纳米药物递送系统应用于肿瘤免疫治疗的研究进展.pdf

癌症免疫治疗是一种倍受关注的治疗策略。然而，免疫治疗面临的主要挑战包括患者反应性低、肿瘤特异性差、存在免疫抑制性肿瘤微环境等。纳米药物递送系统（nano drug delivery systems,NDDS）被用于负载药物，经修饰后可表现出肿瘤靶向性给药、肿瘤微环境响应和位点特异性释放等优异性能。因此，NDDS可以被有效地用于癌症免疫治疗，能减少毒副作用和免疫相关抑制。本文重点介绍了近来基于NDDS的免疫治疗的研究进展，包括诱导免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death,ICD）、联合肿瘤免疫检查点抑制剂促进免疫治疗疗效、改善肿瘤免疫抑制微环境3个方面。关键词：纳米药物递送系统；肿瘤细胞；免疫原性细胞死亡；免疫检查点；肿瘤微环境中图分类号：R94文献标识码：A文章编号：2096-3653（2023）04-0135-08DOI：10.16809/ki.2096-3653.2023040302Research progress of nano drug delivery systems in tumor immunotherapyYANG Yibo,LI Jian*（College of Environmental and Chemical Engineering,Yanshan University,Qinhuangdao 066000,China）*Corresponding author Email:Abstract:Cancer immunotherapy is an attractive therapeutic strategy.However,the main challenges faced byimmunotherapy include low patient responsiveness,poor tumor specificity,existence of immunosuppressive tumormicroenvironment,etc.Nano drug delivery systems(NDDS)have been applied to load drugs extensively.Aftermodification,NDDS exhibit excellent performances,such as tumor targeted drugs,tumor microenvironmentresponse and site-specific release.Therefore,NDDS can be effectively used in cancer immunotherapy to reducetoxic side effects and immune related suppression.In this review,we focused on the recent research progress ofimmunotherapy based on NDDS,including the induction of immunogenic cell death(ICD),the combination oftumor immune-checkpoint inhibitors to promote the efficacy of immunotherapy,and the improvement of tumorimmune suppression microenvironment.Key words:nano drug delivery system;tumor cell;immunogenic cell death;immune checkpoint block;tumormicroenvironment目前癌症仍是全球病患死亡的主要原因，且发病率逐年上升1，2，癌症治疗研究备受关注。其中，免疫治疗被认为是治疗癌症的有效方法，它通过调节机体免疫治疗癌症而不是仅专注于肿瘤本身3-6，具有特异性好、效率高的特点7。近30多年来，各种纳米药物递送系统（nano drug delivery system,NDDS）已被广泛开发为抗癌药物的靶向运输载体，其递送的抗癌药物包括化学药物、小干扰 RNA、DNA、细胞因子和抗体等8-11。早期研究已证实NDDS可高效实现抗癌药物的肿瘤靶向性递送，这是由于一定大小的纳米粒子能增强通透性和保留效应（enhanced permeability andretention effect,EPR）而实现在肿瘤部位的大量积广东药科大学学报第39卷累12。除EPR效应外，NDDS表面修饰配体（例如肽、适配子、抗体）后，可通过与癌细胞表面过度表达的靶受体特异性结合，将药物主动靶向目标癌细胞，即实现对肿瘤细胞的主动靶向作用13。这种基于 EPR效应和主动靶向功能的抗癌药物靶向给药系统已被证实能极大地提高恶性肿瘤的治疗效果，减少不良的靶外毒性14-16。如靶向药物递送系统可以降低血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）表达以抑制血管生成，减少抑制T细胞的因子，提高T细胞杀伤癌细胞能力。程序性死亡受体-配体1（programmedcell death-Ligand 1,PD-L1）抗体和肿瘤上过表达 PD-L1结合，进一步释放具有杀伤功能的T细胞。靶向策略在体内以非常低的药物剂量获得了有效的抑制作用，大大提高了肿瘤的治疗效果17。因此，NDDS可增强癌症免疫治疗的疗效。本文讨论了基于NDDS的固有特性（如药物的包封、靶向特异性给药、药物的控释等）的免疫疗法，并重点从免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death,ICD）促进免疫治疗、免疫检查点阻断免疫治疗和改善肿瘤免疫抑制微环境3个方面综述了近10年NDDS应用于肿瘤免疫治疗的研究进展。1 NDDS诱导ICD肿瘤中的 ICD 是以损伤相关分子模式（damageassociated molecular patterns,DAMPs）为特征，所涉及分子异常包括过度表达高迁移率族蛋白 B1（highmobility group box protein 1,HMGB1）、细胞表面暴露钙网蛋白（calreticulin,CRT）和三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）升高等18。释放的 DAMP 可以刺激树突状细胞（dendritic cell,DC）的成熟，随后携带癌症特异性抗原的成熟DC迁移到淋巴结，激活效应T细胞。最后，激活的效应T细胞迁移并渗透到肿瘤组织中清除肿瘤细胞19。此外，其他多种治疗方法也被发现可以免疫原性的方式导致肿瘤细胞死亡，如化疗、光热疗法和光动力疗法。其作用机制如图1所示，设计的NDDSs向肿瘤细胞递送药物后，释放的肿瘤相关抗原 DAMPs（CRT、ATP 和 HMGB1）可以被 DC 原位吞图1 智能型NDDS用于化疗/光热治疗/光动治疗和基于放射治疗的ICD的癌症免疫治疗过程示意图20Figure 1 A schematic diagram of the immunotherapy process of the intelligent NDDS applied for Chemotherapy/Photothermal/Photodynamic and RT-based ICD and cancer therapy20136第4期杨逸博，等.纳米药物递送系统应用于肿瘤免疫治疗的研究进展噬，促进DC成熟并激活免疫应答，逆转肿瘤免疫微环境从免疫抑制到免疫激活。此外，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICI）可以阻断 PD-1/PD-L1 或细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4（cytotoxic Tlymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）/CD28 轴以防止免疫逃逸；反过来，ICD诱导的免疫反应性肿瘤微环境可以提高ICI的治疗效果。1.1 NDDS加载化疗药物促进ICD阿霉素（doxorubicin,DOX）、紫杉醇（paclitaxel,PTX）和奥沙利铂（oxaliplatin,OXA）等化疗药物均可以诱导肿瘤细胞发生ICD效应，但游离的小分子药物在治疗过程中存在半衰期短、肿瘤部位递送效率低、毒性大且易引起多器官的不良免疫反应等问题。纳米材料易于表面修饰，被广泛用于制备针对肿瘤微环境治疗的NDDS制剂，其表现出可控的药物释放能力，能大大提高化疗药物对肿瘤的治疗效果21。Zang 等22开发了基于 DOX 前药的纳米胶束DOX/INDNPs，用 于 联 合 递 送 吲 哚 莫 德（indolemoder，IND）和DOX。DOX是一种可以诱导肿瘤ICD的DNA损伤治疗剂，可协同促进免疫原性和改善免疫抑制性肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）。使用DOX/INDNPs治疗后，可观察到VEGF、基质金属蛋白酶 9（matrix metalloproteinase，MMP9）和 CD31（血管标志物）表达水平显著降低，使小鼠乳腺癌模型中的肿瘤明显消退。Krishnan等23使用透明质酸（hyaluronic acid,HA）作为载体负载两种化疗药物 DOX和伊立替康（camptosar，CPT），证明二者协同通过增加CRT的表面暴露水平来实现ICD，从而突出了其通过替代途径诱导细胞凋亡的能力。Zhang等24开发了一种ICD纳米放大器ADO-Fe。通过-键堆积和配位效应将DOX、ATP和亚铁离子（Fe2+）装载至ADO-Fe。肿瘤细胞内的高水平H2O2会通过Fe2+的芬顿效应诱导羟基自由基（OH）和氧（O2）的产生。DOX和 ATP从该纳米放大器中释放出来，分别诱导ICD 效应和作为“ICD 辅助因子”，从而放大这一过程。ADO-Fe不仅可以激活针对原发性肿瘤的免疫反应，还可以对远位肿瘤产生强烈的异位抑制效应。Xu等25开发了一种基于 DOX、负载单宁酸（tannic acid，TA）-铁（Fe）网络的多功能治疗诊断纳米平台（简称为 TAF）。由于TAF 网络和 DOX 的共存，通过协同基于Fe的化学动力学疗法和 DOX化学疗法，可以通过增强癌细胞的铁死亡来引起显著的ICD。再通过程序性细胞死亡配体1（programmed cell death ligand 1,PDL-1）抗体治疗阻断免疫检查点，可以进一步增强肿瘤治疗效果和相关免疫反应。基于生物材料的智能NDDS可以实现大小可变的肿瘤深度渗透，其可切换的表面电荷能提高肿瘤细胞摄取，并在肿瘤细胞中靶向性释放避免了副作用。与游离化疗制剂相比，纳米载体中的 ICD诱导剂可以释放更多的抗原和DAMPs来扩增ICD。1.2 NDDS加载光敏剂促进ICD光动力学疗法（photodynamic therapy,PDT）作为一种非侵入性治疗方式，已被广泛用于局部癌症治疗26-28。在肿瘤局部近红外（near infrared,NIR）光照射下，光敏剂（photosensitizers,PSs）会快速生成细胞毒性活性氧（reactive oxygen species,ROS）并杀死肿瘤细胞。PSs产生的ROS不仅可以促进肿瘤细胞死亡，还可以触发内质网压力引发CRT暴露，从而诱导肿瘤细胞ICD并释放促炎细胞因子和DAMP29-30。然而，大多数PSs的半衰期较短、肿瘤缺氧微环境以及内质网中ROS积累不足阻碍了ICD的诱导30-31。此外，PDT固有的局限性会导致基于PDT驱动的ICD单一模式癌症免疫治疗难以获得满意的治疗结果。将PSs利用NDDS进行负载可提高PSs的体内递送效率，发挥多重优势，例如改善PSs的理化性质和药代动力学特性、增加肿瘤靶向性以及增强综合治疗效果等32。Du等33开发了一种药物递送系统 PSSP，该系统包括具有高含量二硫键的聚二硫键（PSS）框架和用于激光诱导的光动力免疫治疗的脱镁叶绿素 a（pheophytin a,Ppa）。在肿瘤细胞中的高 GSH水平下，PSS键反应良好，并在一定程度上有效地消耗了高GSH含量。PSSP给药系统克服了肿瘤细胞中丰富的GSH和光敏剂猝灭的缺点，有效地激活了光敏剂，并引发了更强大的PDT效应，从而诱导更有效的ICD效应，并强烈激活免疫活性以消除肿瘤细胞。Xie等34合成了辅助单磷酰脂质 A（monophosphoryl lipid A,MPLA）脂质双层包裹和光敏剂吲哚菁绿（indocyanine green,ICG）负载金纳米笼（MLI-AuNCs），用于侵袭性黑色素瘤的免疫原性光疗法。以空心多孔金纳米笼（Au nanoparticles cage,AuNC）为载体递送 MPLA 和 ICG，能保护ICG 免 受 光 降 解。AuNCs 和 ICG 均 吸 收 近 红 外（NIR）光，可应用于黑色素瘤的可控近红外触发光热和光动力联合治疗（PTT/PDT）并引发ICD。NIR照射下的 MLI-AuNCs 不仅通过 PTT/PDT 破坏原发性肿瘤，还通过黑色素瘤释放的抗原和 MPLA 增强树突状细胞的募集和成熟，从而进一步激活效应T细胞以抑制黑色素瘤的转移和复发。Yang35开发了一种使用聚乙二醇改性、二硒化物桥接的多孔二氧化硅纳米粒子构建的红光触发式自毁载体。该载体与化学药物多柔比星和光敏剂亚甲蓝共同封装，用于化学/光动力治疗。PDT期间的低强度NIR照射下，ROS介导二硒键137广东药科大学学报第39卷断裂，导致有机硅基质降解和双重药物释放。这种级联化学-光动力学疗法促进了ICD和强大的抗肿瘤免疫反应。因此，NDDS可以用于光敏剂的肿瘤靶向递送，以克服光敏剂在体内难以清除和产生光毒性的缺陷，以及增加光敏剂在肿瘤部位的积累。NDDS不仅可以有效地根除原发性肿瘤，还可以通过诱导全身抗肿瘤免疫应答来缩小转移性肿瘤。2 NDDS阻断免疫检查点治疗基于单克隆抗体的免疫检查点阻滞（immunecheckpoint block,ICB）疗法可增强抗肿瘤T淋巴细胞的功能，在临床上取得了较好的治疗效果。免疫检查点疗法通过阻断或刺激免疫通路来发挥作用，增强人体免疫系统对肿瘤的抑制或杀伤能力。目前，被广泛研究的免疫治疗靶点为 PD1、PDL1、CTLA-4及吲哚胺2，3-双加氧酶1（Indoleamine 2，3-dioxygenase 1,IDO）。免疫抑制的发生通常导致对肿瘤转移和复发的抑制治疗效果不理想，因此，纳米疗法与检查点阻断免疫疗法的联合治疗可进一步提高抗肿瘤效果。负调节因子 CTLA-4是一种共抑制受体，在 T细胞激活早期被上调36。CTLA4与 T细胞共刺激蛋白CD28同源，两种分子在抗原呈递细胞上都与CD80和CD86（也称为B7-1和B7-2）结合。CTLA-4以比CD28更大的亲和力结合CD80和CD86，其介导共刺激所需配体的反式内吞和降解37并阻断 T细胞增殖和产生IL-2分泌的抑制信号38，反过来阻碍T细胞效应器的功能，导致T细胞耐受39。基于对T细胞活化的负调节剂的作用，CTLA-4，已成为旨在增强T淋巴细胞活性疗法的靶标。CTLA-4的单克隆抗体可阻断调节性T 细胞（regulatory cell,Treg）相关的免疫抑制并促进CD4+和CD8+T细胞效应功能40-41。Zeng42报告了一种有效声敏剂的半导体聚合物合成及其用于可激活性癌症声免疫疗法的纳米体 SPN Ab。抗 CTLA-4抗体通过1O2可切割接头缀合到聚合物纳米颗粒上，提供了具有相对低 CTLA-4亲和力的 SPN Ab。在声波照射下，SPN Ab产生1O2不仅可以引发声动力学效应以诱导 ICD，还可以释放抗 CTLA-4 抗体并触发原位检查点阻断。研究结果表明，这种 SPN Ab可以产生比经典声增敏剂高出约2倍的1O2。体外和体内实验结果均证实，在超声照射下SPN Ab产生1O2不仅可以引发 SDT 诱导的 ICD，而且可以通过激活抗体对CTLA-4的亲和来触发免疫检查点阻断，从而显著增强细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte,CTL）浸润并耗尽肿瘤中的免疫抑制Treg细胞。其作用机制如图2所示。PD-1信号转导与CTLA-4信号转导一样，可以在T细胞反应的诱导阶段早期抑制效应器分化43，并且具有促进诱导性Tregs的发展和效应性T细胞耗竭的功能44，但大多数据均支持 PD-1 具有抑制外周组织（包括肿瘤）分化效应因子的作用。其中，这种共抑制受体的参与可促进T细胞衰竭45-47。虽然PD-1的短暂表达发生在初始T细胞活化期间，但在长期抗原暴露后，在 T细胞上可观察到 PD-1表达的上调。Hu等48开发聚乙二醇-聚（-己内酯）纳米颗粒（PEG-PCL NPs）与抗 PD 1单克隆抗体纳武单抗（nivolumab）连接，以产生PD1-NPs，并应用于具有PD1过表达的肿瘤浸润性 T 细胞（TIL）使用地西他滨（5-aza-2-deoxycytidine,DAC）药物的靶向治疗。此外，该纳米粒子增加了DAC 的稳定性并提高了IFN-的分泌和ICB的体外抗肿瘤作用。因此，靶向递送 DAC 可逆转 PD1+CD8+TILs 的耗竭，改善T细胞反应和ICB 的治疗效果。这些研究结果表明，nivolumab-NPs是一种潜在的表观遗传药物递送工具，可以增强ICB在胃癌中的抗肿瘤作用。总之，尽管 PD-1/PD-L1 阻断免疫疗法能够调节CTL的免疫抑制因子，但其治疗效果仍然受到实体瘤中固有的抗肿瘤免疫反应和CTL低浸润的阻碍。通过将PD-1/PD-L1阻断剂与NDDS相结合，可以提高应答率，增加生物利用度，延长体内循环时间，从而显着提高治疗效果并减少副作用。IDO是一种色氨酸降解酶，能将色氨酸转化为犬尿氨酸。犬尿氨酸能促进 Treg 的分化和活性，降低CD8+T细胞的数量和活性，进一步导致免疫环境的恶化49。IDO 抑制剂能调节肿瘤微环境中色氨酸的含量，避免肿瘤微环境中T细胞增殖受抑制，成为潜在的免疫治疗策略。Feng等50开发了一种用于免疫治疗的肿瘤微环境pH和还原性双响应的纳米颗粒。是通过聚乙二醇（polyethylene glycol,PEG）连接的OXA前药和NLG919的二硫键交联同源二聚体的顺序自组装制备的（简称为ASPN）。ASPN能有效地向肿瘤细胞递送药物，并增强肿瘤细胞的免疫原性。其递送的NLG919可以抑制 IDO-1的活性。ASPN对延长的血液循环显示出负表面电荷，这种电荷可以被动地积聚在肿瘤部位。在肿瘤酸度触发的方式中，ASPN显示出从负到正的表面电荷逆转，以改善体内肿瘤的积聚、渗透和细胞摄取。ASPN能在细胞内还原性微环境中有效释放OXA和NLG919。OXA通过诱导肿瘤细胞的ICD级联效应来增强肿瘤免疫原性。同时，NLG919通过灭活 IDO-1 和抑制 Tregs 的肿瘤内浸润来对抗TME。鉴于高载药效率、肿瘤特异性积累和深度渗透、肿瘤细胞内药物的高效释放，NDDS在改善肿瘤免疫疗法疗效方面具有强大的潜力。138第4期杨逸博，等.纳米药物递送系统应用于肿瘤免疫治疗的研究进展3 NDDS改善肿瘤免疫抑制微环境肿瘤体积由高度异质的癌细胞群以及大量常驻和浸润宿主细胞、胞外基质蛋白和分泌蛋白共同组成，统称为肿瘤微环境（TME）。肿瘤周围的免疫抑制是通过干扰抗原呈递细胞和效应T细胞来实现的，通过促进癌细胞存活、迁移、转移和化学抗性以及逃避免疫系统的能力来推动肿瘤生长发育。因此，控制肿瘤发展和改善TME对于癌症治疗至关重要。TME中的免疫抑制细胞主要包括肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、髓系来源的抑制细胞（MDSCs）和Tregs等51。多种 NDDSs 已被设计用来靶向 MDSCs 和TAMs递送药物，通过诱导细胞凋亡、抑制细胞浸润和活化或调节细胞分化，从而降低 TME 的免疫抑制作用52。TAMs主要分为2个亚型：经典活化型（M1）巨噬细胞和交替活化型（M2）巨噬细胞53。M1型巨噬细胞的特征是IL-12和TNF-的高表达，NO和ROS的释放增强，并具有肿瘤细胞杀伤能力54。相比之下，M2型巨噬细胞通过分泌免疫抑制因子（如IL-10、VEGF和TGF-）来促进TEM的形成，从而抑制效应T细胞的活性并最终加速肿瘤生长55。因此，利用 NDDSs 靶向TAMs实现从M2型到M1型转化来重塑TME，为癌症免疫治疗提供了有效的策略。Zhao56等开发了一种NDDS用于逆转TME放大免疫效应的疗法，合成了一种同时靶向TAMs和癌细胞的新型共递送系统MIX-NPs（shMFN1-NPs+DOX-NPs）。shMFN1-NPs由3种A.PFODBT-PEG-PSDA的化学结构；B.SPNAb的制备步骤；C.SPNAb介导的声免疫疗法的设计和机制。TAA：肿瘤相关抗原；DC：树突细胞；HMGB1：高迁移率族b1蛋白；CTL：细胞毒性T淋巴细胞；Treg：调节性T细胞。图2 SPNAb介导的可激活声免疫疗法示意图42Figure 2 Schematic diagram of SPNAb-mediated activatable sono-immunotherapy42ABC139广东药科大学学报第39卷独立成分组成，即有丝分裂素 1 特异性短发夹 RNA（shMFN1），聚乙二醇-2，3-二甲基马来酸酐（PEG-DMMA）和甘露糖-聚乙烯亚胺-聚（-己内酯）（Man-PEI-PCL）。shMFN1-NPs到达肿瘤组织后，响应酸性环境进行电荷反转，导致纳米载体尺寸收缩和甘露糖配体暴露，从而促进 M2-TAM 的摄取。shMFN1-NPs通过抑制线粒体融合促进巨噬细胞从M2亚型向M1亚型的转化。同时，DOX-NPs诱导肿瘤细胞的ICD，随后的DC成熟促进了CD8 T细胞的浸润。MIX-NPs在体内抑制MDSCs和Tregs，进一步重建TME，表现出良好的抗肿瘤效果，其作用机制如图 3 所示。因此，NDDS通过药物递送系统来逆转TME的免疫抑制、激活抗肿瘤免疫效应，在免疫治疗中具有广阔的前景。MDSCs作为一组由骨髓祖细胞、未成熟粒细胞、未成熟巨噬细胞和未成熟DC组成的异质细胞，可以作为抗肿瘤免疫反应的负调节剂抑制各种T细胞的功能，从而有利于TAMs向促肿瘤的M2表型进行极化并促进Tregs扩增。磷酸肌醇3-激酶（PI3K）信号转导在骨髓细胞的活化和迁移中起着至关重要的作用。由MDSC中表达的PI3K介导TME的免疫抑制，从而促进肿瘤生长。IPI-549是一种选择性PI3K抑制剂，可以通过TAM的极化重新编码促肿瘤的M2型为抗肿瘤的M1型，并促进细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的增殖和活化，从而抑制MDSC的免疫反应并重塑TME。Ding等57开发了脂质体共囊化ICD诱导剂二氢卟吩（Ce6）和抑制剂IPI-549，构建了一种名为LIC的免疫调节纳米药物。该纳米药物具有良好的生物相容性和优异的肿瘤靶向特性。在肿瘤微环境中释放的IPI-549可以抑制MDSCs中的PI3K，促进CD8 T细胞的增殖和活化，减少Tregs，将TAM的极化重新编码为M1表型。因此，基于 LIC 的 IPI-549 靶向 MDSCs 中的 PI3K-AKT 信号通路，诱导免疫效应，增强了抗肿瘤效果。因此，许多基于纳米技术的肿瘤治疗策略已被广泛研究，靶向TME组织，通过免疫调节和抗血管生成改善复杂的肿瘤微环境。此外，这些多功能纳米工具能够有效地将化疗药物和多种靶向配体转运至TME内的特定靶点，以极低的不良反应发生率获得最佳的治疗效果，为癌症治疗开辟了新纪元。4 展望本文综述了近10年NDDS应用于癌症免疫治疗的研究进展。通过对NDDS进行功能化设计和构建，改善了免疫疗法相关成分的递送效率。这种制剂系统通过诱导ICD效应、免疫检查点阻断、改善肿瘤微环境等作用增强了免疫治疗效果（详细NDDS递送类型和靶点见表1）。基于NDDS的药物释放系统设计和应左：靶向肿瘤细胞的DOX NP和靶向M2-TAM的shMFN1-NPs的合成；右：DOX-NPs诱导的肿瘤细胞ICD和shMFN1-NPs触发的M2-TAM复极协同逆转免疫抑制肿瘤微环境（immunosuppressive tumor microenvironment，ITM）并激活抗肿瘤免疫，为癌症免疫治疗提供了一种极具前景的治疗策略。图3 用于增强癌症免疫治疗的pH响应性电荷可切换纳米颗粒（shMFN1-NPs+DOX-NPs）示意图56Figure 3Schematic diagram of the pH-responsive charge-switchable nanoparticles（shMFN1-NPs+DOX-NPs）to enhancecancer immunotherapy56140第4期杨逸博，等.纳米药物递送系统应用于肿瘤免疫治疗的研究进展用增强了抗肿瘤免疫反应，从而提高了抗癌治疗效果。然而，目前癌症的多种免疫疗法仍面临许多限制和挑战。肿瘤的固有特性，如复杂性和异质性，会降低基于NDDS的递送效率。复杂的TME（如血流不良、基质细胞屏障和密集的细胞外基质）会干扰NDDS组织渗透，导致输送效率降低。此外，由于TME的异质性，基于NDDS的靶向效率可能因肿瘤而异。未来需要联用多种治疗策略以克服当前存在的这些局限性，为进一步提升NDDS用于癌症免疫治疗效果、扩大其临床应用提供新方案。参考文献：1 SIEGEL R L,MILLER K D,JEMAL A.Cancer statistics,2016J.Ca-Cancer J Clin,2016,66(1):7-30.2 BRAY F,FERLAY J,SOERJOMATARAM I,et al.Global cancerstatistics 2018:GLOBOCAN estimates of incidence and mortalityworldwide for 36 cancers in 185 countriesJ.Ca-Cancer J Clin,2018,68(6):394-424.3 WALDMANN T A.Immunotherapy:past,present and futureJ.Nat Med,2003,9(3):269-277.4 MCNUTT M.Cancer ImmunotherapyJ.Science,2013,342(6165):1417-1417.5 JIANG T,ZHOU C.The past,present and future of immunotherapyagainst tumorJ.Transl Lung Cancer R,2015,4(3):253-264.6 ESFAHANI 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