介入联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗中晚期肝癌的疗效观察.pdf

15大医生DA YISHENG 临床研究/Clinical Research2023 年第 8 卷第 15 期2023 Vol.8 No.15介入联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗中晚期肝癌的疗效观察黄小娟，胡永奎（百色市人民医院肿瘤科，广西 百色 533000）作者简介：黄小娟，大学本科，主治医师，研究方向：中晚期肝癌的综合治疗。【摘要】目的 研究介入治疗联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗用于中晚期肝癌的临床效果，为临床提供参考。方法 回顾性分析百色市人民医院 2021 年 1 月至 2022 年 12 月收治的 60 例中晚期肝癌患者的临床资料，根据不同疗法分为观察组 30 例，接受经肝动脉化疗栓塞术（TACE）联合阿帕替尼和卡瑞利珠单抗治疗 和对照组（30 例，接受 TACE 治疗）。比较两组患者疗效、不良反应发生情况、血清因子水平及预后情况。结果 观察组患者整体疗效优于对照组，客观缓解率（ORR）高于对照组（P0.05）。治疗后，两组患者血清癌胚抗原（CEA）和甲胎蛋白（AFP）水平低于治疗前，且观察组低于对照组（P0.05）。观察组患者无进展生存期（PFS）率高于对照组（P0.05），有可比性。本研究经百色市人民医院医学伦理委员会批准。纳入标准：符合原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015 年版）5中肝癌的诊断标准；肿瘤分期为 B、C 期；年龄 18 岁，且临床资料完整；预计生存期 3 个月。排除标准：合并肝硬化失代偿期或肝肾综合征者；有精神意识障碍病史或中途失访者；有肝脏、胸腹部手术病史者；对治疗药物过敏者；有严重心肺基础疾病或卡诺夫斯基健康状况评分量表（KPS）5 cm 者，加入 1525 mL 碘化油。以肿瘤16 临床研究/Clinical Research大医生DA YISHENG2023 年第 8 卷第 15 期2023 Vol.8 No.15血供动脉血流停滞为栓塞终点。完成后对穿刺点进行压迫止血，加压包扎。对多肿瘤病灶患者则依次按上述方法栓塞。观察组患者在对照组的基础上帕替尼和卡瑞利珠单抗进行治疗。口服甲磺酸阿帕替尼片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 H20140103，规格：0.25 g/片），给药剂量：0.25 g/次，1 次/d，连续给药至患者不能耐受或肿瘤进展为止。静脉滴注卡瑞利珠单抗（苏州盛迪亚生物医药有限公司，国药准字 S20190027，规格：200 mg/瓶），200 mg/次，每 3 周进行 1 次。以患者不能耐受治疗或肿瘤进展为治疗终点。1.3 观察指标 比较两组患者疗效。在治疗 3 个月时参照原发性肝癌诊疗规范（2017 年版）7评定标准记录治疗结果。完全缓解（CR）：肿瘤病灶完全消失，无动脉期增强；部分缓解（PR）：肿瘤病灶最大直径减小 30%，且至少维持 4 周；疾病稳定（SD）：肿瘤最大直径减少 30%或肿瘤最大直径增加 20%；疾病进展（PD）：肿瘤最大直径增加 20%；客观缓解率（ORR）=（CR+PR）例数/总例数 100%。比较两组患者不良反应发生情况。不良反应包括胃肠道反应、白细胞减少、继发性高血压及手足综合征，不良反应根据严重程度分级。0 级：无不良反应；级：症状轻微，无需药物干预治疗；级：临床症状损害机体功能，需药物干预，但不影响日常活动；级：症状严重，需要进行外科干预或住院积极治疗8。比较两组患者血清因子水平。采集患者治疗前后清晨空腹肘静脉血 3 mL，采用离心机（长沙市鑫奥仪器仪表有限公司，型号：ELITIST 5K-R）以 3 000 r/min离心 15 min，取血清。采用酶联免疫吸附法检测癌胚抗原（CEA），采用电化学发光法检测甲胎蛋白（AFP）。比较两组患者预后情况。自开始治疗时进入随访，以发生PD 为随访终点，随访截至 2023 年 3 月，记为随访期间无进展生存期（PFS）。1.4 统计学分析 采用 SPSS 20.0 统计学软件处理数据。计量资料以（x）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以 例(%)表示，组间比较采用2检验，等级资料比较采用秩和检验；生存情况采用 Kaplan meier 分析，组间比较行 Log rank 2检验。以P0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 两组患者疗效比较 观察组患者整体疗效优于对照组，ORR 高于对照组，差异有统计学意义（P0.05），见表 2。2.3 两组患者血清因子水平比较 治疗前，两组患者血清CEA 和 AFP 水平比较，差异无统计学意义（P0.05）；治疗后，两组患者血清 CEA 和 AFP 水平低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P0.050.050.05注：与同组治疗前比较，*P0.05。CEA：癌胚抗原；AFP：甲胎蛋白。2.4 两组患者预后情况比较 观察组患者随访 318 个月，平均随访（12.293.68）个月，对照组患者随访 316个月，平均随访（10.052.97）个月。观察组患者随访时间较对照组显著延长，差异有统计学意义（t=2.594，P=0.012）。观察组患者无进展生存 9 例，PFS 率为30.00%；对照组患者无进展生存 3 例，PFS 率为 10.00%。观察组患者随访期间 PFS 率高于对照组，差异有统计学意义（Log rank 2=4.508，P=0.034）。表 2 两组患者不良反应发生情况比较 例(%)组别例数胃肠道反应白细胞减少继发性高血压手足综合征0 级级级0 级级级0 级级级0 级级级观察组3013(43.33)14(46.67)3(10.00)21(70.00)7(23.33)2(6.67)21(70.00)6(20.00)3(10.00)24(80.00)6(20.00)0(0.00)对照组3018(60.00)8(26.67)4(13.33)27(90.00)2(6.67)1(3.33)23(76.67)6(20.00)1(3.33)25(83.33)5(16.67)0(0.00)z值-0.487-1.407-1.481-1.324P值0.6260.1600.1390.18517大医生DA YISHENG 临床研究/Clinical Research2023 年第 8 卷第 15 期2023 Vol.8 No.153 讨论部分中晚期肝癌患者在病理进程中伴有肝功能进行性减退，增加手术治疗难度，甚至失去手术机会。因此，近年来有关中晚期肝癌治疗方式成为临床研究热点9。TACE采用微创手法将抗肿瘤药物作用于肝动脉栓塞血管，诱导肿瘤血管凋亡，抑制肿瘤生长，达到治疗目的，其应用已得到共识认可10。但随着临床应用推广，反复 TACE 所致的肝功能恶化逐渐引起临床重视。另外，有学者还发现，TACE 并不能完全杀灭肿瘤细胞，成为肿瘤复发和不良预后的诱因11。因而，TACE 联合治疗方案成为中晚期肝癌治疗新的研究方向。分子靶向治疗是近年肿瘤治疗研究的热点。阿帕替尼作为小分子酪氨酸激酶抑制剂，可与血管内皮生长因子受体 2 细胞内三磷酸腺苷位点结合，进而抑制新生血管生成，诱导肿瘤凋亡萎缩，用于抗肿瘤二线治疗的效果已得到临床认可12。另外，免疫治疗也是肝癌领域新的研究内容。目前认为免疫检查点可下调免疫反应幅度，使肿瘤细胞发生免疫逃逸13。PD-1 是临床认识较为深入的免疫检查点，相关抑制剂可抑制 PD-1 及 PD-L1 间相互作用，可改善 T 细胞功能，激活抗癌免疫反应，增强抗肿瘤活性14。卡瑞利珠单抗属免疫球蛋白 G4 单克隆抗体，通过阻断 PD-1 与 PD-L1 结合，发挥抗肿瘤作用15。本研究将阿帕替尼与卡瑞利珠单抗联合用于中晚期肝癌，结果显示，观察组患者整体疗效优于对照组，且 ORR 高于对照组，这提示阿帕替尼与卡瑞利珠单抗联合可发挥协同作用，提高抗肿瘤作用。随访结果也显示，观察组患者 PFS率较对照组显著提高，随访时间更长，提示阿帕替尼与卡瑞利珠单抗的联合应用可使中晚期肝癌患者获得更好的生存预后，这可能与阿帕替尼及卡瑞利珠单抗通过不同机制增强抗癌效果，改善患者细胞免疫功能有关。另外，本研究两组患者不良反应发生情况差异不大，提示阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗具有良好的安全性，在中晚期肝癌治疗中具有可行性。CEA 及 AFP 是肝癌重要的肿瘤标记物，癌变发生后，在低甲基化作用下，AFP、CEA 表达增加。甘雨等16认为AFP 表达水平与肿瘤恶性程度和预后相关。本研究显示，治疗后观察组患者血清 CEA 和 AFP 水平均降低，且观察组低于对照组，观察组患者预后情况优于对照组，这说明阿帕替尼与卡瑞利珠单抗联合用于中晚期肝癌可通过调节肿瘤血清因子，抑制血管增殖，这可能是两者联合治疗提高疗效、改善患者预后的原因之一。综上所述，TACE 治疗联合阿帕替尼、卡瑞利珠单抗治疗中晚期肝癌疗效理想，可通过优化血清因子，改善患者预后。参 考 文 献1 刘墨,杨树法,王海林,等.经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)联合经皮射频消融术(RFA)治疗中晚期肝癌的疗效及预后影响因素分析 J.实用癌症杂志,2015,30(4):616-619.2 姜增凯,叶晓歌,陈琴华.阿帕替尼对肝癌细胞增殖和迁移能力的影响研究 J.中国临床药理学杂志,2016,32(15):1422-1424.3 张伟,殷海涛,周冲,等.甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗治疗原发性肝癌伴肺转移一例 J.国际肿瘤学杂志,2020,47(8):510-512.4 付吕平,刘卫红,杨晨,等.卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗晚期肝癌的疗效与安全评价 J.河北医药,2022,44(24):3788-3790.5 中国抗癌协会肝癌专业委员会,中华医学会肝病学分会肝癌学组,中国抗癌协会病理专业委员会,等.原发性肝癌规范化病理诊断指南(2015 年版)J.解放军医学杂志,2015,40(11):865-872.6 谢渭芬,陈岳祥.临床肝脏病学M.北京:人民卫生出版社,2012:15-16.7 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.原发性肝癌诊疗规范(2017 年版)J.临床肝胆病杂志,2017,33(8):1419-1431.8 皋文君,刘砚燕,袁长蓉.国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统:通用不良反应术语标准 4.0 版 J.肿瘤,2012,32(2):142-144.9 李淑敏,范建.重组人血管内皮抑制素联合肝动脉化疗栓塞治疗中晚期肝癌疗效及对 MIF 和 VEGF 水平的影响 J.现代中西医结合杂志,2016,25(15):1655-1657.10 广东省抗癌协会肝癌专业委员会,广东省医学会肝胆胰外科学分会.肝细胞肝癌合并门静脉癌栓多学科团队综合治疗广东专家共识(2015 版)J.中华消化外科杂志,2015,14(9):694-701.11 林福煌,林碧泉,吴宁,等.抗乙肝病毒对肝癌TACE术后复发转移的治疗效果与免疫功能影响的研究 J.中华医院感染学杂志,2017,27(14):3196-3199.12 中华医学会肝病学分会.原发性肝癌二级预防共识(2021 年版)J.中华肝脏病杂志,2021,29(3):216-226.13 王广伟,顾元龙,胡森焱.人热休克蛋白 70-肽复合物/树突状细胞对肝癌的免疫治疗效果研究 J.中国普外基础与临床杂志,2017,24(2):222-227.14 黄健翔,骆旭航,龚安安.卡瑞利珠单抗配合TACE对伴微血管侵犯肝细胞癌患者根治术后血清Egfl7、VEGF、OPN水平及复发率影响的前瞻性研究 J.世界华人消化杂志,2021,29(4):182-189.15 袁国盛,何伟猛,胡晓云,等.卡瑞利珠单克隆抗体联合阿帕替尼二线治疗不可切除肝细胞癌的临床疗效及安全性分析:一项多中心回顾性研究 J.中华肝脏病杂志,2021,29(4):326-331.16 甘雨,田娜娜,陈华辉,等.原发性肝癌患者 AFP 浓度与临床特点及预后的相关性 J.中华肿瘤防治杂志,2016,23(14):958-962.