聚桂醇尿素乳膏的处方工艺考察.pdf

聚桂醇尿素乳膏的处方工艺考察周琴琴，李怡平，姚风艳，朱国理，王立兴，徐伟（通信作者）福建中医药大学 药学院（福建 福州 ）；福建长富星生物医药科技有限公司（福建 福州 ）摘要目的：采用正交设计考察聚桂醇尿素乳膏的处方工艺。方法：采用正交试验表 （）考察不同的辅料组成比例（二甲硅油、苯基聚二甲基硅氧烷、液状石蜡、鲸蜡醇棕榈酸酯、硬脂酸、聚山梨酯 、卡波姆）对处方的影响，建立高效液相色谱法测定聚桂醇体外释放曲线、尿素体外释放曲线，外观性状，乳膏稳定性，乳膏黏度等为考察指标，对乳膏处方的辅料组成比例进行筛选，分步确定各辅料含量。结果：通过实验结果分析，得出聚桂醇尿素乳膏的处方工艺。每 乳膏中聚桂醇 ，尿素 ，二甲硅油 ，苯基聚二甲基硅氧烷 ，液状石蜡 ，鲸蜡醇棕榈酸酯 ，硬脂酸 ，聚山梨酯 ，辛基十二醇 ，甘油 ，苯甲醇 ，卡波姆 ，氨丁三醇 ，纯化水，调整乳膏总量至 。结论：正交设计试验法可用于聚桂醇尿素乳膏的处方工艺考察，优选处方稳定可行，为后期聚桂醇尿素乳膏的新药开发奠定良好的基础。关键词：聚桂醇尿素乳膏；处方工艺；正交试验中图分类号：文献标识码：文章编号：（）：（），（）（内文见下页）预，以改善患者的围产期结局。本研究的优势在于所有重复宫颈环扎术都由同一主任医师进行，这限制了其他回顾性研究中存在的与手术者相关的混杂因素（如技术、经验或术后管理方式的差异）。此外，本研究根据手术时宫口再扩张的情况将患者分为两组，以确定重复环扎的合适时间，这与以往没有分组的研究有很大的区别。但本研究的样本量（试验组）相对较小，可能导致研究结果具有局限性，未来可增加样本量，对此展开深入探究。综上所述，初次宫颈环扎后宫口再次扩张 行重复宫颈环扎术可以延长宫颈机能不全患者的孕周，改善其妊娠结局及新生儿结局。参考文献 孙华盛 腹腔镜下宫颈内口环扎术与 子宫颈环扎术对阴道超声诊断下宫颈机能不全患者足月分娩率的影响 中国妇幼保健，（）：，：，（）：陈建虹，刘春华 宫颈机能不全患者宫颈环扎术手术指征和手术时机的探讨 中国妇幼保健，（）：王艳霞，李亚妮，屈鹏飞，等 例经阴道宫颈环扎术治疗宫颈机能不全临床效果分析 中国妇幼健康研究，（）：周杨，曾瑞珍，郭彩霞 预防性择期宫颈环扎术与期待疗法治疗宫颈机能不全的疗效及安全性分析 海南医学，（）：裴玲俐，秦成路，杨海燕 紧急宫颈环扎术在宫颈机能不全中的应用 中国现代医生，（）：杨京晶，梁梅英 不同妊娠期经阴道子宫颈环扎术后妊娠结局分析 中国妇产科临床杂志，（）：张婷婷，应小燕，许波群 宫颈环扎术治疗中期妊娠宫颈机能不全的临床效果分析 中国微创外科杂志，（）：韩俊，何海燕，丁妹 再次择期宫颈环扎术的临床效果分析 中国微创外科杂志，（）：收稿日期：黑龙江医药 基金项目：高校产学合作项目（编号：）；课题名称：国家化学药品三类新药聚桂醇尿素乳膏的研制 ：（）（，），：，：（），（）：；目前，国内湿疹、皮炎、鳞屑皮肤病的发病率比较高，而这些疾病最显著，也最影响患者生活质量的症状是瘙痒。瘙痒是许多皮肤病共有的一种自觉症状，患部组织胺释放能促进痒感，出现抓痕、血痂等继发皮损。聚桂醇的化学名为聚氧乙烯月桂醇醚，其具有表面活性，可以通过改变界面的能量分布，从而改善皮肤织胺释放，抑制炎症 ，临床上已经应用于静脉曲张 、皮肤肿瘤 、内痔 、囊肿性疾病 等的治疗。聚桂醇可以改善损伤血管内皮 ，有望成为超声引导肿瘤 、囊肿性疾病 介入治疗，具有良好的一种新药开发前景 。鉴于聚桂醇良好的止痒、改善皮肤作用，本研究拟研制的聚桂醇尿素乳膏，按照化学药品三类新药，以 化学仿制药参比制剂遴选与确定程序 选择参比制剂（）为对照，为采用正交试验法 ，考察聚桂醇尿素乳膏的处方工艺。材料 仪器药物透皮扩散试验仪（上海黄海药检仪器有限公司 ）；电子天平（）；高效液相色谱仪（岛津公司 ）；数显粘度计（上海平轩科学仪器有限公司 ）。试剂聚桂醇对照品（批号：，含量：）；尿素对照品（批号：，含量：）均购于中国食品药品检定研究院；（，批号：）；甲醇、乙腈、异丙醇为色谱级，其他试剂为分析级。原辅料聚桂醇（北京恩成康泰生物科技有限公司，批号：）；尿素（合肥立方制药股份有限公司）；甘油（湖北葛店人福药用辅料有限责任公司）；聚山梨酯 （广东润华化工有限公司）；苯甲醇、二甲硅油（成都华邑药用辅料制造有限责任公司）；苯基聚二甲基硅氧烷（湖南斯洛柯有机硅有限公司批号：）；液状石蜡（吉林市吉化江城油脂化工有限责任公司）；硬脂酸（湖南尔康制药股份有限公司）；鲸蜡醇棕榈酸酯、辛基十二醇（公司）；卡波姆（广州康乔汉普药业有限公司）；氨丁三醇（贵州欣紫鸿药用辅料有限公司）；纯化水（自制）。处方考察 制备工艺取尿素、甘油、苯甲醇和纯化水适量搅拌溶解，加入卡波姆搅拌分散，待卡波姆溶胀后继续搅匀至无团块现象，滴加氨丁三醇溶液调节 值至近中性，补足纯化水搅匀，加热至 （水相），取聚桂醇、二甲硅油、苯基聚二甲基硅氧烷、液状石蜡、鲸蜡醇棕榈酸酯、硬脂酸、聚山梨酯 、辛基十二醇，加热至 熔化并搅匀（油相），在搅拌下，将油相缓缓加入水相中，以 转 分钟搅拌 分钟（），并继续搅拌降温至 以下，停止搅拌，即得。处方考察根据参比制剂的辅料检测数据以及前期处方预试的考察结果，进一步采用正交试验表 （）考察不同的辅料组成比例对处方的影响，正交试验 份样品的处方组成详见表 ，以外观性状、乳膏稳定性（离心、冻融）、乳膏黏度、聚桂醇体外释放曲线、尿素体外释放曲线为考察指标，对乳膏处方的辅料组成比例进行筛选。正交试验样品的分析检测 外观性状在相同样品放置时间内，由相同人员与参比制剂对比目测。离心试验分装于 离心管中，以 处理 ，应无分层现象（油水分离）。黑龙江医药 表 正交试验 份样品的处方组成试验号二甲硅油苯基聚二甲基硅氧烷液状石蜡鲸蜡醇棕榈酸酯硬脂酸聚山梨酯 卡波姆聚桂醇辛基十二醇尿素甘油苯甲醇氨丁三醇纯化水样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 调节 值至中性调整乳膏总量至 稳定性试验冻融试验：三次循环，每次循环先于 放置 天，再在 放置 天，应无分层现象。黏度值：取本品 ，边搅拌边加水 ，至分散均匀后，照黏度测定法（中国药典 年版四部通则 第三法），采用 型旋转式黏度计，以 号转子，转速为每分钟 转，依法测定。聚桂醇的体外释放曲线检测 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶 为 填 充 剂（，）；以甲醇 磷酸溶液（）为流动相，流速为 ，等度洗脱，柱温为 ，示差折光检测器检测，检测温度为 ，理论塔板数按聚桂醇 峰计算，不低于 。供试品溶液的制备将人工膜（聚四氟乙烯，直径 ，孔径 ）固定在改良 扩散池（注入孔半径为 ）的上、下两室之间，称取乳膏约 （份），涂药时，先称取少量膏体用刮刀在人工膜上轻轻涂抹，尽量除去黏附在人工膜表面上的空气，再取足量的膏体均匀涂抹在人工膜上，使用封口膜封闭开口，以含 异丙醇的 （）溶液（称取磷酸氢二钠 、磷酸二氢钠 、氯化钠 、氯化钾 ，加异丙醇 与水适量使溶解，用水稀释至 ）作为接收介质，将扩散池置于（）的恒温水浴中，开动电磁搅拌，转速为 。持续时间分别为 、，取接收液 （并及时补充同体积等温接收介质），精密量取 ，置 量瓶中，用乙醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。对照品溶液的制备取聚桂醇对照品适量，精密称定，加乙醇溶解并定量稀释制成约 的溶液。测定法精密量取供试品溶液与对照品溶液各 ，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，即得，结果见表 。计算公式如下：对对 对对 对式中：对为对照品校正因子；对为对照品的称样量，；对为对照品含量，；对为对照品的峰面积；对为对照品的稀释倍数，倍。释放度：供 对 样 式中：为供试品体外释放量，；供为供试品溶液的峰面积；对为对照品校正因子；样为供试品的稀释倍数，倍；为注入孔半径，。累积释放度：累积 式中：为该点实测释放量，；为取样体积 ；为接受液介质体积 。黑龙江医药 表 聚桂醇的体外释放曲线检测结果样品对照品溶液平均峰面积供试品溶液累计释放量平均值（）平均峰面积 （）斜率平均值 （）参比制剂 样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 样品 结果分析 聚桂醇体外释放结果通过表 直观分析可知，极差 值：，说明影响聚桂醇体外释放的因素大小顺序为 。以极差最小的 因素为误差项进行方差分析（表 ），结果发现：、均小于 （，），苯基聚二甲基硅氧烷、硬脂酸、聚山梨酯 对聚桂醇的体外释放无显著性差异；、均大于 （，），说明液状石蜡、鲸蜡醇棕榈酸酯、卡波姆对聚桂醇的体外释放有显著影响。从正交试验的结果可知，均值 、多数小于 ，为了促进聚桂醇的体外释放速率，故优选工艺应为。由于二甲硅油对聚桂醇体外释放、尿素体外释放、乳膏黏度等均无影响，而适当增加二甲硅油用量有助于乳膏润滑有光泽，故将二甲硅油用量定为 。即：二甲硅油 、苯基聚二甲基硅氧烷 、液状石蜡 、鲸蜡醇棕榈酸酯 、硬脂酸 、聚山梨酯 、卡波姆 。表 聚桂醇体外释放 正交试验结果表试验号二甲硅油苯基聚二甲基硅氧烷液状石蜡鲸蜡醇棕榈酸酯硬脂酸聚山梨酯 斜率比值（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）黑龙江医药 续表 试验号二甲硅油苯基聚二甲基硅氧烷液状石蜡鲸蜡醇棕榈酸酯硬脂酸聚山梨酯 斜率比值 均值 均值 均值 极差 表 聚桂醇体外释放方差结果方差来源 偏差平方和自由度均方值显著性 注：（，）；（，）黏度结果通过表 直观分析可知，极差值 ：，说明影响乳膏黏度值的因素大小顺序为 。以极差最小的 因素为误差项进行方差分析（表 ），结果发现、均小于 （，），说明苯基聚二甲基硅氧烷、液状石蜡、鲸蜡醇棕榈酸酯、硬脂酸、聚山梨酯 对尿素的体外释放无显著性差异；大于 （，），说明卡波姆对尿素的体外释放有显著影响。从正交试验的结果可知，乳膏的黏度值主要取决于卡波姆用量，均值 、（卡波姆）在 之间，而参比制剂的黏度值为 ，故需要再次对卡波姆用量进行考察。以表 分析确定辅料用量进行样品制备，考察卡波姆用量对乳膏黏度的影响。结果表明当卡波姆用量为 时，乳膏黏度值为 与参比制剂的黏度相当。故将卡波姆用量确定为 。表 黏度 正交试验结果表试验号黏度值 （）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）（）黑龙江医药 续表 试验号黏度值 均值 均值 均值 极差 表 黏度方差结果方差来源 偏差平方和 自由度均方值显著性 注：（，）；（，）处方工艺验证按上述优选处方，分别投料 批样品制备，验证正交试验优选处方的可行性。样品检测方法，同“正交试验样品的分析检测”项下所述。结果表明，自制乳膏的外观性状、乳膏稳定性（离心、冻融）、乳膏黏度、聚桂醇体外释放曲线、尿素体外释放曲线等指标的检测结果，均与参比制剂基本一致，故乳膏处方的辅料组成比例选择合理可行。讨论根据油水比例及所使用乳化剂的性质和用量的不同，聚桂醇乳膏剂可研制为水包油（）型或油包水（）型，研究中发现水包油型对皮肤的亲和力更好，肤感清爽，并能够改善药物的透皮吸收情况，因此本研究选择水包油型进行工艺研究。本实验采用与参比制剂对比，考察聚桂醇尿素乳膏的工艺，优化不同的辅料包括二甲硅油、苯基聚二甲基硅氧烷、液状石蜡、鲸蜡醇棕榈酸酯、硬脂酸、聚山梨酯 、卡波姆等对处方的影响，发现卡波姆在聚桂醇体外释放、尿素体外释放和黏度均对乳膏成型有显著性的影响，而液状石蜡、鲸蜡醇棕榈酸酯在聚桂醇体外释放对乳膏成型有显著性的影响。最佳工艺为每 乳膏中聚桂醇 ，尿素 ，二甲硅油 ，苯基聚二甲基硅氧烷 ，液状石蜡 ，鲸蜡醇棕榈酸酯 ，硬脂酸 ，聚山梨酯 ，辛基十二醇 ，甘油 ，苯甲醇 ，卡波姆 ，氨丁三醇 ，用纯化水调整乳膏总量至 。正交设计试验法可用于聚桂醇尿素乳膏的处方工艺考察，优选处方稳定可行，为后期聚桂醇尿素乳膏的新药开发奠定良好的基础。参考文献 覃艳丽，周军 聚桂醇的临床应用及其不良反应 中国介入影像与治疗学，（）：艾正琳，闵敏，胡居龙，等 三种内镜下改良组织胶方案治疗孤立性胃静脉曲张的疗效评价 四川大学学报（医学版），（）：吴永芳，王运成，陆美林，等 泡沫化聚桂醇灌注治疗体表血管瘤的临床观察 中国医疗美容，（）：叶营，梁艳芳，孙相钊，等 内镜下套扎术、透明帽辅助注射聚桂醇泡沫或原液硬化剂治疗内痔的对比研究 现代消化及介入诊疗，（）：，（）：，（），（）：王向英，马丽华，马晓晖，等 超声引导下聚桂醇不同注射方式在治疗肝血管瘤中的疗效对比 世界复合医学，（）：，（）：韩紫娜，张萌萌，马素红，等 超声引导聚桂醇治疗 的疗效及对 、的影响 中国妇幼健康研究，（）：黑龙江医药 益生菌补剂联合阿托伐他汀对动脉粥样硬化患者 、及 水平的影响谭雁仪，黄金龙，赵晓芳广州市东升医院 内科（广东 广州 ）摘要目的：研究益生菌补剂联合阿托伐他汀对动脉粥样硬化患者载脂蛋白 （）、载脂蛋白 （）及 反应蛋白（）水平的影响。方法：取本院自 年 月 年 月收治的 例颈动脉粥样硬化患者，按随机数字表法分为对照组与观察组，每组 例。对照组晚餐后口服阿托伐他汀钙，观察组在此基础上口服益生菌补剂（双歧杆菌三联活菌、枯草杆菌、复方嗜酸乳杆菌、地衣芽孢杆菌），对两组病人均进行为期 个月的治疗。比较两组治疗前后动脉内膜中层厚度（）、颈动脉粥样硬化斑块面积、血脂水平、载脂蛋白 （）、载脂蛋白 （）及 反应蛋白（）水平。结果：治疗后，观察组 、斑块面积显著低于对照组（）；观察组总胆固醇（）、甘油三酯（）、低密度脂蛋白（）显著低于对照组（），高密度脂蛋白（）显著高于对照组；观察组 、显著低于对照组，显著高于对照组（）。结论：益生菌补剂联合阿托伐他汀可以提高患者 水平，降低 、水平，对临床治疗动脉粥样硬化患者有一定的参考价值。关键词：益生菌补剂；阿托伐他汀；动脉粥样硬化；载脂蛋白 ；载脂蛋白 ；反应蛋白中图分类号：文献标识码：文章编号：（）：，（）：（），（）（）：，（，）（），（），（）（）：，（内文见下页）陈华彬，邹斌，林勇平，等 超声引导下置管引流联合聚桂醇硬化与无水乙醇硬化治疗卵巢子宫内膜异位囊肿的价值比较 现代医用影像学，（）：殷晓颖，吴曼，吴腾珍，等 超声引导下聚桂醇与无水乙醇介入治疗卵巢囊肿的效果比较 东南国防医药，（）：王学深 正交试验设计法 收稿日期：作者简介：周琴琴（），女，汉族，硕士研究生。通信作者：徐伟（），男，汉族，博士研究生，教授，研究方向：天然药物研究与开发。黑龙江医药