细胞致死膨胀毒素研究进展.pdf

动物医学进展,():P r o g r e s s i nV e t e r i n a r yM e d i c i n e细胞致死膨胀毒素研究进展收稿日期:基金项目:国家现代农业产业技术体系专项资助项目(C A R S )作者简介:谭惠惠(),女,广东梅州人,硕士研究生,主要从事副鸡禽杆菌细菌毒素研究工作.通讯作者谭惠惠,刘栋辉,张小荣,郭梦娇,吴艳涛(扬州大学兽医学院,江苏扬州 )摘要:细胞致死膨胀毒素(C D T)是细菌毒素家族的一种蛋白毒素,是多种革兰氏阴性菌的重要毒力因子,如空肠弯曲菌、幽门螺杆菌、伴放线杆菌等.该毒素的致病机理是通过破坏靶细胞D NA造成细胞损伤,最终导致细胞的分裂周期停滞甚至死亡.论文主要总结了近几年来细胞致死膨胀毒素的相关研究,对其结构、生物学功能、转运机制及应用前景等研究进展进行总结及讨论,旨在为该毒素的相关研究提供一定参考.关键词:细胞致死膨胀毒素;蛋白毒素;基因毒素;D NA损伤中图分类号:S 文献标识码:A文章编号:()毒素是细菌毒力因子的主要成员之一,在细菌的定植以及增殖过程中起重要作用.基因毒素可作用于哺乳动物细胞D NA,造成靶细胞D NA单链损伤或D NA双链损伤,激活D NA损伤反应(D NAd a m a g e r e s p o n s e,D D R).细胞致死膨胀毒素(c y t o l e t h a l d i s t e n d i n gt o x i n,C D T)是 世纪 年代末在大肠埃希氏菌的培养滤液中首次发现的一种不耐热的细菌基因毒素 ,可导致哺乳动物细胞双链D NA的断裂,当造成的D D R严重且无法修复时,则引起细胞分裂周期停滞,甚至引起细胞死亡.在某些情况下C D T损伤的细胞可存活并继续增殖,但容易造成宿主细胞基因组的不稳定从而导致细胞出现癌变,因 此 该 毒 素 还 具 有 一 定 的 致 癌 作 用.C D T主要存在于革兰氏阴性的微需氧菌中,幽门螺杆菌、空肠弯曲菌、杜克雷嗜血杆菌、痢疾志贺氏菌、肝螺杆菌、副猪嗜血杆菌及副鸡禽杆菌等均可产生该毒素,相关研究表明C D T在这些细菌的感染过程中发挥重要作用.本文结合本课题组及近年来其他研究者对C D T的相关研究,对其结构、生物学功能、转运机制及应用前景等研究进展进行综述.C D T的分子结构C D T通常由存在于个操纵子中的个基因编码而成,个基因分别编码C d t A、C d t B和C d t C亚基,它们的分子质量为 k u、k u和 k u,个亚基结合后形成三聚体全毒素复合物C D T.在大多数革兰氏阴性菌中,C D T这种聚体全毒素复合物在功能上属于A B毒素家族,是典型的A B型毒素,“A”为毒素的活性亚基,“B”为毒素的结合亚基.C D T结构中的C d t B属于毒素的活性亚基,具有毒性作用;C d t A与C d t C为结合亚基,在毒素和细胞的结合中起关键作用.伤寒沙门氏菌C D T与其他细菌C D T的结构不同,它是似金字塔状的AB型毒素复合物,由P l t A、P l t B及伤寒沙门氏菌C d t B组成.编码百日咳杆菌毒素同源物的P l t A和P l t B基因代替了其他细菌C D T中的C d t A及C d t C,P l t A和伤寒沙门氏菌C d t B共同形成毒素的活性亚基,五聚体复合物P l t B形成该毒素的辅助亚基.对杜克雷嗜血杆菌C D T晶体结构的研究表明C d t A和C d t C的结构为凝集素型,与凝集素型蛋白有一定的同源性.C d t A和C d t C序列的氨基末端(N端)和羧基末端(C端)呈现非球面多肽延伸,非球面多肽间的相互作用在全毒素表面形成了种特征结构,第种是富含色氨酸和酪氨酸的芳香族簇,第种是在C d t A和C d t C两个亚基之间形成较深的凹槽.C d t B是C D T的主要活性部位,其序列中含有哺乳动物核酸酶活性区域的必需残基,包括酶活性位点和M g结合位点等重要残基.同时,对杜克 雷 嗜 血 杆 菌C D T晶 体 结 构 的 研 究 也 表 明,C d t B和哺乳动物核酸酶活性位点共享个保守残基,这给C d t B在功能及结构上和哺乳动物的核酸酶具有相似性提供了理论依据.C D T各个亚基间的同源性存在一定差异,与C d t A及C d t C相比,C d t B的保守性更强.在一项研究中,通过比对杜克雷嗜血杆菌与伴放线杆菌、肝螺杆菌、空肠弯曲菌、伤寒沙门氏菌及大肠埃希氏菌等不同细菌的C D T发现,C d t B的同源性为 ,C d t A的同源性为 ,而C d t C的同源性为 .有研究表明C d t A及C d t C在不同细菌中的同源性较低的原因很可能与它们作为辅助亚基,需要与不同宿主细胞结合有关.C D T的生物学功能C D T在病原菌感染中的作用哺乳动物黏膜上皮屏障的完整及淋巴细胞亚群的增殖在抵抗病原菌定植及入侵过程中起重要作用,但这二者功能的发挥都依赖于细胞周期的正常调节.C D T可引起真核细胞周期阻滞,产生该毒素的相关病菌可能具备破坏哺乳动物正常细胞功能的能力,从而促进细菌的定植并引起相关的临床症状 .产生C D T的细菌通常定植于口腔、胃肠道、泌尿道和呼吸道等皮肤黏膜组织中,在由伴放线杆菌引起的牙周炎中,伴放线杆菌C D T可通过抑制巨噬细胞的吞噬活性来降低感染部位巨噬细胞的吞噬功能,以及通过改变促炎症因子的产生间接调节感染部位的免疫反应.在由空肠弯曲菌引起的腹泻、伤寒沙门氏菌引起的肠道损伤及杜克雷嗜血杆菌引起的软下疳病变发展过程中,C D T的存在主要导致了相关病原菌的持续性感染.C D T和黏菌素均可引起D D R,促进肠道细胞炎症的发生,最终促进结直肠癌的发生.研究证实空肠弯曲菌C d t B诱导宿主细胞D D R的能力确实促进了结直肠癌的发生.一些致病性大肠埃希氏菌中含有C D T、细胞毒性坏死因子、循环抑制因子和大肠埃希氏菌素等被统称为“环调节蛋白”的毒力因子,它们在调节细胞分化、凋亡和增殖过程中起重要作用.通过比较结肠癌患者和憩室病患者的结肠黏膜发现,结肠癌患者不论是大肠埃希氏菌数量还是环调节蛋白的表达量均高于憩室病患者,说明致病性大肠埃希氏菌C D T在结肠癌的 发生发展过 程中可能 起潜在作用.体外试验证实低剂量的C D T中毒不会直接导致细胞死亡或阻滞细胞周期,而是造成一定的D D R,从而导致染色体的不稳定增加突变的频率,由此造成 的 基 因 突 变 可 能 加 快 了 癌 症 的 发 生 及 发展.C D T的酶活性在由C d t A和C d t C互相作用形成的芳香族簇和凹槽内引入多个氨基酸位点突变,证实了C d t A和C d t C对C D T全毒素的辅助功能,发现突变体并不影响C D T毒素的稳定性,但很大程度上减少了毒素与细胞的结合,从而导致毒素引起细胞周期阻滞的能力减弱或消失,说明C d t A和C d t C与细胞的结合是C D T发挥毒性的关键一步.作为C D T毒性的核心部位,C d t B在到达细胞核后表现出核酸酶活性,最终导致细胞出现与电离辐射相同的D D R,这种损伤将引发细胞的D D R,通过一系列反应后造成细胞周期阻滞、阻止细胞分裂并引起D NA修复,最终可能导致靶细胞的细胞核碎裂并凋亡(图).通常在细胞D NA发生双链断裂(d o u b l es t r a n db r e a k s,D S B)后,MR N复合物(由M r e 、R a d 和N b s 蛋白质构成)作为D S B的主要传感器迅速识别损伤部位,并在识别后激活ATM且募集其至损伤位点形成ATM MR N联合体.在联合体形成后,靶细胞组蛋白磷酸化水平迅速升高,将标记着靶细胞的D NA受损.除此以外,ATM还能磷酸化一系列其他底物,包括细胞周期检查点激酶和(C h k/C h k),由p C h k 介导的蛋白磷酸酶c d c c活性的失活以及细胞周期蛋白依赖性激酶c d c 的失活将导致细胞周期G 的停滞.p C h k 介导的p 的磷酸化和下游p 表达的增加可导致细胞周期G 的阻滞.在大多数情况下,由C D T造成的D D R过于严重且修复系统无法挽救时,靶细胞出现衰老甚至死亡.研究证实C D T毒性很大程度上与C d t B的核酸酶活性相关,伴放线杆菌C d t B在蛋白折叠和反应机制上与磷酸酶相似.用磷脂酰肌醇(P I),三磷酸(P)与伴放线杆菌C d t B共孵育时可以在体外观察 到 磷 酸 盐 的 释 放,并 且 去 磷 酸 化 水 平 与P T E N/S H I P(两种典型的P I P 磷酸酶)相当.除此之外,还 发 现 某 些P I P 水 平 较 高 但P T E N或S H I P磷酸酶缺失的淋巴细胞对伴放线杆菌C d t B的敏感性更高,如人T淋巴细胞瘤细胞.在使用伴放线杆菌C D T处理人T淋巴细胞瘤细胞中,其胞内的P I P 水平随着伴放线杆菌C D T处理浓度和处理时间的上升而下降.P I P 水平的降低伴随着P I K通路的阻断,从而导致细胞周期阻滞和细胞凋亡的激活,这种情况可能有利于放线杆菌的慢性感染过程.C D T的转运机制C D T的分泌过程C D T作为一种细菌外毒素,它产生过程的独特之处在于各个亚基在合成后被分泌到细菌细胞周质动物医学进展 年第 卷第期(总第 期)并在此组装成具有活性的全毒素三聚体复合物.组装好的C D T全毒素复合物可被菌体直接分泌到培养液上清或通过外膜囊泡分泌至菌体外.在致病性大肠埃希氏菌、空肠弯曲菌、伴放线杆菌和伤寒沙门氏菌表现为肠道外感染时,C D T主要通过外膜囊泡方式释放,这种方式在一定程度上防止了毒素被肠道内消化酶消化,使宿主能从肠道细胞吸收完整的毒素.图C d t B进入细胞核诱导细胞周期停滞的机制F i g M e c h a n i s mo fC d t Be n t r y i n t ot h en u c l e u s t o i n d u c ec e l l c y c l ea r r e s tC D T的入胞过程C D T与宿主细胞的结合是与其细胞相互作用的第一步,C d t A和C d t C作为植物蓖麻毒素B链的同源物,它们与细胞膜的结合可帮助毒素附着到宿主细胞表面.在一项研究中,分别使用C d t A、C d t B及C d t C处理细胞后通过间接免疫荧光试验观察它们在细胞中的定位,发现C d t A及C d t C处理细胞后可在细胞膜上观察到特异性荧光,而单独使用C d t B处理后的细胞未出现荧光.而C D T全毒素处理细胞后,可在细胞内观察到C d t B荧光,说明C d t A和C d t C在C d t B进入靶细胞过程中起重要作用.目前对C d t A和C d t C在细胞膜上的特定受体还未确定,但有研究表明脂筏结构可能在它们与细胞膜的结合过程中有重要作用,同时C d t C中与胆固醇结合相关的C R A C基序的发现也为此提供了一定的理论依据.在体外试验中,L i n等发现空肠弯曲菌C d t A和C d t C与细胞膜脂筏结合后将C d t B转运至靶细胞内,当使用甲基环糊精处理细胞消耗其胆固醇后,发现随着甲基环糊精浓度的增加,流式细胞术检测到细胞内的C d t A和C d t C与H e l a细胞的结合活性降低,同时在细胞内检测到的C d t B的 量 也 大 大 降 低,同 时 减 弱 了 空 肠 弯 曲 菌C D T对细胞的造成的毒性作用,说明细胞膜胆固醇水平的降低影响了空肠弯曲菌C D T与脂筏的结合,从而减轻了由C D T诱导产生的细胞病变,该研究也证实了脂筏结构对空肠弯曲菌C D T的重要性.C D T的胞内运输对C D T内 化 至 细 胞 的 过 程,目 前 普 遍 认 为C D T全毒素在与细胞膜结合后,C d t A保留在细胞膜上,C d t B和C d t C的二聚体复合物被内化到细胞质中,但它们内化至细胞及在胞内运输的过程可能存在一定的菌种或宿主细胞特异性,如在研究中发现,E c C D T和杜克雷嗜血杆菌C D T通过不同的途径在细胞内运输,这可能是因为它们的胞内运输途径是由细胞表面不同的受体介导的.研究表明,杜克雷嗜血杆菌C D T与细胞膜上的相关受体结合后,C d t A保留在细胞膜上,C d t B C d t C二聚体复合物则通过动力蛋白依赖型内吞作用进入细胞,被内膜囊泡包裹的C d t B C d t C复合物先被转运至高尔基体,再逆向转运至内质网.其他毒素,如霍乱毒素、蓖麻毒素等,在逆行转运至内质网后需要通过内质网相关降解途径才能逆行进入细胞质中,杜克雷嗜血杆菌C D T可能因其热稳定性不 激 活 该 途 径,可 直 接 从 内 质 网 易 位 至 细 胞核.谭惠惠等:细胞致死膨胀毒素研究进展目前C d t B核易位的具体过程未知,核定位序列(N L S)在C d t B的核定位过程中起关键作用,他们通过定点诱变构建了突变体E c C d t B N L S 和E c C d t B N L S.与E c C d t B 组成的全毒素处理后的细胞相比,由E c C d t B N L S 组成的全毒素在刺激细胞h开始就呈明显的核周定位,而E c C d t B N L S 则在细胞内一直呈弥漫性细胞质染色.采用电穿孔试验比较了两个突变体,发现E c C d t B N L S 失去了核定位能力,而E c C d t B N L S 通过电穿孔进入细胞后在细胞质中游离的情况下仍保留了进入细胞核并触发细胞周期阻滞的能力,说明N L S 可能在介导E c C d t B 向细胞核转运的过程中起更关键的作用.C D T的应用前景C d t B作为C D T中较保守的一个亚基,具有作为检测病原体的生物标志物的潜力,可以设计并制备相应的抗体使其与患者血液样本中的C d t B抗原结合,从而作为一种检测产生C D T病原菌的标志物.研究发现,被空肠弯曲菌等某些病菌感染的腹泻型肠应激综合征患者会针对病原菌产生抗C d t B的抗体,而非肠应激综合征患者则没有.腹泻型肠应激综合征患者产生的C d t B抗体与他们的肠神经蛋白v i n c u l i n发生交叉反应,从而发生自身免疫反应产生抗v i n c u l i n抗体.在该基础上,就可通过检测患者体内的抗C d t B及抗v i n c u l i n抗体水平区分腹泻型肠应激 综合征患 者及非 肠 应 激 综 合 征 患者 .有研究针对副猪嗜血杆菌C d t B的单克隆抗体,亚克隆后筛选出了一株能够识别C d t B中高度保守表位的单克隆抗体mA b F ,该抗体与所有血清型的副猪嗜血杆菌的菌株都能反应,同时与其他菌株不具有交叉反应性,该结果表明检测抗C d t B抗体可能成为一种检测副猪嗜血杆菌的新方法.当C d t B能与癌细胞特异性结合时,就可以利用其损伤靶细胞D NA的能力,导致癌细胞死亡,从而发挥它的抗肿瘤能力.要开发C d t B抗肿瘤的前提是需要在癌细胞中寻找到特异性受体,可以通过改变C D T的结构或序列使其能够与癌细胞表面特异性受体结合,也可以通过设计既能够与C d t B结合又能与癌细胞表面特异性受体结合的双特异性抗体或载体把C d t B运输至癌细胞.炭疽杆菌毒素与细胞结合相关的保护性抗原能够靶向某些肿瘤细胞.因此,它们将C d t B与炭疽杆菌毒素致死因子(l e t h a l f a c t o r,L F)N端 个氨基酸(L F n,与保护性抗原细胞结合及易位相关)融合后形成融合蛋白L F n C d t B.L F n C d t B在保护性抗原存在时具备将C d t B靶向运输至肿瘤细胞的能力,从而导致肿瘤细胞D D R及细胞周期阻滞甚至死亡.空肠弯曲菌C D T能够提高前列腺癌细胞对放射治疗的敏感性.C D 在具有放射抗性的癌细胞表面表达量较高,而 透 明 质 酸(h y a l u r o n i ca c i d,HA)能 够 与C D 特异性结合.将C d t B包裹在纳米颗粒(n a n o p a r t i c l e s,N P s)中,并使用HA对已包裹C d t B的N P s进行修饰,制备了靶向于抗放射性前列腺癌细胞的HA C d t B N P s.研究结果显示,HA C d t B N P一方面能够提高含放射抗性前列腺癌细胞的敏感性,另一方面也能导致癌细胞细胞周期阻滞甚至死亡,并且不影响正常的前列腺上皮细胞.用猪霍乱沙门氏菌靶向肿瘤细胞的特性,先将C d t B包被在聚丙烯胺盐酸盐中,并将聚丙烯胺盐酸盐 C d t B附着在猪霍乱沙门氏菌表面形成C d t B 猪霍乱沙门氏菌,通过体内外试验证明了C d t B 猪霍乱沙门氏菌具有较强的抑制肿瘤生长的能力.综上可见,C D T结构的改变及其与不同传递系统的组合在未来很可能给肿瘤的治疗提供一种新的方法和思路.但有研究认为C d t B虽然具有制备抗癌药物的潜力,但作为细菌毒素的一部分,其免疫原性较强.因此,在临床应用过程中C d t B会刺激机体产生中和抗体,这不仅对治疗效果产生影响也可能使机体发生复杂的免疫反应.所以在发掘C d t B抗癌潜力的同时也应关注其与免疫原性相关的位点.C d t C和脂筏结合的特性可用于抑制幽门螺杆菌细胞毒素相关蛋白A从细胞膜易位至细胞质,从而减弱细胞毒素相关蛋白A介导的细胞病变,同时C d t C与富含胆固醇微结构域的相互作用也能抑制由胆固醇介导的空泡毒素相关蛋白A在细胞质内的传递和空泡化,这一结果表明C d t C对幽门螺杆菌空泡毒素相关蛋白A/细胞毒素相关蛋白A的功能具有抑制作用,是未来幽门螺杆菌等相关疾病的治疗方式研究的重点之一.小结自 世纪 年代发现C D T以来,它已被证实为多种细菌在致病过程中的重要毒力因子,它在不同细菌中发挥的作用有一定的差异,且目前大部分研究也表明它能够促进病原菌引起的炎症反应,说明C D T在促进病原菌的定植和疾病的发生发展中起一定的作用,.作为A B家族中唯一具有核酸酶活性的成员,尽管目前对C D T致病机制的阐述相对完整,但对C d t A及C d t C在细胞膜上的受体还不够明确,且动物医学进展 年第 卷第期(总第 期)C d t B易位至细胞核的具体途径也是模糊的,这些都将是未来在C D T的基础研究中需要进一步阐明的问题.C d t B具有导致宿主细胞D NA损伤的核酸酶活性以及阻碍淋巴细胞P I K途径的磷酸酶活性,这两种活性在疾病发病机制中的重要性还需要进一步研究,因为它们不仅是毒素发挥作用的关键,也是该毒素应用研究的热点.相关研究表明,C D T不仅可作为检测目的病原的潜在生物标记物,而且具有靶向肿瘤细胞治疗癌症的潜力,未来C D T研究的热点很可能集中于其在癌症治疗中的应用等方面.参考文献:MA R T I N O CB,F R I S A N T B a c t e r i a lg e n o t o x i n i n d u c e dD N Ad a m a g e a n dm o d u l a t i o no f t h e h o s t i mm u n em i c r o e n v i r o n m e n tJT o x i n s,():J OHN S ON W M,L I O RH An e wh e a t l a b i l e c y t o l e t h a l d i s t e n d i n g t o x i n(C L D T)p r o d u c e db yE s c h e r i c h i a c o l ii s o l a t e s f r o mc l i n i c a lm a t e r i a lJ M i c r o bP a t h o g,():GHA Z A E IC A d v a n c e si nt h es t u d yo fb a c t e r i a l t o x i n s,t h e i rr o l e sa n d m e c h a n i s m si np a t h o g e n e s i sJ M a l a y s i a nJ M e dS c i,():GU E R R AL,C O R T E S B R A T T IX,GU I D IR,e t a l T h eb i o l o g yo f t h ec y t o l e t h a l d i s t e n d i n gt o x i n sJ T o x i n s,():L A IY R,C HAN G Y F,MAJ,e ta l F r o m D NAd a m a g et oc a n c e rp r o g r e s s i o n:p o t e n t i a le f f e c t so fc y t o l e t h a ld i s t e n d i n gt o x i nJF r o n t I mm u n o l,:S M I THJL,B AY L E SDO T h ec o n t r i b u t i o no f c y t o l e t h a ld i s t e n d i n gt o x i nt ob a c t e r i a lp a t h o g e n e s i sJ C r i tR e vM i c r o b i o l,():KA I L OOS,S HR E YA,KUMA RYC y t o l e t h a ld i s t e n d i n gt o x i n:f r o m g e n o t o x i nt oap o t e n t i a lb i o m a r k e ra n da n t i t u m o rt a r g e tJ W o r l dJM i c r o b i o lB i o t e c h n o l,():D I R I E N Z OJM U p t a k ea n dp r o c e s s i n go ft h ec y t o l e t h a ld i s t e n d i n gt o x i nb ym a mm a l i a nc e l l sJ T o x i n s,():S ON GJ,GAO X,GA L NJES t r u c t u r ea n df u n c t i o no ft h eS a l m o n e l l at y p h ic h i m a e r i cA()B()t y p h o i dt o x i nJ N a t u r e,():N E I CD,H S UY,S T E B B I N SCE A s s e m b l ya n df u n c t i o no fab a c t e r i a l g e n o t o x i nJ N a t u r e,():E LWE L LCA,D R E Y F U SLAD N a s e Ih o m o l o g o u s r e s i d u e si nC d t Ba r ec r i t i c a lf o rc y t o l e t h a ld i s t e n d i n gt o x i n m e d i a t e dc e l l c y c l ea r r e s tJ M o lM i c r o b i o l,():D I R I E N Z OJM C y t o l e t h a ld i s t e n d i n gt o x i n:au n i q u ev a r i a t i o no nt h eA Bt o x i np a r a d i g mJ N e wJS c i,GA R G IA,R E NO M,B L ANK ESRB a c t e r i a l t o x i nm o d u l a t i o no f t h ee u k a r y o t i cc e l lc y c l e:a r ea l lc y t o l e t h a ld i s t e n d i n gt o x i n sc r e a t e de q u a l l yJ F r o n tC e l lI n f e c tM i c r o b i o l,:O SWA L DE,NOUGAY R D EJP,T A I E BF,e ta l B a c t e r i a lt o x i n st h a t m o d u l a t eh o s tc e l l c y c l ep r o g r e s s i o nJ C u r rO p i nM i c r o b i o l,():NOUGAY R D EJP,T A I E BF,D ER Y C K EJ,e ta l C y c l o m o d u l i n s:b a c t e r i a l e f f e c t o r s t h a tm o d u l a t e t h ee u k a r y o t i c c e l lc y c l eJ T r e n d sM i c r o b i o l,():AN D O S UGU I MO T OES,D AS I L VA M P,KAWAMO T OD,e ta l T h ec y t o l e t h a ld i s t e n d i n gt o x i no fA g g r e g a t i b a c t e ra c t i n o m y c e t e m c o m i t a n si n h i b i t s m a c r o p h a g e p h a g o c y t o s i sa n ds u b v e r t sc y t o k i n ep r o d u c t i o nJ C y t o k i n e,():F A ST,D E LMA SJ,S E R R E SA,e ta l I m p a c to fC D Tt o x i no nh u m a nd i s e a s e sJ T o x i n s,():T S URUD AK,MA T AN G KA S OMB UTO,OHA R AM,e t a l C d t C i n d u c e dp r o c e s s i n go fm e m b r a n e b o u n dC d t Ai s ac r u c i a l s t e p i nA g g r e g a t i b a c t e ra c t i n o m y c e t e m c o m i t a n sc y t o l e t h a ld i s t e n d i n gt o x i nh o l o t o x i nf o r m a t i o nJI n f e c t I mm u n,():e HEZ,GHA R A I B EH RZ,N EWS OMERC,e ta l C a m p y l o b a c t e r j e j u n ip r o m o t e s c o l o r e c t a l t u m o r i g e n e s i s t h r o u g h t h ea c t i o no fc y t o l e t h a ld i s t e n d i n gt o x i nJ G u t,():B U CE,D U B O I SD,S AUVAN E TP,e t a l H i g hp r e v a l e n c eo fm u c o s a a s s o c i a t e dEc o l ip r o d u c i n gc y c l o m o d u l i na n dg e n o t o x i n i nc o l o nc a n c e rJP L o SO n e,():e T R EMB L AY W,MOMP A R TF,L O P E ZE,e ta l C y t o l e t h a ld i s t e n d i n gt o x i np r o m o t e s r e p l i c a t i v es t r e s s l e a d i n gt og e n e t i ci n s t a b i l i t yt r a n s m i t t e d t od a u g h t e r c e l l sJF r o n tC e l lD e v e l o pB i o l,:F AHR E RJ,HU E L S E N B E C KJ,J AUR I C H H,e ta l C y t o l e t h a l d i s t e n d i n gt o x i n(C D T)i sar a d i o m i m e t i ca g e n ta n di n d u c e sp e r s i s t e n tl e v e l so fD NAd o u b l e s t r a n db r e a k si nh u m a nf i b r o b l a s t sJ D NAR e p a i r,:MA R T I N O CB,F R I S AN T,M I HA L J E V I C H B B a c t e r i a lg e n o t o x i n sa st h ei n t e r p h a s eb e t w e e nD NAd a m a g ea n di m m u n er e s p o n s eJJT o x i n o lM i c r o b i a lT o x i n s,P E R E V E D R E NN E C,P R O CHA Z KOVA C A R L O T T I M,R OU S S E AUB,e ta l T h ec y t o l e t h a ld i s t e n d i n gt o x i ns u b u n i tc d t Bo fH e l i c o b a c t e rh e p a t i c u sp r o m o t e ss e n e s c e n c ea n de n d o r e p l i c a t i o n i nx e n o g r a f tm o u s em o d e l so fh e p a t i ca n d i n t e s t i n a l c e l l l i n e sJF r o n tC e l l I n f e c tM i c r o b i o l,:S HE NK E RBJ,D L AK I C M,WA L K E RLP,e ta l An o v e lm o d eo f a c t i o n f o r am i c r o b i a l d e r i v e d i mm u n o t o x i n:t h e c y t o l e t h a l d i s t e n d i n g t o x i ns u b u n i tBe x h i b i t sp h o s p h a t i d y l i n o s i t o l,t r i p h o s p h a t ep h o s p h a t a s ea c t i v i t yJ JI mm u n o l,():S HE NK E RBJ,B O E S Z E B AT T A G L I A K,S C UR ON M D,e t a l T h e t o x i c i t yo f t h eA g g r e g a t i b a c t e r a c t i n o m y c e t e m c o m i t a n sc y t o l e t h a l d i s t e n d i n g t o x i nc o r r e l a t e sw i t h i t sp h o s p h a t i d y l i n o s i t o l ,t r i p h o s p h a t ep h o s p h a t a s ea c t i v i t yJ C e l lM i c r o b i o l,():U E NO Y,OHA R A M,KAWAMOT O T,e ta l B i o g e n e s i so ft h eA c t i n o b a c i l l u sa c t i n o m y c e t e m c o m i t a n sc y t o l e t h a ld i s t e n d i n gt o x i nh o l o t o x i nJI n f e c t i o nI mm u n i t y,():谭惠惠等:细胞致死膨胀毒素研究进展 F R I S ANTB a c t e r i a l g e n o t o x i n s:T h e l o n g j o u r n e yt ot h en u c l e u so fm a mm a l i a nc e l l sJ B i o c h i m B i o p h y sA c t a,():L I NC D,L A ICK,L I N Y H,e ta l C h o l e s t e r o ld e p l e t i o nr e d u c e se n t r yo fC a m p y l o b a c t e rj e j u n ic y t o l e t h a ld i s t e n d i n gt o x i na n da t t e n u a t e s i n t o x i c a t i o no fh o s tc e l l sJI n f e c tI m m u n,():L A ICK,S UJC,L I N Y H,e ta l I n v o l v e m e n to fc h o l e s t e r o li nC a m p y l o b a c t e rj e j u n ic y t o l e t h a ld i s t e n d i n gt o x i n i n d u c e dp a t h o g e n e s i sJF u t u r eM i c r o b i o l,():E S HR A GH IA,MA L D ONA D O A RO C HOFJ,GA R G IA,e t a l C y t o l e t h a l d i s t e n d i n g t o x i n f a m i l ym e m b e r s a r ed i f f e r e n t i a l l ya f f e c t e db ya l t e r a t 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