线粒体氧化磷酸化的异常与人类疾病.pdf

?细胞生物学杂志?年!#%&()+,./,00 ,乃”双材压?岁,10234#564 77/仁789:;?八玉沈活:+,17237?一7?4/仁:.,=+,./,0 0#,.:无洲+,7#123一4/仁 :?,?00?,八:”+,#1#234 一4 4/!5.飞?+,./,0 0?,=:?。1论刀+,?357/!4面?+,.,0 07,?1无力+,1230?一0 5/!0 田.妊+.石,004,以(+,1?23一?/,?:9 盯+,./,?,以(+,01#23?#一?7?/?9.+,./,0 05,=?.甸巧八,认八准泌,?1#23#一#?5/线粒体氧化磷酸化的异常与人类疾病迟万好明镇寰潘建伟曹明富“朱睦元,“1浙江大学生命科学学 院杭州#?”杭州师范学院生命科学学 院杭州#?#2线粒体的氧化磷酸 化 19,+9 96.,9:,%2在机体中发挥重 要的作用。%6 12的异常经常会导致各种线粒体疾病。目前关于线粒体在一些退行性 疾病及衰老的研究非常活跃,本文综述近年来国内外对线粒体%异常与各种疾病的相关报道。一、线粒体的%及其作用,12线粒体通过%于?产生=8,供 给机体能量。参与%12的酶位于线粒体的内膜上,主要包括内氧化还原酶复合体组成 的电子传递链、=.、合成酶 1复合体2以及 腺昔转运体1 +:+:6+.+9,+,:.9,9,=82。电子传递链是由5?多种多肤组成,分别被称 为酶 复合体工、和)。由三梭酸循环或脂 肪酸一 氧化产生的=和=姚等以还原态进行电子传递链,来 自=的电子先进人酶复合体工1=2脱氢酶2,然后传递给辅酶11&2来 自=玫的电子先进入酶复合体:1唬拍酸脱氢 酶2,然后传递给1为,电子1为依次经过酶复合体皿1细胞色素还原酶2、酶复合体)1细胞色素氧化酶2,最后传递给氧形成水。在电子传递的过程中有能量释放出来,这些能量在=8 合成酶 1酶复合体中心 的+一以及三梭酸循环中顺乌头酸酶失活,最终导致线粒体能量产生下降若1是缓慢积累则会造成线粒体的氧化损伤。线粒体氧化损伤可能使线粒体 内膜通道(.井1+&.,:,9:9+2开放,由此释放了原来存在于线粒体内膜空间里 的细胞色素1,2和=1卿,9 一:+:+,92等促凋亡因子以及许多+,导致细胞凋亡的发生川。因此,线粒体12 1 2主要参与能量的产生、12 1一、%及氏2的形成及 凋亡的调控。由于这三个过 程在人 体 中发挥重要 的作用,所以%的异常会导致各种疾病的发生。人类 中许多退行性疾病都是与线粒体1 2异常有关。二、线粒体%异常引发疾病/,=突变引发的%异常,=编码#种参与%的蛋白质,分别是酶复合体的5个亚单位、酶复合体中的细胞色素&、酶复合体)中的细胞色素氧化酶16,9 9+9 +,以2、三个亚单位、酶复合体,=因没有=修复系统,也没有组蛋 白的保护,而且经常暴露于%中,所以较核基因更易发生突变,大约是核基因组的?一?倍。因此由,.2=突变造成的%异常也很普遍。1 2与%中酶复合体有关的突变基金项目3国家 自然科学基金 1#055?7?,#?2和浙江省自然科学基金1#?2资助项目。,通讯作者。第?7卷第7期细胞生物学杂志勒伯氏遗传性视神经病1+&+,叩,6:+9 ,122是 编码。%中复合 体工1=脱氢酶2的不同亚单位的基 因发生突变引起的。例如3 基因上774 7位点发生8一突变!_、基因上#位点发生(=突变!#、瞬基因上 55 4位点发生一=突变!、基因上#7?位点发生(=突变!。这些突变都会影响到%中复合 体工的功能,使%不能正常地进行。%患者表现出突然失 明等症状。1?2与%中酶复合体)有关 的突变当编码%亚单位的基因上00 5位点发生8(突变,就会导致线粒体神经肌肉性疾病中最常见的=1,9 9:.+:+.9 9,6,+9:,9;+.;+、+2!。=患者表现出线粒体肌病、线粒体性脑病、乳酸中毒和中风样发作等症状。1#2与%中酶复合体,=突变导致%6%异常所引发的疾病有很多1见表2。从表中可以看出,一种突变可能会引发多种疾病。例如,同样是 瞬基因上55 4位点发生+争=突变,可以表现为%和帕金森综合征而同一种疾病表型1像%2可能由不同的突变引起。这说 明,=突变具有异质性。这可能是因为%过程的损坏是疾病发生的主要原因,任何的其他因素都可能影响其表型阁。另外,9%作用的三个过程也是相互影响的。例 如,破坏%6%的突变会降低能量的产生且损害细胞的很多生化过程电子传递链的抑制使细胞内%浓度增大及氧化压力的上升能量的下降,氧化压力的上升又会使线粒体8 开放,导致细胞凋亡。它们的相互影响也是,=突变具有异质性的一个原因。?/核基因突变引发的%异常由于参与线粒 体%中的一 些蛋白1例如,1的 一些亚单位2是由核基因组编码的,除此以外核编码的许多蛋白还参与维持,=的结构和功能,所以核基因组突变会影 响到线粒体%6 12的正常进行。表,=突变和表型!基因突变表型犯#?4双侧脑病死或线粒体肌病、线粒体性毒和中风样发作#7?=5饰 插人=.0.554=.554=.4#?=#=勒伯氏遗传性视神经病肌病和1 或2运动不耐受性勒伯氏遗传性视神经病或肌张力障碍勒伯氏遗传性视神经病帕金森氏综合征运动不耐受性线粒体肌病、线粒体性脑病、乳酸中毒和中#=风样发作勒伯氏遗传粒体性脑病性视神经病或线粒体肌病、线、乳酸中毒和中风样发作为衡,9.9.+&770=勒伯氏遗传性视神经病或肌张力障碍赖氏综合征科70=科77477一&缺失747=?0=?47=4=?7#=704=5?#=5?=8 5?,8 57?一&缺失 0#?=尸价45习 5.1为0?=刃05勒伯氏遗传性视神经病或肌张力障碍勒伯氏遗传性视神经病帕金森氏综合征或线粒体肌病、线粒体性脑病、乳酸中毒和中风样发作运动不耐受性运动不耐受性运动不耐受性运动不耐受性心肌病运动不耐受性运动不耐受性运动不耐受性肌病一&缺失铭00#铭00#飞00#铭00#叫酬酬?叨?!铭#?习?!铁细胞性贫血类运动神经元疾病肌阵挛性共济失调或耳聋肌病或共济失调或耳聋肌病脑病或运动不耐受性线粒体肌病、线粒体性脑病、乳酸中毒和中风样发作运动不耐受性赖氏综合症赖氏综合症神经原衰弱、共济失调和色素性视网膜炎神经原衰弱、共济失调和色素性视网膜炎或母系遗传的赖氏综合征神经原衰弱、共济失调和色素性视网膜炎或母系遗传的赖氏综合征双侧纹状体坏死双侧纹状体坏死弗里德赖希氏共济失调%&()()+,.(,/是常染色体 隐性神经系统衰退性紊乱。该疾病是由于012 3基因外显子!上有3 45的缺失及0 12 基因6 6 6#位点上插人7%腺嗓吟/造成的。突变发生后使线粒体中参与铁离子%(8 9/内稳等功能的&,.:(,蛋白发生异常,进而导致 与铁离子有关的线粒体酶%例如酶复合体工、?、;?5,?()5,5,)?(?/表现出进行性痉挛、神经疾病、共济失调、视网膜炎及耳聋等症状。该疾病主要是由于?!号染色体上编码5,;)(9蛋 白的基因发生突变造成的。观察发现病人细胞中的5,;)(9蛋 白浓度降低,而且有%10缺陷。目前还不清楚它是如何影响线粒体%10的过程的。此外,染色体6号、#号、?细胞生物学杂志?年号及 巧号突变都可引发该疾病的发生“。杭廷顿氏疾病1:,:,9:+2是由于7号染色体上编码:,:,:蛋 白的基因发生突变引起的。在该 疾病 中观察到 有明 显的线 粒 体%62缺陷,其 中酶复合 体:、严重缺陷,酶复合体)中度缺陷。:,:,:蛋白如何引发该缺陷也不清楚!。虽然现已知道:,:,:蛋白在胚胎发育中发挥重要作用,但其具体的功能还不清楚。三、%12异常引发疾病的可能机理当%因各种原因而受到破坏时,能量的供应就出现障碍。不同人的能量阑值不同,一般说来,老龄人 的阂值要高于年轻人,所以老龄人中发生 退化性疾病的比例要高于年轻人。阿尔茨海默病1=._+,=.2是一种老年期痴呆综合征,编码力.的基因发生突变1 4?=,=4?782使1刀的功能发生缺陷,造成能量产生的不足所引起的仁刚。此外,不同组织 的能量闭值也不同。例如,月 画和肌肉对%的依 赖 性 很 高,因此,=突变很容易引发神经疾病和肌病。?/%的积累可以减少能量的产生,也可以使线粒体内的各种成分遭受到氧化损伤,因而就不可能很好的完成其功能。#/,=突变使线粒体中由核基因组编码的蛋白质亚单位与,=编码的亚单位的比例失调,导致细胞色素的释放。细胞色素的释放又激活 了凋亡途径,而后者又反过来抑制线粒体的翻译过程及核编码的线粒体蛋 白的转运,如此形成了一个恶性循环,最终使患者的疾病越来越严重川。最近,9,!?等发现,=突变的转基因小鼠中 =及蛋白质的氧化产物没有增多。,=突变只是引起一?、.一表达的上升。这说明在疾病发生的过程中有可能在线粒体和核之间存在着信号传导途径,而细胞凋亡可能是这个信号传导过程中的一部分。的山=结合,阻止其复制,从而提高正常,.6=的比例#。但这种方法很容易引起,=的丢失,造成线粒体内没有=。?/采用基因打靶的方法,让定位于线粒体内的外源=执行突变的,=的功能7。该方法虽然可以避免,=的丢失,但现在还不知道如此一来线粒体的转录、翻译系统是否能正常进行。以上两种方法存在一个关键的问题就是外源=如何定位于线粒体中。#/将外源=通过基因打靶定位于 细胞核中。外源2=通过碱基替代消除核=与,.6=之间的差别,从而可以编码正确的蛋 白质。在蛋白质前加一个前导序列这样就可以让编码出来的蛋白质准确的定位于线粒体中,这就是所谓的异源表达1.9,9+9:2。由 于该方法 中只是运用核基因表达及线粒体蛋白质的输人系统,所以异源表达在线粒体疾病的基因治疗中具有广阔的前景。但是现在针对这种方法也提出 了许多 问题,在哺乳动物细胞 中对,=编码的#个%6%有关的蛋白质的异源表达仍然存在很多的 困难,:,+:1+.一.+吧:,9:9 9,+:2的应用可能会有助于问题的解决。四、可能的治疗方法由于线粒体疾病的异质性和技术上 的很多问题,到目前没有有效的治疗 方法。但因线粒体疾病的主要原因是,.=突变,所以针对,=突变提出了三个基因治疗方案。/采用基因打靶的方法,使反义寡核昔酸定位于线粒体内,这样反义寡核昔酸就可以与发生突变摘要线粒体的%在三个方面发挥作用3提供能量、形成%及启动凋亡。参与该过程的酶主要有酶复合体工、)和,所有影响这些酶正常发挥作用的因素都 会导致氧化磷酸化的异常,进而引发各种疾病。基因治疗对线粒体疾病可能有效。参考文献【.认旬.:+/000,#.+:+,?4#374?一744/?9 龙/+,./,0 0?,刀应义,.赶”之/刀奴场笋/而,汤。、/453一5/!#1加歇.?/+,./,0 00,五被砚加次放龙故,7?374 一70?/!7巧抽.+/+,习/044,。+,?7?37?5一7#?料乃泊/+,习/,0 0,=,/?/少去刀刀洲改/,7 437 5一#/?以芜8/+,./,?,似/?场京义又洲“,037#一71 !5田.,9 +.+,./,007卜哑钊翔人黔,“305?一057/!4.憾8+,./,?,人人夕健,峭?之寿/尺救沪,7 03?5一7#/!0川.?/+,./,?1 2,乙?尹?“_,#3#40一#07/仁?场/+,./,?,肠石:己/,40#3?一?#/!陇.祀./,+,./,?汪#八刁,:,?#30#一?7/?丈,?/,+,日/,?1 2.,八么放在 1斑了 衣落/,7573#一7/#几.叮/,+,./,005,?/召”二价琴?灸硬刀产“”公丫,?030一?/!7反侧/+,./,0 0,证衣 坛=泌凡巧/,?#3?一5/!=&./?/+1扮即/?1 2?,了 飞?了几议万,43#07一#00,