口服枸橼酸托法替布片有效治疗2例原发性皮肤淀粉样变患者的报道.pdf

原发性皮肤淀粉样变(p r i m a r yc u t a n e o u sa m y-l o i d o s i s,P C A)是一种常见的慢性、复发性皮肤病,其特点是淀粉样蛋白异常沉积于正常皮肤组织,而不累及其他组织器官,导致皮肤组织上出现斑点、斑片、丘疹等皮损,常伴瘙痒。P C A发病率高、病程迁延难治,其病因及发病机制尚未明确,并缺乏有效治疗方法。常用疗法如抗组胺药、沙利度胺及外用糖皮质激素等均收效甚微,给患者带来了严重困扰1。枸橼酸托法替布片(科乐嘉)是一种国产J a n u s激酶(J AK)抑制剂,而J AK是J AK/S T AT信号通路的重要组成部分,广泛分布于包括角质细胞在内的多种类型细胞中。多种细胞因子 如白细胞介素(I L)类、干扰素(I F N-)等 可通过J AK/S T AT信号通路引发局部异常炎症反应,而影响多种皮肤病发生发展2。而P C A组织病理上存在基底细胞空泡变性,真皮乳头见淀粉样蛋白物质及单一核细胞浸润的炎症现象。此外,报道指出J AK抑制剂可减少I L-4和I L-3 1的产生而抑制瘙痒3。因此,我们推测J AK/S T AT信号通路可能也参与P C A发病过程,使用J AK抑制剂可能对控制P C A炎症及瘙痒有效。因此,我们尝试使用枸橼酸托法替布片成功治疗了2例P C A患者,现予以报道。1 临床资料患者1,女,5 3岁。因“颈肩背部发丘疹伴痒1 0余年”于我科就诊。既往史:患者在来诊前2d于我院心内科住院治疗,并接受了心脏三维射频消融术治疗,期间已完善相关检查:血常规、血电解质、肝肾功能、丙肝抗体定量、H I V抗体定量、梅毒螺旋体抗体定量、乙肝表面抗原定量均未见异常。患者否认高血压、糖尿病史,否认传染病及遗传病史,否认外伤和输血史,否认过敏史。对患者1皮损检查示:颈部、肩部和背部见大片分布的散在大小不等的褐色丘疹,局部皮损呈苔藓样改变,未见明显红斑。并完善了皮损活检术,根据患者的临床表现及检查结果,初诊为“P C A”,但考虑患者刚接受心脏三维射频消融术治疗,处于术后恢复期,故未给予患者针对皮损的特殊治疗,嘱患者手术恢复良好后再来行该皮肤病治疗。后患者活检皮损HE染色示:角化过度,颗粒层增厚,表皮不规则增生,可见灶状基底细胞液化变性,其下方部分真皮乳头内见点片状嗜伊红物质,真皮浅层血管周围可见稀疏至中等密度淋巴细胞、组织细胞、噬黑素细胞浸润。可见皮肤淀粉样变(图1 A)。皮损结晶紫染色为阳性(图1 B)。约1个月后患者1来诊,行皮损检查示:颈部、肩部和背部仍可见大片状分布的散在褐色丘疹,局部皮损仍呈苔藓样改变,未见明显红斑(图1 C)。根据临床表现及病理检查结果,确诊为“P C A”。因患者罹患该病多年,患病后曾反复于多家医院就诊,并接受了包括“抗组胺药、免疫抑制剂、外用激素”等多种疗法均无明显疗效,皮损一直未明显减轻,瘙痒也无法得以控制。故本次患者来诊时的求诊意愿强烈,要求医生给予新型疗法。基于以上分析,我们推测J AK-S T AT通路可能在P C A发病中发挥作用,预示J AK抑制剂可能有治疗效果。我们查阅国内外关于P C A的最新疗法时,仅发现3篇报道指出J AK抑制剂成功治疗了3例皮肤淀粉样变的病例4-6。考虑该患者实际情况,且患者无使用托法替布片的禁忌证。我们与患者进行了充分沟通,告知其使用托法替布片可能带来的不良反应后,患者仍明确同意尝试该治疗。我们最终决定给予患者口服枸橼酸托法替布片(科乐嘉)(5m g/次,每日2次),并进行严密随访,监测可能出现的不良反应。治疗4 0d后,患者皮损出现明显消退(图1 D),瘙痒感也明显减轻。治疗9 0d后,患者皮损已基本消退(图1 E),几乎无瘙痒感。对患者进行皮肤病生活质量指数评分(D L Q I)和视觉模拟评分法(VA S)评分,结果显示经治疗后患者病情与生活质量明显改善(图1 F)。又经过2个月后患者皮损及瘙痒感已消退,此时停药,随访至今患者皮损未见复发。A:病例1皮损HE染色;B:皮损结晶紫染色;C:初诊时皮损照片;D:治疗后4 0d的皮损照片;E:治疗后9 0d的皮损照片;F:D L Q I和VA S评分图1 患者1治疗前后资料F i g.1T h ed a t ao fp a t i e n t 1b e f o r ea n da f t e r t r e a t m e n t 患者2,男,6 2岁。因“颈部、肩胛间区发丘疹伴剧痒3月”就诊于我科。既往史:否认高血压、糖尿病、心脏病史,否认传染病及遗传病史,否认外伤、手术和输血史,否认过敏史。接诊后进行一般系统性检查未见异常,皮损检查示:颈部及肩胛间区见成片大小不等的淡褐色丘疹,未见明显红斑(图2 A)。对患者行皮损活检术及HE染色示:局限性角化过度,表皮不规则增生,其下方可见灶状基底细胞液化变性,真皮乳头层可见散在、稀疏的单一核细胞及噬黑素细胞,部分真皮乳头内可见成片的嗜伊红团块状物质,真皮浅深层血管周围可见稀疏的单一核细胞浸润。符合皮肤淀粉样变(图2 B)。皮损结晶紫染色阳性(图2 C)。确诊为“P C A”。患者自发病以来,也已就诊于多家医院,接受了“抗组胺药、沙利度胺、外用糖皮质激素”等治疗后均觉疗效较差,且瘙痒剧烈,给患者带来极大痛苦。因此,患者求诊意愿也极为强烈,要求使用新型疗法。考虑到患者该情况,且也没有使用托法替布255华中科技大学学报(医学版)2 0 2 3年8月第5 2卷第4期片的禁忌证。我们与该患者进行沟通并告知其托法替布片可能带来的不良反应后,患者仍要求尝试使用该疗法。因此,我们也给予该患者口服枸橼酸托法替布片(科乐嘉)(5m g/次,每日2次)的治疗,并进行严密随访。治疗1个月后,患者皮损已基本消退(图2 D),瘙痒感也明显减轻。D L Q I和VA S评分显示经治疗后其病情与生活质量明显改善(图2 E)。目前该患者尚未停药,拟待患者皮损及瘙痒感完全消退后择期停药,并继续随访监测是否出现远期不良反应。A:病例2初诊时的皮损照片;B:皮损HE染色;C:皮损结晶紫染色;D:治疗后3 0d的皮损照片;E:D L Q I和VA S评分图2 患者2治疗前后资料F i g.2T h ed a t ao fp a t i e n t 2b e f o r ea n da f t e r t r e a t m e n t2 讨论2.1 病因P C A的发病机制尚未明确,有报道指出其发病可能与局部皮肤长期摩擦、遗传因素、病毒感染、外界环境因素等有关7。有研究认为,沉积的淀粉样蛋白是由于局灶性表皮损伤,而后角质细胞纤维变性、凋亡,纤维团块脱落后进入真皮乳头后转变成淀粉样蛋白,导致该病发生8。此外,P C A皮损局部存在着异常炎症反应,常可在其病理切片中见到基底细胞空泡化及色素失禁,真皮内有组织细胞、淋巴细胞浸润,呈界面皮炎改变7。研究发现家族性皮肤淀粉样变及部分散发P C A病例中存在肿瘤抑制素M受体突变,影响角质细胞内炎症信号通路,进而影响局部巨噬细胞的数目及功能,使其无法有效清除淀粉样物质,导致病情发展9。2.2 诊断与鉴别诊断P C A可根据其典型皮损特点、瘙痒感而初步诊断,组织病理学检查及特殊染色(如结晶紫染色)发现有淀粉样蛋白沉积即可确诊。鉴别诊断包括肥厚性扁平苔藓、胶样粟丘疹等。本报道中的2例患者均存在典型的P C A皮损,并都伴瘙痒。两患者皮损均呈现典型皮肤淀粉样变的组织病理学表现,且结晶紫染色均为阳性。除皮肤组织以外,这两位患者其他组织器官经检查后也未出现淀粉样蛋白沉积而损伤的表现。因此,两患者诊断得以确立。2.3 治疗P C A的病因和发病机制目前尚不明确,因此缺乏有效治疗方法。现有手段均为对症治疗,如瘙痒明显,可予抗组胺药;阿维A酯、沙利度胺偶可有一定疗效;糖皮质激素行外用或皮损内注射可能稍缓解症状;卡泊三醇外用或光疗效果常不明显;维A酸及二甲基亚砜局部外用偶可有效。但这些治疗的疗效通常都欠佳,瘙痒感也难以控制,并且该病没有明显自愈性,大部分患者均饱受此病折磨多年,此前临床上尚无有效手段。虽然P C A的病因和发病机制尚不明确,但多数学者认为患者因瘙痒而出现反复搔抓,而搔抓又会加重皮损,导致更严重的瘙痒。因此,打破这种瘙痒-搔抓-瘙痒的恶性循环在P C A治疗中至关重要。枸橼酸托法替布片(科乐嘉)是一种新型的国产口服生物制剂,可有效抑制J AK活性,从而影响细胞免(下转第5 6 8页)355杜雨欣等.口服枸橼酸托法替布片有效治疗2例原发性皮肤淀粉样变患者的报道E 6 4 0-E 6 4 7.3 5 M e l i n c o v i c iCS,B o c aAB,u m a nS,e ta l.V a s c u l a re n d o-t h e l i a lg r o w t h f a c t o r(V E G F)-k e y f a c t o r i nn o r m a l a n dp a t h o-l o g i c a la n g i o g e n e s i sJ.R o mJ M o r p h o lE m b r y o l,2 0 1 8,5 9(2):4 5 5-4 6 7.3 6 S h iY,L i uZ,Z h a n gQ,e ta l.P h o s p h o r y l a t i o no fs e r y l-t R NAs y n t h e t a s eb yA TM/A T Ri s e s s e n t i a l f o r h y p o x i a-i n d u c e da n-g i o g e n e s i sJ.P L o SB i o l,2 0 2 0,1 8(1 2):e 3 0 0 0 9 9 1.3 7 S o n gY,L uH,W a n gQ,e t a l.T a r g e t i n ga n g i o g e n e s i sb yb l o c-k i n gt h eATM-S e r R S-V E G F Ap a t h w a yf o rUV-i n d u c e ds k i np h o t o d a m a g ea n d m e l a n o m ag r o w t hJ.C a n c e r s(B a s e l),2 0 1 9,1 1(1 2):1 8 4 7.3 8 Z h a n gX,Z o uG,L iX,e t a l.A n i s o f l a v o n ed e r i v a t i v ep o t e n t l yi n h i b i t st h ea n g i o g e n e s i sa n dp r o g r e s s i o no ft r i p l e-n e g a t i v eb r e a s t c a n c e rb yt a r g e t i n gt h eMT A 2/S e r R S/V E G F Ap a t h-w a yJ.C a n c e rB i o lM e d,2 0 2 0,1 7(3):6 9 3-7 0 6.3 9 N iR,L u oL.An o n c a n o n i c a l f u n c t i o no fh i s t i d y l-t R NAs y n-t h e t a s e:i n h i b i t i o no f v a s c u l a r h y p e r b r a n c h i n gd u r i n g z e b r a f i s hd e v e l o p m e n tJ.F E B SO p e nB i o,2 0 1 8,8(5):7 2 2-7 3 1.4 0 Y uY M,X uL,L iH R,e ta l.I A R S 2r e g u l a t e sp r o l i f e r a t i o n,m i g r a t i o n,a n da n g i o g e n e s i so fh u m a nu m b i l i c a l v e i ne n d o t h e-l i a l c e l l sJ.R e vA s s o cM e dB r a s(1 9 9 2),2 0 2 1,6 7(4):5 5 5-5 6 0.4 1 S h i mJA,J oY,Hw a n gH,e ta l.D e f e c t s i na m i n o a c y l-t RNAs y n t h e t a s ec a u s ep a r t i a lBa n dTc e l l i mm u n o d e f i c i e n c yJ.C e l lM o lL i f eS c i,2 0 2 2,7 9(2):8 7.4 2 A d a m sRA,F e r n a n d e s-C e r q u e i r aC,N o t a r n i c o l aA,e t a l.S e r-u m-c i r c u l a t i n g H i s-t R NAs y n t h e t a s ei n h i b i t so r g a n-t a r g e t e di mm u n er e s p o n s e sJ.C e l lM o l I mm u n o l,2 0 2 1,1 8(6):1 4 6 3-1 4 7 5.4 3 K i m MS,S o n gJH,C o h e nEP,e ta l.Am i n o a c y l t R NAs y n-t h e t a s e-i n t e r a c t i n g m u l t i f u n c t i o n a lp r o t e i n 1 a c t i v a t e s NKc e l l sv i am a c r o p h a g e si nv i t r oa n di nv i v oJ.JI mm u n o l,2 0 1 7,1 9 8(1 0):4 1 4 0-4 1 4 7.4 4 J u n g HJ,P a r kS H,C h oK M,e ta l.T h r e o n y l-t R NAs y n-t h e t a s ep r o m o t e sTh e l p e rt y p e1c e l lr e s p o n s e sb yi n d u c i n gd e n d r i t i cc e l lm a t u r a t i o na n dI L-1 2p r o d u c t i o nv i aa nN F-Bp a t h w a yJ.F r o n t I mm u n o l,2 0 2 0,1 1:5 7 1 9 5 9.4 5 L e eH C,L e eES,U d d i n M B,e ta l.R e l e a s e dt r y p t o p h a n y l-t R NAs y n t h e t a s e s t i m u l a t e s i n n a t e i mm u n e r e s p o n s e s a g a i n s tv i r a l i n f e c t i o nJ.JV i r o l,2 0 1 9,9 3(2):e 0 1 2 9 1-1 8.(2 0 2 2-1 1-2 7 收稿)(上接第5 5 3页)疫的功能。目前主要用于中重度活动性类风湿性关节炎的成年患者。有报道指出,J AK抑制剂可减少I L-3 1和I L-4的产生3。I L-3 1及其受体是T细胞介导的瘙痒产生的核心介质之一,在瘙痒性皮肤病发病中可 发挥重要作 用1 0。而感 觉神经元中 的J AK信号活化可促进慢性瘙痒,其中神经元I L-4 R 的活化可促进通过J AK信号传导而导致慢性瘙痒的产生1 1。因此,J AK抑制剂可抑制P C A中瘙痒的产生。此外,如前述P C A皮损局部存在异常炎症反应,J AK抑制剂则可能在控制该异常炎症反应中发挥作用。基于此,我们尝试使用了枸橼酸托法替布片成功治疗了2例P C A患者,经治疗后患者皮损与瘙痒基本消退,随访至今尚未出现毒副反应。此外,枸橼酸托法替布片(科乐嘉)价格低廉,可极大减轻患者经济负担。后续我们将继续深入研究枸橼酸托法替布片治疗P C A的内在机制,重点关注免疫细胞(巨噬细胞、T细胞等)、细胞因子(I L-4、I L-3 1等)及J AK/S T AT通路可能发挥的调节作用及具体机制。期望后续能扩大该疗法的受益人群及探索该疗法的理论基础,为P C A患者们提供一个新型有效的疗法。参 考 文 献1 W e i d n e rT,I l l i n gT,E l s n e rP.P r i m a r yl o c a l i z e dc u t a n e o u sa m y l o i d o s i s:As y s t e m a t i ct r e a t m e n tr e v i e wJ.AmJC l i nD e r m a t o l,2 0 1 7,1 8(5):6 2 9-6 4 2.2 W e l s c h K,H o l s t e i nJ,L a u r e n c eA,e ta l.T a r g e t i n gJ AK/S T A Ts i g n a l l i n gi ni n f l a mm a t o r ys k i nd i s e a s e sw i t hs m a l lm o l e c u l e i n h i b i t o r sJ.E u rJI mm u n o l,2 0 1 7,4 7(7):1 0 9 6-1 1 0 7.3 E r i c k s o nS,H e u lA V,K i m BS.N e wa n de m e r g i n gt r e a t-m e n t s f o r i n f l a mm a t o r y i t c hJ.A n nA l l e r g yA s t h m a I mm u-n o l,2 0 2 1,1 2 6(1):1 3-2 0.4 C h e nJ,Y a n gB.T o f a c i t i n i b f o r t h e t r e a t m e n t o f p r i m a r y c u t a-n e o u s a m y l o i d o s i s:Ac a s e r e p o r tJ.D e r m a t o lT h e r,2 0 2 2,3 5(4):e 1 5 3 1 2.5 S o l i m a n iF,D i l l i n gA,G h o r e s c h iFC,e ta l.U p a d a c i t i n i bf o rt r e a t m e n t-r e s i s t a n tL i c h e na m y l o i d o s i sJ.JE u rA c a dD e r-m a t o lV e n e r e o l,2 0 2 3,3 7(5):e 6 3 3-e 6 3 5.6 X i aD,X i a oY,L iM,e ta l.R e f r a c t o r yc u t a n e o u s l i c h e na m y-l o i d o s i sc o e x i s t i n gw i t ha t o p i cd e r m a t i t i sr e s p o n d st ot h eJ a-n u sK i n a s e i n h i b i t o rb a r i c i t i n i bJ.D e r m a t o lT h e r,2 0 2 2,3 5(9):e 1 5 7 2 4.7 C h a n gY,W o n gC,C h o wK,e ta l.A p o p t o s i s i np r i m a r yc u t a-n e o u sa m y l o i d o s i sJ.B r i tJD e r m a t o l,1 9 9 9,1 4 0(2):2 1 0-2 1 5.8 C l o sA L,L a s a g n a-R e e v e sC A,K e l l yB,e ta l.R o l eo fo l i-g o m e r s i n t h e a m y l o i d o g e n e s i s o f p r i m a r yc u t a n e o u s a m y l o i d-o s i sJ.JAmA c a dD e r m a t o l,2 0 1 1,6 5(5):1 0 2 3-1 0 3 1.9 A r i t aK,S o u t hAP,H a n s-F i l h oG,e t a l.O n c o s t a t i nMr e c e p-t o r-b e t am u t a t i o n su n d e r l i e f a m i l i a l p r i m a r y l o c a l i z e dc u t a n e-o u sa m y l o i d o s i sJ.AmJH u mG e n e t,2 0 0 8,8 2(1):7 3-8 0.1 0 H eA,Z a m p e l l aJG,Kw a t r aSG.I n t e r l e u k i n-3 1r e c e p t o ra n dp r u r i t u sa s s o c i a t e dw i t hp r i m a r y l o c a l i z e dc u t a n e o u s a m y l o i d-o s i sJ.B r JD e r m a t o l,2 0 1 6,1 7 5(2):4 3 3-4 3 3.1 1 O e t j e nLK,M a c kM R,F e n gJ,e ta l.S e n s o r yn e u r o n sc o-o p tc l a s s i c a l i mm u n es i g n a l i n gp a t h w a y st om e d i a t ec h r o n i c i t c hJ.C e l l,2 0 1 7,1 7 1(1):2 1 7-2 2 8,e 1 3.(2 0 2 3-0 2-1 7 收稿)865华中科技大学学报(医学版)2 0 2 3年8月第5 2卷第4期