)的风险增加相关，暴露于严重、复发或临床未发现（仅间质性发作）低血糖的早产儿风险最高，提示早产儿低血糖可能以剂量依赖的方式增加患儿执行功能和视觉运动功能受损的风险。该研究未确定具体的血糖干预阈值，作者拟根据受试儿童学龄期时的神经心理发育评估，确定最佳的血糖筛查及干预阈值。综上所述，新生儿低血糖诊断仍没有固定、单一、具体的血糖值,建议生后2 4h内使用AAP指南进行血糖监测,48 h后使用 PES指南监测,生后2 4 48 h 血糖监测方案仍存争议。新生儿低血糖相关高危因素主要为晚期早产儿、SGA、LG A、ID M、围产期应激、遗传性低血糖和先天性综合征等，但少部分学者认为主要危险因素仅为低胎龄早产儿。虽然，有临床研究认为脑MRI可单独用于诊断新生儿低血糖脑病，但缺乏大样本研究支持；口服葡萄糖凝胶可减少低血糖发作的次数及复发率，安全性高，但严重新生儿低血糖症仍推荐静脉输注10%葡萄糖迅速纠正。已证实，低血糖可影响新生儿神经运动发育，但无确定低血糖持续时长或最低血糖浓度可以预测高危新生儿永久性的神经损伤。参考文献：1 ADAMKIN D H.Neonatal hypoglycemia J.Seminars in fetaland neonatal medicine,2017,22(1):36-41.2 HARRIS D L,WESTON P J,HARDING J 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Hospital,Beijing101300,China)对于新生儿，临床中许多情况可致血液循环的生理机能受到破坏，导致器官灌注异常和缺氧，而持续的灌注不足会导致代谢紊乱、酸中毒、器官功能障碍，最终导致严重的后果。临床中常通过临床征象及化验检查判断循环稳定，识别循环障碍，而超声心动图及近红外光谱的应用显著提高了对中央及局部循环的认识，并对是作者简介：詹实娜（19 8 4.0 2-），女，硕士，副主任医师，主要从事新生儿疾病研究，E-mail：z h a n s h i n a 12 3 16 3.c o m。通信作者：韩彤妍（19 7 4.0 9-），女，博士，教授，主要从事新生儿疾病研究，E-mail：t o n g y a n h a n q q.c o m。