心血管疾病信号转导.pdf

李 汇 华李 汇 华首都医科大学首都医科大学教育部心血管重塑相关疾病重点实验室教育部心血管重塑相关疾病重点实验室病理学系病理学系心血管疾病中的细胞信号转导机理心血管疾病中的细胞信号转导机理(Diseases of Cardiovascular system)(Diseases of Cardiovascular system)动脉粥样硬化动脉粥样硬化(Atherosclerosis)冠状动脉性心脏病冠状动脉性心脏病(Coronary heart disease)高血压高血压(Hypertension)风湿病风湿病(Rheumatism)感染性细菌性心内膜炎感染性细菌性心内膜炎(Infective endocarditis)心瓣膜病心瓣膜病(Valvular vitium of the heart)主要内容主要内容正常动脉壁由内壁、中膜和外膜三层构成（图1）。正常动脉壁由内壁、中膜和外膜三层构成（图1）。内膜：内膜：由单层内皮细胞、结缔组织和有孔的内弹力板组成。由单层内皮细胞、结缔组织和有孔的内弹力板组成。中膜：中膜：几乎全由斜行的平滑肌细胞构成（几乎全由斜行的平滑肌细胞构成（肌弹力型动脉），肌弹力型动脉），并有数量不定的胶原、弹力纤维和糖蛋白等环绕平滑肌细胞。并有数量不定的胶原、弹力纤维和糖蛋白等环绕平滑肌细胞。外膜：外膜：包含纤维母细胞，此外尚有胶原、糖蛋白，并夹杂平滑肌细胞。包含纤维母细胞，此外尚有胶原、糖蛋白，并夹杂平滑肌细胞。外膜与中膜间还分隔着一层不连续的外弹力板。外膜与中膜间还分隔着一层不连续的外弹力板。图：动脉壁结构示意图：动脉壁结构示意显示动脉壁内膜、中膜和外膜三层结构。显示动脉壁内膜、中膜和外膜三层结构。一、正常动脉血管及功能一、正常动脉血管及功能动脉硬化定义：动脉硬化定义：动脉硬化是动脉管壁增厚、变硬，管腔缩小的退行性和增生性病变的总称。动脉硬化是动脉管壁增厚、变硬，管腔缩小的退行性和增生性病变的总称。分类：分类：1、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化:最常见。最常见。2、小动脉硬化、小动脉硬化(arteriolosclerosis)。3、动脉中层钙化、动脉中层钙化（Mnckebergs arteriosclerosis）(门克伯格式动脉硬化，门克伯格式动脉硬化，1903年发现年发现)：小到中动脉中层硬化伴有广泛的钙质沉着。：小到中动脉中层硬化伴有广泛的钙质沉着。二、动脉粥样硬化二、动脉粥样硬化A B C D EA-B、脂质条纹、脂质条纹;C、纤维斑块、纤维斑块;D、粥样斑块、粥样斑块;E、复合病变、复合病变动脉粥样硬化发生机制学说动脉粥样硬化发生机制学说动脉粥样硬化的发病机制至今尚未完全明了，主要学说有：动脉粥样硬化的发病机制至今尚未完全明了，主要学说有：1脂源性学说：脂源性学说：此学说基于高脂血症与本病的因果关系。实险研究也证明，给动物喂饲富含胆固醇和脂肪的饮食可引起与人类动脉粥样硬化相似的血管病变。此学说基于高脂血症与本病的因果关系。实险研究也证明，给动物喂饲富含胆固醇和脂肪的饮食可引起与人类动脉粥样硬化相似的血管病变。高脂血症可引起内皮细胞损伤和灶状脱落，导致血管壁通透性升高，血浆脂蛋白得以进入内膜，其后引起巨噬细胞的清除反应和血管壁高脂血症可引起内皮细胞损伤和灶状脱落，导致血管壁通透性升高，血浆脂蛋白得以进入内膜，其后引起巨噬细胞的清除反应和血管壁SMC增生，并形成斑块。增生，并形成斑块。Anitschkow(1925)的浸润学说；的浸润学说；Rssle(1943)的渗入学说；的渗入学说；Doerr(1963)的灌注学说都是在这样的事实基础上建立的。的灌注学说都是在这样的事实基础上建立的。The Reverse Cholesterol Transport Pathway and Other Sites of HDL Action on the Pathogenesis of Atherosclerosis actors Li H,et al.JBC 2000清道夫受体B1(Scavenge Receptor B1,SR-B1)Ab3 staining SR-BI in human adrenal medulla SR-BI is expressed in liver,steroidogenic tissues,macrophage foam cells in atherosclerotic plaques and a variety of other tissues and cell types Occlusive coronary artery atherosclerosis in SR-BI/apoE dKO mice.Young apoE KO mice have normal coronary arteries(top)；SR-BI/apoE KO mice(bottom)develop extensive coronary artery stenosiswith lipid,extracellular matrix and fibrin deposition.Scale bars=40 m.Ross(1976)所提出，1986年又加以修改。Ross(1976)所提出，1986年又加以修改。认为动脉粥样硬化斑块形成至少有两个途径：认为动脉粥样硬化斑块形成至少有两个途径：各种原因（机械性、LDL、高半胱氨酸、免疫性、毒素、病毒等）引起内皮损伤，使之分泌生长因子，各种原因（机械性、LDL、高半胱氨酸、免疫性、毒素、病毒等）引起内皮损伤，使之分泌生长因子，吸引单核细胞粘附于内皮吸引单核细胞粘附于内皮。单核细胞迁移入内皮下间隙，摄取脂质，形成脂纹，并释放PDGF。脂纹可直接演变为纤维斑块，或由于内皮细胞脱落而引起血小板粘附。单核细胞迁移入内皮下间隙，摄取脂质，形成脂纹，并释放PDGF。脂纹可直接演变为纤维斑块，或由于内皮细胞脱落而引起血小板粘附。血小板、巨噬细胞及内皮细胞均可产生生长因子，刺激中膜SMC增生血小板、巨噬细胞及内皮细胞均可产生生长因子，刺激中膜SMC增生。内皮细胞受损，但尚完整，内皮细胞受损，但尚完整，内皮细胞更新增加内皮细胞更新增加，并产生生长因子并产生生长因子，从而刺激中膜SMC迁移进入内膜，SMC及受损内皮细胞均可产生PDGF样生长因子，这种相互作用导致纤维斑块形成，并继续发展。，从而刺激中膜SMC迁移进入内膜，SMC及受损内皮细胞均可产生PDGF样生长因子，这种相互作用导致纤维斑块形成，并继续发展。损伤应答学说实际上也是一种炎症观点。近年来，随着研究工作的不断深入，动脉粥样硬化发生的炎症学说又重新被强调。损伤应答学说实际上也是一种炎症观点。近年来，随着研究工作的不断深入，动脉粥样硬化发生的炎症学说又重新被强调。2损伤应答学说：损伤应答学说：时代周刊时代周刊2008十大医学突破十大医学突破2.发炎容易导致斑块不稳定心脏病发作2.发炎容易导致斑块不稳定心脏病发作美国有半数人是在胆固醇处于正常水平时突发心脏病的。这种情况令人感到困惑，直到今年2008年11月才清楚这是怎么回事。波士顿布瑞根妇女医院(Brigham and Womens Hospital)的保罗瑞德科博士证实了一种可导致心脏病的风险因素-炎症，这也是引起关节炎和其他自身免疫性疾病的罪魁祸首。以前进行的规模较小的研究也曾暗示心脏病发作与炎症有关。但是瑞德科最近进行的研究显示，当人体里的胆固醇水平处于正常状态，而以前进行的规模较小的研究也曾暗示心脏病发作与炎症有关。但是瑞德科最近进行的研究显示，当人体里的胆固醇水平处于正常状态，而C反应蛋白反应蛋白(CRP)水平较高时，服用他汀类药物水平较高时，服用他汀类药物(statins)会降低会降低C反应蛋白水平，使心脏病发作风险下降反应蛋白水平，使心脏病发作风险下降54%。（C反应蛋白是一种表明血液里存在炎症的蛋白标志物）反应蛋白是一种表明血液里存在炎症的蛋白标志物）。这些研究表明这些研究表明胆固醇和脂肪堆积物胆固醇和脂肪堆积物仍是预示心脏病发作的主要指标，但是仍是预示心脏病发作的主要指标，但是炎症炎症可能也非常重要，它或许是一个起着关键性作用的导火索。可能也非常重要，它或许是一个起着关键性作用的导火索。炎症增加了胆固醇和脂肪堆积物的不稳定性，使它们更容易脱离血管壁，堵塞血管，导致心脏病发作炎症增加了胆固醇和脂肪堆积物的不稳定性，使它们更容易脱离血管壁，堵塞血管，导致心脏病发作（新英格兰医学）。（新英格兰医学）。Brown和和Goldstein(1973)首先发现人纤维母细胞有首先发现人纤维母细胞有LDL受体。随后发现该受体广泛分布于肝、动脉壁等全身各种组织细胞膜表面。受体。随后发现该受体广泛分布于肝、动脉壁等全身各种组织细胞膜表面。血浆血浆LDL与与LDL受体结合后，聚集成簇，被内吞入细胞，并与溶酶体融合。在溶酶体酶的作用下，受体结合后，聚集成簇，被内吞入细胞，并与溶酶体融合。在溶酶体酶的作用下，LDL中的中的apo B100被水解为氨基酸，胆固醇酯被水解为被水解为氨基酸，胆固醇酯被水解为游离胆固醇游离胆固醇及脂肪酸。及脂肪酸。LDL被细胞摄取的量取决于细胞膜上受体的多少，若被细胞摄取的量取决于细胞膜上受体的多少，若LDL受体数目过少，则导致细胞从循环中清除受体数目过少，则导致细胞从循环中清除LDL减少，从而使血浆减少，从而使血浆LDL升高。升高。3受体缺失学说受体缺失学说动脉粥样硬化病变早期形成的途经动脉粥样硬化病变早期形成的途经Lusis AL,et al.Circulation.Lusis AL,et al.Circulation.2004;110:1868-1873.2004;110:1868-1873.红色表示与疾病有关的基因红色表示与疾病有关的基因动脉粥样硬化病变晚期形成的途经动脉粥样硬化病变晚期形成的途经Lusis AL,et al.Circulation.Lusis AL,et al.Circulation.2004;110:1868-1873.2004;110:1868-1873.红色表示与疾病有关的基因红色表示与疾病有关的基因局部多种因素的相互作用影响局部多种因素的相互作用影响SMC分化分化/成熟和表型转换成熟和表型转换Owens GK,et al.Physiol Rev 84:767801,2004;10.1152spindle-shaped“contractile”SMCs epithelioid SMCs with a“synthetic”3.1、血管平滑肌细胞表型转换的机制、血管平滑肌细胞表型转换的机制在血管损伤和动脉粥样硬化形成的过程中在血管损伤和动脉粥样硬化形成的过程中调节平滑肌细胞表型转换的因素和分子机制调节平滑肌细胞表型转换的因素和分子机制许多研究提示许多研究提示,血管损伤中平滑肌细胞表型的调节是一个非常复杂的过程，许多因素包括生长因子，细胞因子，炎性细胞介子，脂质，脂质过氧化物产物血管损伤中平滑肌细胞表型的调节是一个非常复杂的过程，许多因素包括生长因子，细胞因子，炎性细胞介子，脂质，脂质过氧化物产物,转录因子转录因子,酶等起着重要的作用。酶等起着重要的作用。主要包括主要包括:Myocardin；FOXO4;PDGF;Ang II;E3 ligases；miRNA,等。等。5）miRNAs 在血管损伤后新生内膜形成中的作用在血管损伤后新生内膜形成中的作用icroarray analysis（after balloon injury）7 天：天：113arterymiRNA发生改变：发生改变：上调：上调：60；下调：下调：5314天：天：110 artery miRNAs发生改变：发生改变：上调：上调：63;下调：下调：4728天：天：102 artery miRNAs发生改变：发生改变：上调：上调：55;下调：下调：47Down-regulation of miR-21 decreases post-angioplastyneointimal lesion formation in rat carotid artery.H&E 染色：大鼠颈动脉treated with vehicle,an miR-21 antisense oligonucleotide(2OMe-miR-21)anda control oligonucleotide(2OMe-EGFP).The vessels were isolated at 14 days after angioplasty.一、定义一、定义一、定义一、定义：指因冠状动脉狭窄，供：指因冠状动脉狭窄，供：指因冠状动脉狭窄，供：指因冠状动脉狭窄，供血不足而引起的心肌机能障碍和血不足而引起的心肌机能障碍和血不足而引起的心肌机能障碍和血不足而引起的心肌机能障碍和（或）器质性病变（或）器质性病变（或）器质性病变（或）器质性病变-冠心病冠心病冠心病冠心病(Ischemic Heart Disease(Ischemic Heart Disease，IHD)IHD)。其中冠状动脉硬化占。其中冠状动脉硬化占。其中冠状动脉硬化占。其中冠状动脉硬化占95959999。根据根据根据根据WHOWHO的统计，的统计，的统计，的统计，冠心病是世冠心病是世冠心病是世冠心病是世界上最常见的死亡原因，有称第界上最常见的死亡原因，有称第界上最常见的死亡原因，有称第界上最常见的死亡原因，有称第一杀手。一杀手。一杀手。一杀手。第二节、冠状动脉心脏病第二节、冠状动脉心脏病Coronary Heart Disease(1)(1)心绞痛心绞痛心绞痛心绞痛（Angina pectorisAngina pectoris）：the ischemia is less the ischemia is less severe,does not cause death of cardiac muscle.severe,does not cause death of cardiac muscle.(2)(2)心肌梗死心肌梗死心肌梗死心肌梗死（Myocardial infarction(MI)Myocardial infarction(MI)）：）：）：）：The most The most important form,the duration and severity of important form,the duration and severity of ischemia is sufficient to cause death of heart ischemia is sufficient to cause death of heart muscle.muscle.(3)(3)心肌纤维化心肌纤维化心肌纤维化心肌纤维化（myocardial fibrosismyocardial fibrosis）(4)(4)冠状动脉性猝死（冠状动脉性猝死（冠状动脉性猝死（冠状动脉性猝死（Sudden cardiac deathSudden cardiac death）The clinical manifestations:4 syndromes:The clinical manifestations:4 syndromes:（二）、心肌梗死二）、心肌梗死二）、心肌梗死二）、心肌梗死(myocardial infarctionmyocardial infarction，MI)MI)冠状动脉供血急剧减少或中断，使相应的冠状动脉供血急剧减少或中断，使相应的冠状动脉供血急剧减少或中断，使相应的冠状动脉供血急剧减少或中断，使相应的心肌心肌心肌心肌严严严严重而重而重而重而持续缺血持续缺血持续缺血持续缺血 多发于左心室，累及各层，只有少数只累及心内多发于左心室，累及各层，只有少数只累及心内多发于左心室，累及各层，只有少数只累及心内多发于左心室，累及各层，只有少数只累及心内膜下膜下膜下膜下。根据梗死的深度分为：根据梗死的深度分为：根据梗死的深度分为：根据梗死的深度分为：1.1.心内膜下心肌梗死心内膜下心肌梗死心内膜下心肌梗死心内膜下心肌梗死(subendocardialsubendocardial MI)MI)。2 2、区域性心肌梗死，亦称透壁性心肌梗死、区域性心肌梗死，亦称透壁性心肌梗死、区域性心肌梗死，亦称透壁性心肌梗死、区域性心肌梗死，亦称透壁性心肌梗死(regional regional myocardial infarction or myocardial infarction or transmuraltransmural MIMI)。2 2、区域性心肌梗死，亦称透壁区域性心肌梗死，亦称透壁区域性心肌梗死，亦称透壁区域性心肌梗死，亦称透壁性心肌梗死性心肌梗死性心肌梗死性心肌梗死(regional myocardial regional myocardial infarction or infarction or transmuraltransmural，MIMI)为典型的心肌梗死类型。病为典型的心肌梗死类型。病为典型的心肌梗死类型。病为典型的心肌梗死类型。病灶较大，最大直径在灶较大，最大直径在灶较大，最大直径在灶较大，最大直径在2.5cm2.5cm以上。以上。以上。以上。病因：病因：病因：病因：（1 1）血栓形成）血栓形成）血栓形成）血栓形成;（2 2）冠脉痉挛（冠脉痉挛（冠脉痉挛（冠脉痉挛（3 3）供血不）供血不）供血不）供血不 足：过度足：过度足：过度足：过度负荷负荷负荷负荷2 2）好发部位：）好发部位：）好发部位：）好发部位：左冠脉左冠脉左冠脉左冠脉 右冠脉右冠脉右冠脉右冠脉A A、左回旋支左回旋支左回旋支左回旋支：左室侧壁左室侧壁左室侧壁左室侧壁 1515-20%20%B B、左前降支、左前降支、左前降支、左前降支供血区约占供血区约占供血区约占供血区约占50%50%，包括包括包括包括：左心室前壁、心尖部、：左心室前壁、心尖部、：左心室前壁、心尖部、：左心室前壁、心尖部、室间隔前室间隔前室间隔前室间隔前2/32/3。C C、右冠脉右冠脉右冠脉右冠脉供血区约占供血区约占供血区约占供血区约占15152020%：左室后壁、室间隔后左室后壁、室间隔后左室后壁、室间隔后左室后壁、室间隔后1/31/3、右心、右心、右心、右心室室室室。3 3）特点：）特点：）特点：）特点：透壁性心肌梗死，透壁性心肌梗死，透壁性心肌梗死，透壁性心肌梗死，相相相相应的冠脉病变严重，并继发应的冠脉病变严重，并继发应的冠脉病变严重，并继发应的冠脉病变严重，并继发血血血血栓栓栓栓形成或动脉形成或动脉形成或动脉形成或动脉痉挛痉挛痉挛痉挛。左心室前壁室间隔心肌梗死心肌梗死 梗死区形状不规则梗死区形状不规则梗死区形状不规则梗死区形状不规则 6 6 6 6小时才能辨认，梗死灶小时才能辨认，梗死灶小时才能辨认，梗死灶小时才能辨认，梗死灶呈呈呈呈苍白色。苍白色。苍白色。苍白色。8 8 8 8-9 9 9 9小时：小时：小时：小时：土黄色土黄色土黄色土黄色、干燥、干燥、干燥、干燥、较硬较硬较硬较硬、无光泽。无光泽。无光泽。无光泽。第第第第4 4 4 4天：梗死灶周出现天：梗死灶周出现天：梗死灶周出现天：梗死灶周出现出出出出血、充血带。血、充血带。血、充血带。血、充血带。2 2 2 2-3 3 3 3周：肉芽组织增生，周：肉芽组织增生，周：肉芽组织增生，周：肉芽组织增生，呈呈呈呈红色。红色。红色。红色。4 4 4 4周：瘢痕周：瘢痕周：瘢痕周：瘢痕/机化，机化，机化，机化，灰白色。灰白色。灰白色。灰白色。三、病变三、病变三、病变三、病变-肉眼：肉眼：肉眼：肉眼：正常心肌正常心肌心肌梗死心肌梗死三、三、三、三、正常正常正常正常显微镜下：显微镜下：显微镜下：显微镜下：心肌（心肌（cardiac muscle）主要由心肌纤维构成，呈短圆柱状，直径）主要由心肌纤维构成，呈短圆柱状，直径1020m，长为，长为80150m。切面可以看切面可以看切面可以看切面可以看到细胞核和平等排列的心肌纤维，心肌到细胞核和平等排列的心肌纤维，心肌到细胞核和平等排列的心肌纤维，心肌到细胞核和平等排列的心肌纤维，心肌纤维间的线形粉红色条纹为纤维间的线形粉红色条纹为纤维间的线形粉红色条纹为纤维间的线形粉红色条纹为闰盘（箭闰盘（箭闰盘（箭闰盘（箭头）头）头）头）。纵切面纵切面横切面横切面心肌纤维纵切面上也有明、暗相间的横纹，故也属横纹肌。但其肌浆丰富，其中线粒体特别多。心肌纤维之间有丰富的毛细血管。心肌纤维纵切面上也有明、暗相间的横纹，故也属横纹肌。但其肌浆丰富，其中线粒体特别多。心肌纤维之间有丰富的毛细血管。正常心肌纤维的超微结构正常心肌纤维的超微结构1心肌纤维内的肌丝排列：心肌纤维内的肌丝排列规则，由大量的心肌纤维内的肌丝排列：心肌纤维内的肌丝排列规则，由大量的线粒体线粒体以及以及横小管、肌浆网横小管、肌浆网等将肌丝分隔成大小不等界限清楚的肌束。等将肌丝分隔成大小不等界限清楚的肌束。2心肌的横小管与纵小管：心肌的横小管口径较粗，位置相当于心肌的横小管与纵小管：心肌的横小管口径较粗，位置相当于Z膜膜水平。而纵小管的盲端，略膨大，常是一侧的盲端与横小管相贴形成水平。而纵小管的盲端，略膨大，常是一侧的盲端与横小管相贴形成二二联体联体（diad），极少有三联体。），极少有三联体。Z线Z线三、三、三、三、病变病变病变病变显微镜下：显微镜下：显微镜下：显微镜下：心肌梗死死的典型改变心肌梗死死的典型改变A AB:6B:68 8小时，早期凝固性小时，早期凝固性小时，早期凝固性小时，早期凝固性坏死坏死坏死坏死，核碎裂，消失、中性粒细胞浸润。，核碎裂，消失、中性粒细胞浸润。D：单核细胞浸润、坏死心肌被吸收。：单核细胞浸润、坏死心肌被吸收。A B C DEC：心肌开始溶解：心肌开始溶解(液化性肌溶解，中性粒细胞浸润。液化性肌溶解，中性粒细胞浸润。E:28周，梗死灶肉芽组织长入、机化周，梗死灶肉芽组织长入、机化,形成瘢痕。形成瘢痕。陈旧性心肌梗塞：机化、残存心肌肥大陈旧性心肌梗塞：机化、残存心肌肥大1234561.正常细胞2.染色质致密，裂解3.胞浆芽突4.突出的凋亡小体被巨噬细胞吞噬。分解和消化。apoptosis(right).necrosis(left)5.细胞坏死 过程，肿胀，染色质凝聚，边集，裂解成许多小团块。细胞器肿胀，线粒体基质絮状凝集。6.细胞膜，细胞器膜，核膜崩解，进而自溶。Fig.1.A simplified scheme of apoptotic pathways in mammalian neurons.Caspases are indicated in blue,pro-apoptotic members of the BCL-2 family in orange,anti-apoptotic members in red,molecules related to cell cycle regulation in yellow.泛素泛素-蛋白酶体系统蛋白酶体系统(ubiquitinubiquitin-proteasomeproteasome systemsystem)GLICKMAN MH AND CIECHANOVER A.Physiol Rev 82:373428,2002.主要包括泛素激活酶主要包括泛素激活酶(E1)、结合酶、结合酶(E2)、连接酶连接酶(E3)和和26S蛋白酶体蛋白酶体(自体溶酶体)The Molecular Machinery of AutophagyYang W J et al.J.Biol.Chem.2005;280:9330-9335Retarded development and defective angiogenesis in dicerex1/2 embryos.Dicer KO embryos(FI)and wild type litter mates(AD).Asterisk indicates the liver,and the black arrowhead indicates the blood vessels.Panel E shows PECAM staining of wild type embryos at E14.5.Panel J shows PECAM staining of dicerex1/2 embryos at E14.5.Retarded development and defective angiogenesis in dicer knockout embryos.第三节、心肌肥大（厚）第三节、心肌肥大（厚）与细胞信号转导通路与细胞信号转导通路Cardiac remodeling Myocyte length width No fibrosis No cardiac dysfunction Myocyte length width Extensive fibrosis Myocyte death Advanced cardiac dysfunction心肌肥厚：心肌肥厚：心肌肥厚：心肌肥厚：病理改变：病理改变：光镜光镜下见心肌细胞极度肥大，心肌细胞排列紊乱，细胞核畸形，细胞分支多，线粒体增多，细胞内糖原含量增多，此外，尚有间质纤维增生。下见心肌细胞极度肥大，心肌细胞排列紊乱，细胞核畸形，细胞分支多，线粒体增多，细胞内糖原含量增多，此外，尚有间质纤维增生。电镜下电镜下见肌原纤维排列也紊乱。见肌原纤维排列也紊乱。心肌细胞排列紊乱心肌细胞排列紊乱心肌细胞肥大，核大浓染不对称性心室间隔肥厚心肌细胞肥大，核大浓染不对称性心室间隔肥厚Figure.Extracellular Signals Triggering Intracellular Events in the Cardiac Myocyte.These intracellular signaling events both activate and derepress the transcription of genes governing cardiac growth and remodeling.Signaling pathways involved in cardiac hypertrophtyCardiac hypertrophyInsulin/IGF-1/PI3K/AKTCa+/Calcineurin-NFATMAPKs/p38/JNK/ERKSmall G protein/Rac/Ras/RhoPI3K/AKT信号途径的成员主要包括：信号途径的成员主要包括：1.胰岛素样生长因子（胰岛素样生长因子（IGF）系统）系统2.磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇3 激酶激酶(PI3K)3.蛋白激酶蛋白激酶B(PKB)或或AKT，也称丝氨酸，也称丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶3.mTOR-p70S6K4.GSK-3-GATA45.FOXOS一、一、PI3K/AKT信号转导途径信号转导途径InsulinIGF-1PI3KAKTm-TORp70S6KProtein synthesisGSK-3GATA4FoxosatrogenesProtein degradationCardiac HypertrophyMechanical stressCalcineurinCalcineurin A is a critical signaling factor in A is a critical signaling factor in cardiac hypertrophycardiac hypertrophyWilkins B.J.and Molkentin J.D.2004.Cacium-calcineurin signaling in the regulation of cardiac hypertrophy.BBRC 322:1178-1191AngIIET-1PEGATA-4CsA:cyclosporin AAngI:angiontension IIET-1:endothelin-1PE:PhenylephrineGqGqGqTable 1.List of NFAT proteinsProtein Other names Regulation ReferencesNFAT1 NFAT,NFATc2 Ca2+/calcineurin McCaffrey et al.1993NFAT2 NFATc,NFATc1 Ca2+/calcineurin Northrop et al.1994NFAT3 NFATc4 Ca2+/calcineurin Hoey et al.1995NFAT4 NFATx,NFATc3 Ca2+/calcineurin Hoey et al.1995;NFAT5 TonEBPOsmotic stressIntegrin activation Miyakawa et al.1999;