四位一体疗法干预特发性矮小症儿童生长的基础研究.pdf

目的 探讨四位一体疗法治疗特发性矮小（ISS）儿童的临床疗效。方法 选取ISS儿童60例，随机分为四位一体组、重组人生长激素（rhGH）组、对照组，各 20 例。治疗前、治疗 3 个月后、治疗 6 个月后检查患儿身高、骨龄（BA），比较患儿年生长速率（HV）、胰岛素样生长因子 1（IGF-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白 3（IGFBP3）变化情况。结果 四位一体组、rhGH 组治疗 6 个月后 HV 较治疗前明显升高（P 0.05），四位一体组与对照组 HV 差值 2.71 cm/年，rhGH 组与对照组 HV 差值 2.96 cm/年。四位一体组、rhGH 组在治疗 6 个月后 IGF-1 与 IGFBP3 较治疗前明显升高（P 0.05）。四位一体组、rhGH 组与对照组 BA 进展差异无统计学意义（P 0.05）。3 组 6 个月的治疗中均未见严重不良反应。结论 四位一体疗法治疗 ISS 疗效确切，值得临床推广。关键词：特发性矮小；四位一体疗法；生长激素治疗中图分类号：R272.6 文献标志码：A 文章编号：2095-6258(2023)06-0643-04Basic research on the intervention of four-in-one therapy on the growth of children with idiopathic short statureCAO Lianfu,YANG Fan*,SHI Zhong,LI Xinmeng,ZHANG Yuan,ZHAO Peng,SUN Yingying(Affiliated Hospital of Changchun University of Chinese Medicine,Changchun 130021,China)Abstract:Objective To observe the therapeutic effect of the four-in-one traditional Chinese medicine method on children with idiopathic short stature(ISS).Methods A total of 60 children with ISS were selected and divided into the four-in-one therapy group,the recombinant human growth hormone(rhGH)group,and the control group,with 20 cases each.Before treatment,at 3 and 6 months after treatment,the height and bone age(BA)of the children were checked,and their height velocity(HV),insulin-like growth factor 1(IGF-1)and the insulin-like growth factor binding protein-3(IGFBP3)were compared.Results After 6 months of treatment,the HV of the four-in-one therapy group and the rhGH group was significantly higher than that before treatment(P0.05).The difference in HV between the four-in-one therapy group and the control groups was 2.71 cm/year,and the difference in HV between the rhGH group and the control group was 2.96 cm/year.After 6 months of treatment,the levels of IGF-1 and IGFBP3 were significantly higher in the four-in-one therapy group and the rhGH group compared with before treatment(P0.05).There were no serious adverse reactions in three groups of children with ISS during the 6-month treatment.Conclusion The four-in-one treatment method for ISS is effective and worthy of clinical promotion.Keywords:idiopathic short stature;four-in-one therapy;growth hormone therapy基金项目：吉林省中医（朝医）标准化项目（zybz-2023-008）；吉林省科技发展计划项目（20230203103SF）；吉林省科技发展计划项目（192475JC010569686）作者简介：曹连富（1982），男，硕士，主治医师，主要从事儿童生长及性腺发育方面研究*通信作者：杨 帆，女，主治医师，电子信箱-中医临床研究第 39 卷第 6 期2023 年 6 月长春中医药大学学报Journal of Changchun University of Chinese MedicineVol.39 No.6Jun.2023644 特发性矮小症（ISS）是一种病因未明的导致身材矮小的疾病总称1-2。ISS 诊断标准为身高低于同种族、同性别、同年龄健康儿童正常参考值的 2 个标准差以上或第 3 百分位，骨龄（BA）与生活年龄（CA）相符或延迟，且无内分泌性疾病、骨骼疾病、慢性系统性疾病、营养性疾病、心理异常或染色体异常等，ISS 患儿一般出生体质量和身长均在正常范围内，但生长速度缓慢或正常，且生长激素激发峰值 10 gL-13。随着分子生物学的飞速发展，目前研究认为ISS的发生与矮小同源盒（SHOX）基因、生长激素受体（GHR）基因、ACAN基因4-6等热点基因相关。目前尚无生化指标可以决定是否启动ISS治疗，且尚无统一确切、达成共识的治疗方案，ISS 的治疗目的是通过改善 FAH、减轻患儿心理压力以提高生活质量。当前，治疗 ISS 的主要药物为 rhGH，大部分研究证实可提高 HV 及增加 FAH。促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）、芳香化酶抑制剂（AI）、IGF-1、蛋白同化激素7、中医中药及心理行为指导可增加 ISS 患儿成年终身高。国内外专家对干预 ISS儿童身高增长做了多项研究，包括西医药物治疗、中药治疗、针灸治疗、推拿治疗、针灸疗法、耳穴疗法、营养和运动疗法和心理干预等。西医 rhGH药物治疗与中医辨证综合干预疗法治疗 ISS 儿童有明显促生长作用8-10。本研究在国医大师王烈教授多年临床经验研究的开胃法基础之上结合中药、推拿、耳穴的辨证治疗，配合心理干预疗法，形成四位一体疗法。经临床试验发现应用四位一体疗法治疗 ISS的临床效果明显，报道如下。1 资料与方法1.1 一般资料 选择 2021 年 1 月 2022 年 2 月在长春中医药大学附属医院儿童诊疗中心诊治的特发性矮小症患儿，确定纳排标准后，选取符合纳入标准的 ISS 患者 60 例，随机分为对照组、四位一体组、rhGH 组，各 20 例。对照组，男 11 例，女 9 例，年龄 3.7 11.5岁，平均（6.822.26）岁。四位一体组，男10例，女 10 例，年龄 3.9 10.0 岁，平均（7.151.83）岁；rhGH 组，男 9 例，女 11 例，年龄 3.0 10.9 岁，平均（6.702.39）岁。3 组性别、年龄等一般资料比较，差异均无统计学意义（P0.05），具有可比性。患儿家长均签署知情同意书，本研究经本院伦理委员会审批（CCZYFYLL2021 准字-052）。1.2 治疗方法1.2.1 对照组 对照组予生活方式干预，包括合理饮食（饮食结构参见“儿童食物金字塔”，合理搭配每餐饮食），纵向运动（如引体向上、篮球、跑步、跳高与跳绳等，每天不少于 l h），高质量睡眠（晚上 10 点前睡觉，保证充足睡眠）。1.2.2 四位一体组 在对照组与国医大师王烈教授研究的开胃法基础上予四位一体治疗，即结合中药、推拿、耳穴的辨证治疗配合心理干预疗法，疗程为6 个月。1）运脾消积自拟中药方：苍术 5 g，白术10 g，佛手 5 g，山楂 10 g，炒麦芽 10 g，鸡内金 5 g，石菖蒲 5 g，枳壳 10 g，牡蛎 10 g，陈皮 10 g，石斛5 g；每日 1 剂，水煎 2 次，共 200 300 mL，分2 3 次温服。上药连服 1 个月后，改为每月 7 剂，持续 6 个月。2）推拿：补肾经，手持小儿小指以固定，另一只手以拇指螺纹面旋推小儿小指末节螺纹面，自指根至指尖直推。共 200 次。补脾土，一手固定患儿拇指，另一只手以拇指螺纹面旋推患儿手指螺旋面，自指尖至指根直推，共 200 次。运内八卦，患儿左手掌心向上，握住 4 指，拇指分别沿着顺时针和逆时针方向各操作 200 次。足三里按揉：以拇指段或螺纹面着力揉按足三里（外膝眼下三寸）共 50 次。每日治疗 1 次，治疗 6 个月。3）耳穴：主穴肾、内分泌、皮质下，配穴肾上腺、甲状腺、心、脾等，以胶布贴王不留行籽施轻柔按压手法，每穴每次 2 min，每日 3 次，两耳交替。4）心理：按年龄阶段分组进行团体心理辅导。学龄前组 3 5 周岁；低年级组 6 7 周岁；高年级组 8 10 周岁。采用团体心理沙盘游戏的方式进行治疗，每次 60 80 min。频率每 2 周 1 次，持续6 个月。1.2.3 rhGH 组 在对照组基础上，予 rhGH 治疗，于每晚临睡前 0.5 h 遵医嘱按 0.15 IUkg-1d-1的剂量皮下注射重组人生长激素（rhGH）。注射部位可在臀部外上象限区、腹部脐周（2 3 cm 以外）、手臂三角肌下缘与大腿中段前外侧，注射部位轮换选择左右两侧，交替从左侧更换到右侧，每次的注射点应与上次注射点至少间隔 1 cm，建议 1 个月内不要在同一注射点注射 2 次，每次注射前检查注射部位有无硬结、红肿等，若有应及时更换注射部位，并求助医护人员。rhGH 疗程为 6 个月。第 39 卷第 6 期2023 年 6 月长春中医药大学学报Journal of Changchun University of Chinese MedicineVol.39 No.6Jun.20236451.3 指标测量和检测方法 入组患儿于治疗前、治疗月由同一测量人、同一时间段、同一身高测量仪测量身高，身高标准采用 2005 年中国儿童身高标准，计算患儿年生长速率（HV），检测骨龄，采用 RUS-CHN 法评估，CA=治 疗 后 CA-治 疗 前 CA，BA=治 疗 后BA-治疗前 BA。采用 IGF-1 测定试剂盒用磁微粒化学发光法测定 IGF-1 值，采用 IGFBP3 测定试剂盒应用化学发光法测定 IGFBP3 值。罗氏全自动免疫分析仪通过电化学发光法检测游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）和促甲状腺激素（TSH）；罗氏全自动免疫分析仪通过电化学发光法检测空腹血糖及肝肾功能。1.4 统计学方法 采用 SPSS 16.0 对数据进行分析，计量资料采用均数 标准差（sx）表示，进行方差齐性检验，组间比较采用方差分析，治疗前后测量数值比较采用 t 检验，以P 0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 3 组治疗前、治疗 3 个月、治疗 6 个月 HV 变化情况比较 见表 1。表 1 3 组治疗前、治疗 3 个月、治疗 6 个月 HV 变化情况比较（sx，n=20）cm/年组别时间HV对照组治疗前4.860.28治疗 3 个月5.060.57治疗 6 个月5.120.25四位一体组治疗前4.850.28治疗 3 个月7.582.39#治疗 6 个月7.832.18#rhGH 组治疗前4.860.29治疗 3 个月7.822.34#治疗 6 个月8.081.77#注：与治疗前比较，#P 0.05；与对照组比较，P 0.052.2 3 组治疗前、治疗 3 个月、治疗 6 个月 IGF-1和 IGFBP3 水平比较 见表 2。2.3 3 组治疗前与治疗 6 个月 BA 比较 3 组在治疗前、治疗 6 个月后，骨龄进展定义为 BA/CA=（治疗后 BA-治疗前 BA）/（治疗后年龄 CA-治疗前 CA），结果显示组间差异无统计学意义（P 0.05）。见表 3，表 4。表 2 3 组治疗前、治疗 3 个月、治疗 6 个月 IGF-1、IGFBP3比较（sx，n=20）组别时间IGF-1IGFBP3对照组治疗前 86.2213.751.520.44治疗 3 个月 89.659.711.640.43治疗 6 个月 92.958.881.700.44四位一体组治疗前 86.248.591.570.35治疗 3 个月102.618.22#2.250.30#治疗 6 个月117.038.88#3.000.30#rhGH 组治疗前 85.1113.561.530.47治疗 3 个月104.0114.37#2.310.54#治疗 6 个月118.1215.36#3.110.55#注：与治疗前比较，#P 0.05；与对照组比较，P 0.05；与治疗 3 个月比较，P 0.05表 3 3 组治疗前与治疗 6 个月 BA 比较（sx，n=20）年组别时间BA对照组治疗前6.662.05治疗 6 个月7.152.03四位一体组治疗前6.701.63治疗 6 个月7.191.64rhGH 组治疗前6.772.38治疗 6 个月7.302.32表 4 3 组治疗 6 个月 BA/CA 比较（sx，n=20）组别BA/CA对照组0.980.15四位一体组0.960.15rhGH 组1.040.342.4 3 组治疗前、治疗 3 个月及治疗 6 个月血糖、TSH 比较 3 组在治疗 6 个月的治疗中均未见严重不良反应。3 组空腹血糖、TSH、肝肾功能指标均在正常范围，差异均无统计学意义（P 0.05），见表 5。表 5 3 组治疗前、治疗 3 个月及治疗 6 个月血糖、TSH比较（sx，n=20）组别时间血糖TSH对照组治疗前4.530.152.700.15治疗 3 个月4.570.162.710.16治疗 6 个月4.540.162.700.15四位一体组治疗前4.580.192.710.15治疗 3 个月4.560.192.710.17治疗 6 个月4.590.202.720.19rhGH 组治疗前4.680.212.700.13治疗 3 个月4.790.192.720.17治疗 6 个月5.000.122.770.15第 39 卷第 6 期2023 年 6 月长春中医药大学学报Journal of Changchun University of Chinese MedicineVol.39 No.6Jun.20236463 讨论 洪建英9将 ISS 患儿分为肾虚证患儿组、脾虚证患儿组与肝肾亏虚证患儿组，3 组 ISS 患儿分别予参苓白术散、补肾地黄汤、加味六味地黄丸加减治疗，对照组为口服赖氨酸颗粒，治疗组与对照组比较，身高增长显著（P 0.05）。研究11表明耳针刺激能使 ISS 患儿生长激素升高。冯冰等12分别用内服中药、穴位按摩及耳穴压豆治疗 ISS 患儿，6 个月后，治疗组患儿的年 GV、HtSDS 均有明显改善。孔令霞13的临床研究表明按摩、捏脊等脾虚质儿童进行干预，发现相对于对照组来说，按摩、捏脊能有效提高儿童的身高增长。朱亚飞14发现按摩可以促进婴幼儿的生长发育，提示按摩可能对矮小症患儿的生长发育有促进作用。以上研究表明中药、按摩、耳穴均可促进身高增长，并能取得满意疗效。但是ISS 患儿大多存在自卑、自闭心理，不愿与人沟通，甚至与社会隔离等心理问题。本研究考虑到治疗患儿的依从性、简便性、经济性、安全性等特点，结合前人的经验，在中医辨证基础上提出中药+推拿+耳穴+心理干预疗法，即“四位一体”疗法治疗 ISS 患儿。本研究结果中显示，3 组患儿治疗前的 HV、BA、IGF-1、IGFBP3 指标比较，差异均无统计学意义（均P 0.05），四位一体与 rhGH 组治疗后 HV与对照组比较差异明显（均P 0.05），四位一体组治疗后的 HV 与 rhGH 组比较，差异均无统计学意义（均P 0.05），3 组患儿的 BA 比较，差异无统计学意义（P 0.05）。表明四位一体疗法与 rhGH疗法具有促进 ISS 患儿身高增长等效性，且在不影响骨龄的情况下可促进患儿生长发育，起到改善身高的作用。此外，本研究发现，四位一体治疗组与rhGH 治疗组在治疗后的血清 IGF-1、IGFBP-3 水平均高于对照组（均P 0.05），且四位一体治疗组治疗后的血清 IGF-1、IGFBP-3 水平与 rhGH 治疗组无显著性差异（P 0.05），表明四位一体疗法与rhGH 疗法能够提高患儿的 IGF-1、IGFBP-3 水平，起到促进儿童生长的作用。3 组在 6 个月的治疗中均未见严重不良反应。3 组空腹血糖、TSH、肝肾功能指标均在正常范围，差异均无统计学意义（P0.05），说明安全性良好，但本研究入组例数、监测时间有限，后续研究应扩大样本量、延长监测时间，以进一步监测不良事件发生。综上所述，四位一体疗法可有效改善 ISS 患儿的身高，且安全性良好，本研究为 ISS 治疗提供了理论支持。参考文献：1 周东风,孟浦,白燕,等.生长激素受体基因外显子10SNPs 相关特发性矮小患儿心理状态分析 J.中国妇幼保健,2017,32(7):1501-1503.2 秦原,杨禄红.武汉市儿童矮小症患病率调查及病因分析 J.中国妇幼保健,2017,32(14):3306-3310.3 倪佳,辛颖.儿童特发性矮小的诊治进展 J.中国中西医结合儿科学,2015(3):199-202.4 FUKAMI M,SEKI A,OGATA T,et al.SHOX haploin-sufficiency as acause of syndromic and non syndromic short statureJ.Mol Syndromol,2016,7(1):3-11.5 DIAS C,GIORDANO M,FRECHETTE R,et al.Genetic variations at the human growth hormone receptor(GHR)gene locus are associated with idiopathic short statureJ.Journal of Cellular and Molecular Medicine,2017,21(11):2985-2999.6 HAUER N,STICH H,BOPPUDI S,et al.Genetic screening confirms heterozygous mutations in ACAN as a major cause of idiopathic short statureJ.Scientific Reports,2017,7(1):1225.7 刘芳,沈凌花,卫海燕,等.特发性矮身材的研究进展 J.临床荟萃,2019,34(10):875-879.8 孙凤平,葛国岚,韩雪,等.补中助长颗粒治疗学龄前特发性身材矮小 20 例临床观察 J.中医儿科杂志,2017,13(4):57-60.9 洪建英.辨证治疗特发性儿童矮小症 38 例 J.浙江中医杂志,2016,51(6):437.10冯冰,马丽霞,牟青慧,等.特发性矮小儿童三种中医治疗方法研究 J.内蒙古中医药,2014,33(29):4-5.11吴玉筠,倪桂臣,吕忠礼.耳针与药物对人生长激素分泌的影响 J.中国针灸,2000,20(5):264-266.12冯冰,马丽霞,曲敬师,等.中医药治疗儿童特发性矮小效果评价 J.社区医学杂志,2013,11(13):31-32.13孔令霞.中医保健干预在促进脾虚体质儿童生长发育及体质转变中的效果观察 J.中国妇幼保健,2016,31(20):4181-4183.14朱亚飞.中医按摩联合抚触及动作训练对婴儿生长发育的影响 J.大家健康(学术版),2015,9(17):37-38.（收稿日期：2022-09-24）