肾移植受者耶氏肺孢子菌肺炎的临床及流行病学特征分析_沈泽.pdf

目的 探讨肾移植受者耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）的临床及流行病学特征。方法 收集 2021 年 7 月 至 2021 年 12 月 68 例肾移植受者的临床资料，根据肺部感染情况分为 PJP 组（11 例）、普通肺部感染组（24 例）、非肺炎组（33 例）。分析肾移植术后 PJP 的发生及治疗情况，比较各组受者的基本特征及实验室指标，分析 PJP患者的基因分型及传播图谱。结果 64 例肾移植受者中，11 例明确诊断 PJP，最常见的临床表现为体温升高、干咳伴进行性呼吸困难。所有患者胸部 CT 表现为双肺弥漫性间质炎症，磨玻璃样改变。确诊后，均口服复方磺胺甲唑 34 周。2 例患者由于严重肺部感染和呼吸困难，使用无创呼吸机辅助呼吸，其余受者均使用鼻导管吸氧。1 例患者出院时血清肌酐升高，发生移植肾失功，其余 10 例 PJP 受者移植肾功能正常，无受者死亡。与非肺炎组比较，PJP 组排斥反应发生率较高，住院时间较长，淋巴细胞计数较少，淋巴细胞比例较低，C-反应蛋白、血清肌酐、乳酸脱氢酶水平较高，血清白蛋白水平较低，CD4+T 细胞计数较少（均为 P0.05）。与普通肺部感染组比较，PJP 组淋巴细胞计数较少，淋巴细胞比例较低，CD4+T 细胞计数较少，1,3-D-葡聚糖（BDG）水平较高（均为 P0.05）。在检测的 12 例样本中，10 例样本未发现新的基因分型。考虑 PJP 主要存在 2 条传播链，以及 2 例独立传播个体。结论 由于细胞免疫功能受损，肾移植受者更易感染耶式肺孢子菌（PJ），最常见的临床表现为体温升高、干咳伴进行性呼吸困难，部分同时出现头痛，乏力，胸部 CT 表现为双肺弥漫性间质炎症、磨玻璃样改变。PJ 可通过呼吸道传播，在肾移植随访门诊存在小规模的 PJP 爆发可能，应及时做好预防工作。【关键词】肾移植；耶氏肺孢子菌；感染；耶氏肺孢子菌肺炎；宏基因组二代测序；多位点序列分型；淋巴细胞；排斥反应【中图分类号】R617，R563.1【文献标志码】A【文章编号】1674-7445（2023）04-0014-08【Abstract】Objective To investigate clinical and epidemiological features of pneumocystis jirovecii pneumonia(PJP)in kidney transplant recipients.Methods Clinical data of 68 kidney transplant recipients admitted from July,2021 to December,2021 were collected.All patients were divided into the PJP group(n=11),common pulmonary infection group(n=24)and non-pneumonia group(n=33)according to the status of pulmonary infection.The incidence and treatment of PJP after kidney transplantation were analyzed.Basic characteristics and laboratory parameters of the recipients were compared among all groups.The genotyping and transmission map of PJP patients were evaluated.Results Among 64 DOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023.04.014 基金项目：国家自然科学基金青年基金（81500572）；苏州市科技计划项目（SYS2019052）作者单位：215006 江苏苏州，苏州大学附属第一医院泌尿外科作者简介：沈泽（ORCID：0000-0002-7249-2708），硕士研究生，住院医师，研究方向为肾移植临床及基础，Email： 通信作者：胡林昆（ORCID：0000-0001-6158-2575），博士，副主任医师，研究方向为肾移植临床及基础，Email：Clinical and epidemiological features analysis of pneumocystis jirovecii pneumonia in kidney transplant recipients Shen Ze,Tian Yangyang,Zhou Zheng,Hui Yu,Wang Liangliang,Pan Hao,Huang Yuhua,Hu Linkun.Department of Urology,the First Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou 215006,ChinaCorresponding author:Hu Linkun,Email:沈泽等肾移植受者耶氏肺孢子菌肺炎的临床及流行病学特征分析第 4 期571肾移植是治疗终末期肾病有效的方法之一，肾移植术后受者感染是影响预后的重要因素。耶氏肺孢子菌（pneumocystis jirovecii，PJ）是自然界广泛存在的真菌，能够定植在正常呼吸道中，11.1%肾移植受者发生的侵袭性真菌感染由 PJ 引起1。排斥反应、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染、类固醇激素的使用等与耶氏肺孢子菌肺炎（pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP）的发生相关2-3。组织染色镜检和聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）是诊断 PJP 的主要方法。近年来，宏基因组二 代 测 序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）技术的发展和成熟使其能够快速诊断 PJP，给临床救治带来巨大帮助4-6。PJ 可通过空气传播或重新激活引起新的感染，多个地区报道了关于 PJP 爆发的案例7-8。多位点序列分型（multilocus sequence typing，MLST）可 对 PJ 的 mt26S、SOD、CYB 及ITS1 4 个基因片段进行准确分型9-10。在 2021 年 7 月至 12 月间，苏州大学附属第一医院肾移植中心相继确诊 11 例 PJP，存在相互传播的可能，为此启动了这项研究。笔者尚未见国内关于 PJP 短期内聚集性发生的报道，本文通过支气管镜下肺泡灌洗技术结合 mNGS 快速诊断 PJP，同时结合流行病学调查和MLST 技术分析此次 PJP 院内小规模爆发的特点。1 资料与方法1.1 研究对象回 顾 性 分 析 2021 年 7 月 1 日 至 2021 年 12 月 31 日苏州大学附属第一医院 68 例肾移植受者的临床资料。纳入标准：（1）肾移植受者；（2）普通肺部感染组胸部 CT 提示肺部炎症；（3）PJP 组 mNGS检测明确 PJ 感染。排除标准：（1）不明原因体温升高或存在其他部位感染者；（2）有咳嗽、咳痰等呼吸道症状，但胸部 CT 未见异常者；（3）临床资料缺失者。本研究经苏州大学附属第一医院医学伦理委员会批准（批号：2022 伦研批第 368 号）。1.2 分 组根据肺部感染情况分为 PJP 组 11 例，男 7 例、女 4 例，年龄（467）岁，原发病分别为慢性肾小球肾炎 10 例、多囊肾 1 例，PJP 均通过 mNGS 明确诊断；普通肺部感染组 24 例，男 13 例、女 11 例，年龄（5210）岁，原发病分别为慢性肾小球肾炎19 例、IgA 肾病 2 例、糖尿病肾病 1 例、紫癜性肾炎1例、多囊肾1例，胸部CT结果均提示肺部炎性改变，其中 11 例患者通过肺泡灌洗液或痰液 mNGS 明确为kidney transplant recipients,11 cases were definitely diagnosed with PJP.The most common clinical manifestations included elevated body temperature,and dry cough complicated with progressive dyspnea.Chest CT scan showed diffuse interstitial inflammation and ground glass-like lesions of bilateral lungs in all patients.After diagnosis,all patients were orally given with compound sulfamethoxazole for 3-4 weeks.Two patients received non-invasive ventilator-assisted ventilation due to severe lung infection and dyspnea,and the remaining patients were given with nasal cannula oxygenation.One patient experienced elevated serum creatinine level upon discharge,and developed renal allograft failure.The remaining 10 recipients with PJP obtained normal renal allograft function,and no recipient died.Compared with the non-pneumonia group,the rejection rate was higher,the length of hospital stay was longer,the lymphocyte count was less,the lymphocyte proportion was lower,the levels of C-reactive protein,serum creatinine and lactate dehydrogenase were higher,and the levels of serum albumin was lower and CD4+T cell count was less in the PJP group(all P0.05).Compared with common pulmonary infection group,the lymphocyte count was less,the lymphocyte proportion was lower,the CD4+T cell count was less and 1,3-D-glucan(BDG)level was higher in the PJP group(all P0.05).No new genotype was detected in 10 of the 12 testing samples.It was considered that PJP mainly depended on two transmission chains and two independent transmission individuals.Conclusions Kidney transplant recipients are prone to pneumocystis jirovecii(PJ)infection due to impaired cellular immune function.The most common clinical manifestations consist of elevated body temperature and dry cough complicated with progressive dyspnea,accompanied by headache and fatigue in partial patients.Chest CT scan shows diffuse interstitial inflammation and ground glass-like lesion of bilateral lungs.PJ may be transmitted through respiratory tract.Small-scale PJP might occur in the follow-up outpatient of kidney transplant recipients.Preventive measures should be delivered in a timely manner.【Key words】Kidney transplantation;Pneumocystis jirovecii;Infection;Pneumocystis jirovecii pneumonia;Metagenomic next-generation sequencing;Multilocus sequence typing;Lymphocyte;Rejection572第 14 卷器官移植其他病原体感染，13 例患者根据胸部 CT、1,3-D-葡聚糖（1,3-D-glucan，BDG）结果排除肺部真菌感染；非肺炎组 33 例，男 22 例，女 11 例，年龄（44 10）岁，原发病分别为慢性肾小球肾炎 25 例、IgA肾病 5 例、局灶性硬化性肾小球肾炎 1 例、Alport 综合征 1 例、多囊肾 1 例，均为肾移植术后常规随访者。1.3 研究内容分析肾移植术后 PJP 的发生及治疗情况，比较 3 组受者基本特征、住院期间相关实验室检验结果，分析 PJP 受者的基因分型及传播图谱。1.4 统计学方法通过 SPSS 26.0 软件进行统计学分析，符合正态分布采用均数 标准差表示，比较采用方差分析；非正态分布数据则采用中位数（下四分位数，上四分位数）表示，比较采用 Kruskal-Wallis H 检验；两两比较采用 Bonferroni 法。分类变量通过皮尔逊 2检验或 Fisher 精确检验进行比较，有统计学意义者进一步进行两两比较。统计检验为双尾检验，P0.05 为差异有统计学意义。2 结 果2.1 肾移植术后耶氏肺孢子菌肺炎的发生及治疗情况64 例肾移植受者中，11 例明确诊断 PJP（表 1）。所 有 确 诊 受 者 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒（human immunodeficiency virus，HIV）阴性。2 例受者分别在确诊前 3 个月及 5 个月移植肾穿刺病理明确发生排斥反应，分别接受甲泼尼龙及利妥昔单抗治疗。2 例患者确诊前预防性使用复方磺胺甲唑片（每片含磺胺甲唑 400 mg，甲氧苄啶 80 mg），例 2 肾移植术后出院起开始服用该药，每日 1 片，发病前 1 个月因血清肌酐持续升高而自行停用；例 8 肾移植术后出院起常规口服该药，每日 1 片。11 例 PJP 受者最常见的临床表现为体温升高、伴有干咳和进行性呼吸困难，部分出现头痛，乏力。最高耳温 38.539.0，均出现在入院后 4 d 内。所有患者胸部 CT 表现为双肺弥漫性间质炎症、磨玻璃样改变。确诊后，所有受者均口服复方磺胺甲唑片（起始剂量为 1 片/次，每 8 h 1 次），并根据病情和移植肾功能逐步调整剂量，疗程 34 周。6 例患者联合更昔洛韦治疗，8 例患者联合卡泊芬净抗真菌治疗。根据受者临床表现和胸部 CT 的变化，给予小剂量甲泼尼龙以促进肺部渗出物的吸收（初始剂量为 40 mg，每 12 h 1 次，根据症状逐渐减量）。例 1 和例 11 由于严重肺部感染和呼吸困难，使用无创呼吸机辅助呼吸，其余受者均使用鼻导管吸氧。例 1 出院时血清肌酐升高，发生移植肾失功，其余 10 例 PJP 受者移植肾功能正常，无受者死亡。表 1 PJP 患者病原学诊断结果Table 1 Pathogenic test results of patients with PJP例序mNGS 样本类型mNGS 结果痰培养血培养CMV DNA细菌病毒真菌1血液/尿液阴性阴性PJ阴性阴性阴性2肺泡灌洗液阴性阴性PJ阴沟肠杆菌属阴性阴性3肺泡灌洗液阴性阴性PJ未做阴性未做4肺泡灌洗液阴性阴性PJ阴性阴性阴性5肺泡灌洗液阴性乙型肝炎病毒PJ阴性未做阴性6肺泡灌洗液嗜血杆菌阴性PJ阴性未做阴性7肺泡灌洗液副流感嗜血杆菌肺炎链球菌人疱疹病毒-1PJ阴性未做阴性8肺泡灌洗液副流感嗜血杆菌肺炎克雷伯菌肺炎链球菌阴性PJ阴性未做未做9肺泡灌洗液阴性阴性PJ阴性未做未做10肺泡灌洗液纹带棒状杆菌粪肠球菌铜绿假单胞菌阴性PJ未做未做未做11肺泡灌洗液纹带棒状杆菌CMVPJ阴性阴性阴性沈泽等肾移植受者耶氏肺孢子菌肺炎的临床及流行病学特征分析第 4 期5732.2 各组肾移植受者基本特征及实验室指标比较3 组受者基本特征及实验室指标比较结果见表 2。与非肺炎组比较，PJP 组排斥反应发生率较高，住院时间较长，淋巴细胞计数较少，淋巴细胞比例较低，C-反应蛋白、血清肌酐、乳酸脱氢酶水平较高，血清白蛋白水平较低，CD4+T 细胞计数较少；普通肺部感染组年龄较大，住院时间较长，淋巴细胞计数较少，C-反应蛋白、血清肌酐、乳酸脱氢酶水平较高，血清白蛋白水平较低，差异均有统计学意义（均为 P0.05）。与普通肺部感染组比较，PJP 组淋巴细胞计数较少，淋巴细胞比例较低，CD4+T 细胞计数较少，BDG水平较高，差异均有统计学意义（均为 P0.05）。2.3 基因分型及传播图谱在送检的 11 例受者标本中，2 例受者可验证样本数量超过 1 个，例 4 与例 9 因为 DNA 无剩余，无法直接验证，其余 9 例患者的 12 个样本检测结果见图 1。除例 10、11 外，其余样本所有检测阳性的基因型均为同一来源，未发现新的基因型。对患者的门诊随访记录进行回溯，11 例患者主要在 2 名主治医师门诊随访（图 2）。根据所有样本基因分型，不能够排除环境污染的可能，但送检的门诊空调出风口及门把手的环境样本 mNGS 结果并未检测出 PJ。结合基因分型及随访记录，推断此次爆发的 PJP 主要存在 2 条传播链和 2 例独立传播个体。第一条以例 1 为传染源，例 3、5、6 与例 1 所获取的阳性基因型均来自同一进化树分支，并且发病期有明确的门诊随访交叉史，考虑为同一传播链。第二条传播链则以例 2 为传染源，例 7、8 中 SOD 基因未测出，但是其他阳性基因与例2来源于同一进化树分支，且有门诊同一天随访记录。另外，例 10、11 的样本mt26s 基因来自进化树同一分支，而 ITS1 基因均为不同分支，考虑为独立的传播个体。表 2 3 组受者的基本特征及实验室结果比较Table 2 Comparison of basic characteristics and laboratory results of recipients among 3 groups变量PJP 组（n=11）普通肺部感染组（n=24）非肺炎组（n=33）统计值P 值男性 n（%）7（64）13（54）22（67）0.9390.625年龄（?xs，岁）467 5210 4410b5.4700.006服用他克莫司 n（%）10（91）14（58）27（82）6.9620.269排斥反应 n（%）2（18）2（8）0a5.2240.046术后肺部感染时间 M（P25,P75），月 15（8，24）30（12，48）-84.5000.088住院时间 M（P25,P75），d 12（10，19）9（7，13）3（3，3）a,b52.208 0.001C-反应蛋白 M（P25,P75），mg/L21.47（16.94，42.06）44.60（12.10，69.55）1.16（0.22，3.01）a,b43.673 0.001降钙素原 M（P25,P75），ng/mL 0.07（0.04，0.17）0.04（0.03，0.07）-89.0000.114白细胞计数 M（P25,P75），109/L 7.14（6.43，9.80）6.76（5.15，8.84）7.58（6.67，9.31）1.3240.516淋巴细胞计数M（P25,P75），109/L 0.59（0.24，0.72）0.85（0.46，1.20）a1.07（0.93，1.26）a,b21.663 0.001淋巴细胞比例 M（P25,P75），%6.8（2.50，10.40 11.0（9.20，19.00）a14.6（10.85，17.50）a17.034 0.001血清肌酐 M（P25,P75），mol/L 156（125，184）133（112，192）93（75，106）a,b22.857 0.001乳酸脱氢酶 M（P25,P75），U/L 288（236，402）232（192，333）174（158，192）a,b26.645 0.001血清白蛋白 M（P25,P75），g/L 30.5（26.8，37.9）36.1（33.3，39.6）40.9（38.0，43.4）a,b16.884 0.001血钙 M（P25,P75），mmol/L 2.30（2.17，2.47）2.34（2.20，2.52）2.38（2.28，2.49）1.9090.385血钠 M（P25,P75），mmol/L 138（137，140）141（139，142）141（140，142）a9.4470.009CD4+T 细胞计数 M（P25,P75），/L 142（88，349）386（275，699）a 503（315，702）a13.1080.001CD4/CD8M（P25,P75）1.60（1.20，2.80）1.45（0.83，1.96）1.30（0.80,1.65）2.610 0.271BDG 37 pg/mLn（%）8（73）3（13）a -10.055 0.002注：与 PJP 组比较，aP0.05；与普通肺部感染组比较，bP200 pg/mL 对区分感染和定植有一定的价值15-17。Zhan 等18最新研究基于CRISPR/Cas13 诊断 PJ 感染的特异度为 0.977，优于PCR。mNGS 作为一项新型分子测序方法在混合性肺部感染及机会致病菌引起的感染中展现出优势19-22。本研究 PJP 组 7 例患者为混合感染。mNGS 的灵敏度很高，但检测结果存在一定的假阳性，mNGS 联合BDG 能够区分 PJ 感染和定植23-24。肺泡灌洗液是诊断 PJ 感染的主要标本类型，例 1 因病重不宜取肺泡灌洗液，但是其血液及尿液标本均检测出 PJ，目前关于尿液标本 mNGS 诊断 PJ 的报道极少4,25。一项多中心回顾性研究认为肾移植受者术后早期出现 PJP 与自身存在慢性阻塞性肺疾病、术前免疫诱导方案、他克莫司剂量及排斥反应病史相关，而晚期发生的 PJP 则与排斥反应及年龄相关26。本研究中 11例PJP患者中有2例感染前有明确的排斥反应病史，分别使用甲泼尼龙或利妥昔单抗治疗，发生 PJP 可能与其免疫状态降低相关27。本研究中 PJP 组患者的淋巴细胞计数、淋巴细胞比例及 CD4+T 细胞计数低于普通肺部感染及非肺炎组，提示细胞免疫功能降低是 PJP 发生的高危因素。维持性免疫抑制会影响受者免疫状态，有报道患者在将他克莫司转换为共刺激阻滞剂贝拉西普后发生了 PJP。接受哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂作为维持免疫抑制方案的受者似乎更易感染 PJ28-30。CMV 感染是肾移植术后常见的机会致病菌感染，是发生 PJP 的高危因素，且 PJ 合并 CMV感染会加重患者的病情31-32。本研究中，例 11 合并CMV 感染，该患者病情严重，需要无创呼吸机辅助呼吸。Duan 等33认为混合感染是 PJP 患者不良预后的独立危险因素。因此，一旦发生 PJP 合并其他病原体尤其是 CMV 感染，需要引起足够的重视。PJP 患者血清白蛋白水平显著降低，这与体内处于消耗状态相关。乳酸脱氢酶升高可能反映重症肺炎总体上的细胞损伤，但本研究未发现 PJP 患者的乳酸脱氢酶显著高于其他肺炎患者，因此乳酸脱氢酶并不能够特异性诊断 PJP。高钙血症及低钠血症被认为是PJP 患者常见的电解质紊乱34-35。本研究中 3 组患者血钙水平差异无统计学意义，但是 PJP 患者血钠低于无肺部感染受者，PJP 患者电解质紊乱的特点及相关图 2 11 例患者的门诊随访记录Figure 2 Outpatient follow-up records of 11 patients注：PCR+Sanger 测序阴性的基因用 0 表示，PCR+Sanger 测序阳性基因，当来源于同一进化树分支时用相同的数字表示，当 1 个样本中同时检测出多种不同基因分型则用不同数字组合表示。图 1 11 例患者的样本检测结果Figure 1 Sample test results of 11 patients样本编号例序1234567891011例序 医师随访日期沈泽等肾移植受者耶氏肺孢子菌肺炎的临床及流行病学特征分析第 4 期575机制需要进一步研究。磺胺甲唑是治疗 PJP 的首选药物36-38。卡泊芬净针对 PJ 细胞壁上的 BDG，能够有效治疗成熟期的PJ。卡泊芬净联合低剂量磺胺甲唑能够更有效治疗PJP，同时减少由磺胺甲唑引起的不良反应39-40。本研究 8 例 PJP 患者同时使用了磺胺甲唑+卡泊芬净，无患者因 PJP 病情进展而死亡。Gu 等41则认为克林霉素联合小剂量磺胺甲唑对于重症 PJP 患者更加安全且有效。PJ 能够通过人与人或人与环境间传播，潜伏的PJ 重新激活也是免疫功能低下患者发生 PJP 的原因，通过 MLST 分析 PJ 相关管家基因是对 PJ 分型的方法之一。本研究通过分析 mt26S、SOD、CYB 及 ITS1 4 个基因片段，结合患者门诊随访病史，明确了 2 条传播链以及 2 例独立传播个体。2 条传播链上 PJ 的 4 种基因片段均来自进化树同一分支，没有发现新的基因型。因此怀疑此次 PJP 的爆发是由于环境污染，但送检的门诊环境样本中并没有检测出 PJ，这可能与环境样本数少有关，因此无法确定传染源是病例 1还是环境。美国一项 PJP 爆发的研究中认为门诊随访次数与 PJP 的发生显著相关29。这也提示在院内肾移植受者随访过程中，需要注意防护，尤其是存在排斥反应病史、低细胞免疫状态等危险因素的患者更加需要早期干预，避免 PJP 的小规模爆发。综上所述，mNGS 作为一种新型的病原体分子诊断方法，能够早期明确 PJP 的发生，对及时治疗，改善患者预后起着重要作用。血清淋巴细胞计数、淋巴细胞比例及 CD4+T 细胞计数能够反映肾移植受者细胞免疫状态，当受者处于低细胞免疫状态时需要积极使用药物预防 PJ 感染的发生。PJ 能够通过空气传播，在肾移植门诊随访期间，尤其是出现 PJP 病例时，需要做好个人防护，避免交叉感染的发生。但本研究样本量少，未对普通肺部感染组所有患者进行 mNGS，部分患者没有明确感染病原菌，且部分样本个别基因片段未检测出，可能导致溯源分析不全面，未来将进一步研究。参考文献：1 HOSSEINI-MOGHADDAM SM,OUDRAOGO A,NAYLOR KL,et al.Incidence and outcomes of invasive fungal infection among solid organ transplant recipients:a population-based cohort studyJ.Transpl Infect Dis,2020,22(2):e13250.DOI:10.1111/tid.13250.2 APOSTOLOPOULOU A,FISHMAN JA.The pathogenesis and diagnosis of pneumocystis jiroveci 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