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抗动脉粥样硬化药 动脉粥样硬化（atherosclerosis，简称 AS）可导致冠心病、脑血管病和周围血管病的发生，其产生原因与脂质代谢紊乱和血脂过高有关。血脂包括游离胆固醇（free cholesterol，FC）、胆固醇酯（cholesterolester，CE）、甘油三酰（triglyceride，TC）和磷脂（phospholipid，PL）等。血脂在血浆中与载酯蛋白（apoprotein，apo）结合，形成易于转运和代谢的血浆脂蛋白。采用密度梯度超速离心技术，可将血浆脂蛋白分为乳糜微粒（chylomicron，CM）、极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）、中密度脂蛋白（intermediate density lipoprotein，IDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）和脂蛋白（a）lipoprotein（a），LP（a）。1970 年WHO按 Freddrikson 等提出将高脂蛋白血症分为 5 型 6 类（见表 25-4）。抗动脉粥样硬化药（antiatherosclerotic drugs）通过调节血脂，改变脂蛋白组成而发挥作用，凡能使LDL、VLDL、TC、TG、apo B、LP（a）降低，或使HDL、apo A升高的药物，均有抗AS作用。由于并非所有血脂升高均促进AS形成，故降血脂药应称为调血脂药（lipidemic-modulating drug）更合理。表25-4 高脂蛋白分型 血脂变化 分类 高脂血症类型 脂蛋白 变化 发生率 TC 升高 TG 升高 冠心病易发性 型 高甘油三酰血症（外源性）CM 罕见 +不易发 a 型 自发性家族高胆固醇血症 LDL 常见+-很易发 b 型 自发性家族高胆固醇血症 LDL VLDL 常见+很易发 型 高胆固醇血症及高甘油三酰血症 LDL 少见+易发 型 高甘油三酰血症（内源性）VLDL 常见+易发 型 高甘油三酰血症（外源和内源性）VLDL CM 少见+可能易发 一、一、HMGCoA 还原酶抑制药还原酶抑制药 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMGCoA）还原酶抑制药，又称为他汀类（statins）药，从霉菌培养液中提取，用于临床的有洛伐他汀（lovastatin）、普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（simvastatin）及人工合成的氟伐他汀（fluvastatin）、阿伐他汀（atorvastatin）。【体内过程】【体内过程】氟伐他汀口服吸收完全而迅速，不受食物的影响，其他药口服吸收不完全，且易受食物的影响。普伐他汀血浆蛋白结合率较其他药物低。普伐他汀和氟伐他汀本身为具有药理活性的开环羟酸结构，而洛伐他汀和辛伐他汀本身为相应开环羟酸的内酯，无药理活性，经肝代谢使内酯环开环，生成具有活性的开环羟酸。洛伐他汀主要经胆汁排泄，其他药物大部分经肝代谢灭活，小部分经肾原形排泄（见表 25-5）。表25-5 HMG-CoA还原酶抑制剂药动学比较 洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 阿伐他汀 原药 无活性 无活性 有活性 有活性 有活性 代谢物 有活性 有活性 无活性 无活性 无活性 剂量（mg/d）1080 540 1040 2040 1080 口服吸收（%）30 6085 35 98 Tmax（h）24 12 11.5 0.6 12 血浆蛋白结合率（%）95 95 50 98 98 t1/2（h）3 2 1.52 1.2 14 【药理作用】【药理作用】机体内胆固醇生物合成主要在肝脏进行，首先由二分子乙酰辅酶 A 缩合成乙酰乙酰辅酶 A，再经胞液中羟甲戊二酰单酰合成酶作用，与一分子乙酰 CoA 缩合为HMG-CoA，后者在肝脏中 HMG-CoA 还原酶（HMG-CoA reductase）作用下还原为甲羟戊酸（mevalonic acid，MVA），进一步生成鲨烯，合成胆固醇。HMG-CoA 还原酶为合成胆固醇的限速酶。他汀类结构与 HMG-CoA 相似，对酶的亲和力比 HMG-CoA 高 10，000 倍，故能在肝脏竞争抑制 HMG-CoA 还原酶，从而阻碍内源性胆固醇的合成，降低血浆总胆固醇（TC）水平（图 25-4）。TC 的合成减少一方面使肝脏合成 apoB-100 减少，从而使 VLDL的合成减少，另一方面通过自身调节机制，还可代偿性增加肝细胞膜上 LDL 受体的数量和活性及 LDL 与其受体的亲和力，使血浆中大量的 LDL 被摄取，经 LDL 受体途径代谢为胆汁酸而排出体外，使血浆中 LDL-C、VLDL-C 和 TC 进一步下降，故在治疗剂量下，对 LDL-C降低作用明显，TC 次之，降 TG 作用弱，HDL-C 略有升高，其作用呈剂量依赖性，用药 2星期显效，46 星期达高峰。此外，他汀类药物还具有提高血管平滑肌对扩张血管物质的反应性、抑制血管平滑肌细胞（VSMCS）增殖、迁移和促进其凋亡、减少动脉壁泡沫细胞的形成、抑制巨噬细胞和单核细胞的粘附和分泌功能、抑制血小板聚集等作用，这些作用亦有助于抗 AS。图25-4 他汀类药物降血脂作用机制【临床应用】【临床应用】对原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症、型高脂蛋白血症，以及糖尿病和肾性高脂血症为首选药。对纯合子家族性高胆固醇血症可使 VLDL 下降，但无降低 LDL-C 作用。【不良反应】不良反应】本类药物不良反应轻，少数患者可有：轻度胃肠道反应、头痛和皮疹；血清转氨酶升高，肝病患者慎用或禁用；无力、肌痛、肌酸磷酸激酶（CPK）升高等骨骼肌溶解症状（rhabdomyolysis），普伐他汀不易进入骨骼肌细胞，此反应轻，与苯氧酸类、烟酸类、红霉素、环孢素合用此症状加重。二、胆汁酸结合树脂二、胆汁酸结合树脂 胆汁酸结合树脂（bile acid binding resins）为碱性阴离子交换树脂，不溶于水，不易被消化酶破坏，常用药物有考来烯胺（colestyramine，消胆胺）和考来替泊（colestipol，降胆宁）。胆固醇在肝脏经 7-羟化酶转化为胆汁酸排入肠道，95%被肠道重吸收形成肝肠循环，胆汁酸可反馈抑制 7-羟化酶而减少胆汁酸的合成，肠道胆汁酸有利于胆固醇的吸收。此类药物与胆汁酸结合而妨碍胆固醇的吸收，达到降血脂的目的。主要用于治疗以 TC 和LDL-C 升高为主的高胆固醇血症。纯合子家族性高脂血症患者因肝细胞膜上缺乏 LDL受体，故此类药物无效。常见不良反应为恶心、腹胀、便秘等；长期使用可引起水溶性维生素缺乏；本品以氯化物形式出现，可引起高氯性酸中毒；可妨碍噻嗪类、香豆素类、洋地黄类药物吸收。三、烟酸三、烟酸 烟酸（nicotinic acid）为广谱调血脂药，用药 14 天可使 VLDL 和 TG 下降，用药 57 天后 LDL-C 下降，而 HDL-C 升高，与考来烯胺合用，降 LDL-C 作用增强。其调血脂作用可能与抑制脂肪酶活性，使血中游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）降低，肝脏合成 TG的原料减少而使 VLDL 合成减少，继而引起 LDL 生成较少有关。可用于、型高脂血症和心肌梗死的治疗。可引起皮肤潮红、瘙痒等，服药前 30min 服用阿司匹林可缓解；亦可引起恶心、呕吐、腹泻等胃肠刺激症状；大剂量可引起高血糖和高尿酸血症及肝功能异常。四、苯氧酸类四、苯氧酸类 苯氧酸类（fibric acid）常用药物有吉非罗齐（吉非贝齐，gemfibrozil）、苯扎贝特（benzafibrate）、非诺贝特（fenofibrate）、环丙贝特（ciprofibrate）等。此类药物可明显降低血浆 TG、VLDL，中度降低 TC 和 LDL-C，升高 HDL。此类药物还具有抑制血小板聚集、抗凝血、降低血浆粘度、增加纤溶酶活性作用。本类药物主要用于b、型高脂血症，对家族性型高脂血症疗效更好；亦可用于消除黄色瘤；对 HDL-C 下降的轻度高胆固醇血症亦有效。不良反应有恶心、腹痛和腹泻等，偶见皮疹、脱发、视力模糊、血象和肝功能异常等。五、多烯不饱和脂肪酸类五、多烯不饱和脂肪酸类 多烯不饱和脂肪酸类（polyunsaturated fatty acids，PUFAs），根据其不饱和键在脂肪酸链中开始出现的位置不同分为 n-6 和 n-3 两类，n-6 类主要存在于玉米、葵花子等植物油中，n-3 类主要有二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA），含于海洋生物藻、鱼及贝壳类。此类药物使血浆 TC 和 LDL-C 下降，TG、VLDL 明显下降，HDL-C 升高；亦有抑制血小板聚集、使全血粘度下降、红细胞可变性增加、抑制血管平滑肌向内膜增殖和舒张血管等作用。上述作用均有利于防治 AS。本类药物能竞争性地抑制花生四烯酸利用环氧酶，减少TXA2的生成，其抗血小板作用可能与此有关。临床除用于降血脂外，亦可用于预防血管再造术后再梗阻。六、酰基辅酶六、酰基辅酶 A 胆固醇酰基转移酶抑制药胆固醇酰基转移酶抑制药 甲基油酰胺（melinamide）通过抑制酰基辅酶 A 胆固醇酰基转移酶（acyl-coenzyme A cholesterol acyltransferase，ACAT）而发挥抗 AS 作用。甲基油酰胺口服易吸收，体内分布广，约 7%经胆汁排泄，适用于治疗型高脂蛋白血症，不良反应轻，有食欲减退和腹泻等。七、降低七、降低 LP（a）的药物）的药物 LP（a）与纤溶酶原有高度的相似性，竞争抑制纤溶酶原活化，促进血栓形成；也可促进单核细胞向内皮粘附，参与泡沫细胞形成。血浆 LP（a）升高是形成 AS 的独立危险因素，也是经皮穿刺腔内冠状动脉成形术（percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA）后再狭窄的危险因素。烟酸、烟酸戊四醇酯、烟酸生育酚酯、阿西莫司、新霉素及多沙唑嗪等具有降低 LP（a）作用。八、抗氧化剂八、抗氧化剂 氧自由基（oxygen free radical）可对 LDL 进行氧化修饰，形成氧化修饰的 LDL（oxydized LDL，Ox-LDL）。Ox-LDL 有细胞毒性，通过以下途径促进 AS 形成：抑制 LDL 与其受体结合和巨噬细胞游走，使 LDL 不能被清除而沉积在动脉内壁下；可损伤血管内皮；促进血小板、白细胞与内皮细胞粘附；分泌生长因子，造成血管平滑肌过度生长。普罗布考 普罗布考（probucol，丙丁酚）口服吸收率低于 10%，且不规则，餐后服用吸收增加。降血脂作用弱，抗氧化作用强。单用使 TC、LDL-C 和 HLD-C 下降，对 VLDL 和 TG 影响小。临床上主要与其他调血脂药合用治疗高胆固醇血症，可使家族性高胆固醇血症患者皮肤和肌腱的黄色瘤明显缩小。用药后少数患者有消化道反应和肝功能异常；偶见嗜酸性粒细胞增加、感觉异常、血管神经性水肿；个别患者心电图 Q-T 间期延长。禁用于 Q-T 间期延长、心肌损伤、心室应激增强患者，勿与奎尼丁等 Q-T 间期延长药物同用。维生素E 维生素 E（vitamine E）苯环的羟基失去电子或 H+，以清除氧自由基和过氧化物，也可抑制磷脂酶 A2和脂氧酶，减少氧自由基的生成，中断过氧化物和丙二醛（malondialdehyde，MDA）生成。本身生成的生育酚又可被维生素 C 或氧化还原系统复原而继续发挥作用。能防止脂蛋白氧化修饰生成 Ox-LDL 及其所引起的上述多种病变。九、保护动脉内皮药九、保护动脉内皮药 硫酸软骨素 A（chondroitin sulfate A）、肝素（heparin）、硫酸葡聚糖（dextran sulfate）等硫酸多糖类（polysaccharide sulfate）药物，含有大量阴电荷，结合在血管内皮表面，防止白细胞、血小板及有害因子的粘附，产生保护血管内皮作用，对血管平滑肌细胞增生亦有抑制作用，对血管再造术后再狭窄也有预防作用。