卵巢癌患者血清CA125、D-二聚体、Apo E水平的变化及意义.pdf

卵巢癌患者血清 CA125、D-二聚体、ApoE 水平的变化及意义覃彩芳！来玉芹1蒋娟1樊伯珍牛聪1享（1.广西柳州市妇幼保健院，广西柳州530 0 0 2；2.上海中医药大学附属普陀医院，上海2 0 0 0 6 2）【摘要】目的：分析血清CA125、D-二聚体、ApoE 在卵巢癌患者中的表达水平，并探讨其诊断价值，以期提高早期卵巢癌的确诊率。方法：通过回顾性分析2 0 18 年3月至2 0 2 1年3月在上海中医药大学附属普陀医院妇科就诊的12 1例卵巢肿瘤患者的临床资料，其中术后病理组织学检查确诊为卵巢癌53例和卵巢良性肿瘤6 8 例，分析其及同期本院体检中心50 例健康志愿者血清中CA125、D-二聚体、ApoE的水平，制作ROC曲线，分别探讨CA125、D-二聚体、ApoE和三者联合在卵巢癌诊断中的价值。结果：卵巢癌组患者血清中CA125、D-二聚体、ApoE水平分别为38 0.6 140 1.9 4U/L、2.2 2 2.56 mg/L、51.9 8 15.33mg/L，均高于卵巢良性肿瘤组和正常对照组，差异有统计学意义（P0.05)；卵巢良性肿瘤组CA125、D-二聚体、ApoE水平分别为50.8 57 0.9 9 U/L，0.6 0 0.50 mg/L，43.8 2 2 6.9 3mg/L，均高于正常对照组（均P0.05）；卵巢癌患者血清CA125、D-二聚体、ApoE水平随FIGO分期的增加而升高，差异均有统计学意义（均P0.05）；浆液性卵巢癌患者血清CA125、D-二聚体、ApoE水平高于非浆液性卵巢癌者，差异均有统计学意义（均P0.05）；R O C曲线显示CA125的曲线下面积（AUC）为0.805，D-二聚体的AUC为0.8 12，ApoE的AUC为0.7 0 9，三者联合诊断的AUC为0.8 35。结论：卵巢癌患者血清CA125、D-二聚体、ApoE均呈高表达，均较正常对照组升高，且随着FIGO分期增加而逐渐升高，对卵巢癌有辅助确诊意义，联合检测对卵巢癌的诊断价值高于各单项指标的检测，对卵巢癌的早期诊断、病情发展监测、预后评价具有更重要的意义。【关键词】卵巢癌；CA125；D-二聚体；ApoE；R O C曲线【中图分类号】R737Changes and Significance of Serum CA125,D-Dimer,and ApoE Levels in OvarianAbstract:Objective:To analyze the expression levels of serum CA125,D-dimer,and ApoE in ovarian cancer patients and exploretheir diagnostic value,in order to improve the diagnostic rate of early ovarian cancer.Methods:A retrospective analysis was conductedon the clinical data of 121 patients with ovarian tumors who visited the gynecology department of Putuo Hospital Affiliated to ShanghaiUniversity of Traditional Chinese Medicine from March 2018 to March 2021.Among them,53 patients were diagnosed with ovariancancer and 68 patients with ovarian benign tumors through postoperative histopathological examination.The levels of CA125,D-dimer,and ApoE in the serum of 50 healthy volunteers from the same periods physical examination center were analyzed and ROC curve wasmade to investigate the value of CA125,D-dimer,ApoE and the combination of CA125,D-dimer and Apoe in the diagnosis of ovariancancer.Results:The serum levels of CA125,D-dimer and ApoE in ovarian cancer group were 380.61 401.94U/L,2.222.56mg/L and51.9815.33mg/L,respectively,which were higher than those in benign ovarian tumor group and normal control group,and thedifference was statistically significant(P0.05).The levels of CA125,D-dimer and ApoE in benign ovarian tumor group were 50.8570.99U/L,0.600.50mg/L and 43.82 26.93mg/L,respectively,which were higher than those in normal control group(all P0.05).Theserum levels of CA125,D-dimer and ApoE in ovarian cancer patients increased with the increase of FIGO stage,and the differenceswere statistically significant(all P0.05).Serum levels of CA125,D-dimer and ApoE in serous ovarian cancer patients were higher thanthose in non-serous ovarian cancer patients,and the differences were statistically significant(all P0.05），具有可比性。本研究通过上海中医药大学附属普陀医院伦理委员会审批，所有研究对象均签署知情同意书。1.2诊断标准纳入标准：（1）符合妇产科学 7 中关于卵巢癌或卵巢良性肿瘤的诊断标准；（2）组织病理学诊断为卵巢癌、卵巢良性肿瘤；（3)无全身感染性疾病；（4)术前1周内进行CA125、D-二聚体、ApoE检测；（5）初次诊断。正常对照组体检未发现明显异常且自愿参与本次研究。排除标准：（1）合并其他部位肿瘤或卵巢转移瘤；（2）妊娠期；（3）合并控制不佳的高血压、冠心病和糖尿病等患者；（4）术前接受过任何类型的放化疗或过去3个月内接受过内分泌治疗或分子靶向治疗的患者。1.3方法抽取正常对照组、卵巢癌组、卵巢良性肿瘤组6 时至9时，空腹静脉血5mL，于分离胶采血管中，放置0.5小时后室温下离心10 min（30 0 0 r/m in），取上层血清上机检测CA125、D-二聚体、ApoE水平，由上海中医药大学附属普陀医院检验科严格按照试剂盒相关要求进行检测。1.4 观察指标比较卵巢癌组、卵巢良性肿瘤组和正常对照组血清CA125、D-二聚体、ApoE水平，比较不同FIGO分期卵巢癌患者血清CA125、D-二聚体、ApoE水平，比较浆液性与非浆液性卵巢癌患者血清CA125、D-二聚体、ApoE水平，比较3项血清指标单独和联合检测对卵巢癌的诊断价值。三个指标正常参考值：CA12535.00U/mL，D-二聚体0 0.5mg/L,ApoE 2745 mg/L。1.5统计方法采用SPSS25.0统计学软件进行统计分析，计量资料以均数土标准差表示，两组间比较采用样本t检验，多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验，计数资料以率形式表示，行X检验；绘制ROC曲线，分析CA125、D-二聚体、ApoE在诊断卵巢癌中的价值，其曲线下面积（AUC)超过0.7 0 0.7 5，即可认为诊断试验价值高，以病理检查结果作为金标准，以P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1三组研究者血清 CA125、D-二聚体、ApoE 水平比较卵巢癌组血清 CA125、D-二聚体、ApoE均高于正常对照组，且差异有统计学意义（P0.05)；卵巢癌组血清CA125、D-二聚体均高于良性肿瘤组，且差异有统计学意义（P0.05)，但ApoE差异无统计学意义；良性肿瘤组上述3项指标水平均高于正常对照组（均P0.05），见表1。表1三组研究者血清CA125、D-二聚体、ApoE水平比较组别例数CA125(U/L)正常对照组50卵巢良性肿68瘤组卵巢癌组FP注：与正常对照组比较，aP0.05；与良性肿瘤组比较，bp0.05。2.2不同FIGO分期卵巢癌患者 CA125、D-二聚体、ApoE水平比较卵巢癌患者血清 CA125、D-二聚体、ApoE水平随FIGO分期的增加而升高，差异均有统计学意义（均P0.05)，见表2。表2 不同FIGO分期卵巢癌患者3项血清指标水平比较例数分期CA125(U/L)694.52112.4115247.88132.97II27IV5FP注：与I期比较，ap0.05；与II期比较，bp0.05；与II 期比较，p0.05。2.3不同组织学类型卵巢癌患者 CA125、D-二聚体、ApoE水平比较浆液性卵巢癌患者血清 CA125、D-二聚体、ApoE水平高于非浆液性卵巢癌者，差异均有统计学意义（均P0.05），见表3。表3不同组织学类型卵巢癌患者3项血清指标水平比较组织学类型例数CA125(U/L)非浆液性36浆液性171P注：与非浆液性比较，aP0.05。2.4血清3项诊断卵巢癌的价值分析当CA125、D-二聚体、ApoE分别取临界值144.2 5U/L、0.92mg/L、46.50 m g/L时，三种物质在诊断卵巢癌中的效能最高，AUC分别为0.8 0 5、0.8 12、0.7 0 9，9 5%C1分别为0.7 2 0.89、0.7 3 0.8 9、0.6 1 0.8 1，敏感度分别0.6 9、0.6 9、0.7 2,特异度分别为0.9 1、0.8 4、0.6 7，但三者联合可有效提高各物质单独诊断效能，在诊断卵巢癌中的效能最高，AUC=0.835，95%CI：0.7 40.9 0，诊断灵敏度、特异度分别为0.7 4和0.9 3，见表4、图1。D-二聚体ApoE(mg/L)(mg/L)20.124.430.440.0550.8570.99a0.600.50a53380.61401.94ab一38.182一0.001D-二聚体(mg/L)0.810.491.420.61a805.39217.974b3.600.68ab1050.61466.94ab7.094.93abc45.52952.9180.0010.001D-二聚体(mg/L)188.88227.931.130.88587.10448.19a3.383.23a5.0304.1600.0010.001表4血清CA125、D-二聚体、ApoE水平诊断卵巢癌的价值分析32.815.71指标43.8226.93aCA125D-二聚体2.222.56ab51.9815.33a22.42113.8680.0010.001ApoE(mg/L)40.386.6748.418.25a67.706.77ab76.5013.75*c26.0720.001ApoE(mg/L)43.6110.5461.0014.6793.4320.001临界值AUC144.250.8050.920.812ApOE46.50三者联合1.00.80.6敏感度0.40.20.0图1血清CA125、D-二聚体、ApoE水平诊断卵巢癌的ROC曲线图3讨论3.1CA125在卵巢癌中的价值目前，CA125是在OC的临床诊断中最经典的标志物，尤其是诊断浆液性细胞癌的首选标记，一种血清癌抗原，它是由中央控制16 基因编码，正常卵巢组织中不表达或低表达 8 。卵巢癌细胞会刺激其大量分泌，导致血清水平异常升高，而且CA125水平随着临床分期的升高而升高 9 。CA125作为癌细胞增殖过程中释放的细胞膜表面片段，可以与糖蛋白受体结合，会导致癌细胞增殖，加剧病情 10 ，也为OC术后复发和转移提供重要参考价值，因此CA125是临床OC诊断和病情评估的重要参考指标之一。肖叶等 1 研究发现CA125在筛查卵巢癌或输卵管癌早期（I/II期）比无筛查者检出率高出39%。CA125通过诱导细胞表面E-cadherin迁移到细胞质中，同时使其细胞质尾部招募-catenin，以稳定与N-cadherin连接的复合物，通过Wnt/-catenin途径增强-catenin的转录活性，增加卵巢癌细胞的迁移和侵袭特性。CA125过表达导致JAK2从细胞质转到细胞核，其靶基因转录增加，激活JAK2信号通路也可能是CA125激活的另一个途径，以增强卵巢癌细胞的转移特性 12 。另有研究发现，约8 0%的晚期OC伴高水平的CA125，但是早期只有50%6 0%伴有CA125升高，认为肿瘤中存在慢性炎症，CA125联合NLR、PLR 等炎症指-73-95%CI0.720.890.73 0.890.7090.610.810.8350.740.90ROC曲线?0.2敏感度0.690.690.720.740.40.61-特异性特异度0.910.840.670.93曲线来源三者联合2CA125D-D 二聚体脂蛋白E参考线0.81.0标可以提高卵巢癌的检出率，同时高CA125、高NLR、高PLR可在术前提示肿瘤分期高，组织分化程度低，手术效果差、术后易复发，术后OS明显降低，预后不良 13。本研究结果与上述报告结论基本一致，卵巢癌组患者CA125水平较良性肿瘤组和正常对照组明显升高，差异有统计学意义（P0.05），且随着临床分期的增加而升高。CA125是诊断OC的有利标记物，但在其恶性肿瘤如肺癌、胰腺癌的病例中也可作为广谱肿瘤标志物，在一些良性病变如卵巢囊肿、盆腔炎、子宫内膜异位症的病例中，其表达会短暂增高。从本研究中发现多数经手术治疗的患者已为肿瘤II、I V 期，术后复发风险高，同时检测CA125联合其他肿瘤标记物、自身抗体、循环肿瘤DNA、m ic r o R NA s 和 DNA 甲基化可提高OC 的诊断准确性，做到早期发现卵巢癌，并可积极早期干预治疗。3.2 D-二聚体在卵巢癌中的诊断价值早期诊断和治疗对患者的生命质量和生存周期有重要的意义，但早期单纯依靠CA125等肿瘤标志物的检测结果作为OC的诊断依据，具有一定片面性，易造成误诊和漏诊。D-二聚体是纤维蛋白原通过凝血酶转化为纤维蛋白单体的一种稳定的最终产物，然后在血液凝固过程中聚合成纤维蛋白凝块，纤溶酶消化纤维蛋白凝块后，纤维蛋白降解产物如片段E和片段D被释放到血液中，最后形成稳定的D-二聚体。肿瘤细胞迁移、侵袭和转移所需的足够的细胞外基质来自纤维蛋白形成和重塑过程，体现为血浆D-二聚体水平的不断升高 14。肿瘤患者其高凝状态的机制可能主要为癌细胞释放和激活促凝物质、纤维蛋白溶解坏死因子和血管内皮生长因子，促进凝血激活，或血管内皮损伤，导致纤维蛋白原和其他血浆凝血蛋白在血管内过度积聚而形成血栓 15。血浆D-二聚体水平持续升高，纤维蛋白形成和重塑过程同时也为癌细胞迁移、侵袭和转移提供了足够的细胞外基质 16 。有研究发现，D-二聚体水平与卵巢癌的组织分型也有关，比如在生殖细胞恶性肿瘤患者中的水平高于上皮性癌及性索一间质恶性癌 17 ，本研究尚未对卵巢癌组进行精确的组织分型统计比较，但通过分析，浆液性细胞癌患者血清中D-二聚体高于非浆液性，且差异有统计学意义（P0.05）。景志英等 18 研究发现，卵巢癌患者D-二聚体水平较健康者明显升高，并且随着临床分期的增加而不断升高，与本研究的结论基本一致，同时D-二聚体水平在卵巢恶性肿瘤患者和良性肿瘤患者间也存在明显差异，可以为辨别卵巢良恶性肿瘤的重要参考依据。3.3ApoE在卵巢癌中的诊断价值OC患者不仅处于高凝状态，其代谢功能亦处于紊乱失衡之中。ApoE包括三种亚型，分别是ApoE2、A p o E3、A p o E4。ApoE是血浆脂蛋白的重要成分，属于高密度脂蛋白之一，主要调节胆固醇等脂质的运输分布，参与神经系统发育及损伤后修复，同时ApoE具有免疫调节作用，有助于抑制病理性的新血管形成，参与了多种细胞，包括肿瘤细胞的生长调控 19 。有研究发现在乳腺癌患者血清中存在高水平ApoE4，认为ApoE4可以减少清除血清甘油三酯使其浓度升高，而高甘油三酯可能是乳腺癌发病的危险因素 2 0 。张宁等 2 1 在探索血清-74-CA199、C 3、C 4及脂类代谢水平在胰腺癌临床诊断价值时发现，胰腺癌患者和非消化系统肿瘤患者血清ApoE4水平均明显高于健康对照者，且胰腺癌组明显高于非消化系统肿瘤组，但在胰腺癌的不同临床TNM分期和病理分期比较中差异无统计学意义。王当锋 2 2 研究抑癌蛋白UBIAD1 与H-Ras蛋白以及ApoE蛋白的相互作用，发现UBIAD1蛋白与H-Ras蛋白、ApoE蛋白共定位在细胞内高尔基体上。荧光共振能量转移实验证明UBIAD1蛋白与H-Ras蛋白以及ApoE蛋白两两之间可以发生荧光共振能量转移现象，而且经计算他们三者在细胞内的作用距离在10 nm以内，说明他们在细胞内存在某种相互作用，UBIAD1蛋白与ApoE蛋白可以发生共沉淀现象，抑癌蛋白UBIAD1蛋白及ApoE蛋白两者之间的相互作用可能预示着脂代谢与肿瘤的发生有一定的内在联系。在ApoE关于OC的研究中，人们发现在卵巢癌组织中ApoE的mRNA的表达增高了10 倍以上，ApoE的低表达可导致卵巢癌细胞增长停滞甚至凋亡 5，本研究中卵巢癌组的ApoE水平高于卵巢良性肿瘤组、正常对照组，也可作为佐证。陈汝琪 2 3对于ApoE关于卵巢癌侵袭力的促进作用进行探讨，发现ApoE可能是介导细胞外基质重塑，使FAK-ERK-MMP信号通路活化，增强了卵巢癌细胞的侵袭能力，促进OC的恶性进展。由此可见，ApoE不仅参与卵巢癌的发生发展过程，另外在其他恶性肿瘤包括肝癌、胰腺癌、乳腺癌等也扮演着重要角色。肿瘤是如何在脂质代谢中发生的机制尚未完全阐明，然而，ApoE是脂质功能的重要参与者，可作为肿瘤监测和预测预后的辅助指标。4结论本研究的局限性：（1）本研究卵巢癌病例较少，为53例，样本量有限，为小样本数据，可能存在一定的片面性，下一步研究需进一步扩大样本量，对于研究初诊卵巢癌患者，CA125、D-二聚体及ApoE水平的变化，评估疾病的严重程度及预后更有意义。（2）本研究没有对比卵巢癌组与卵巢良性肿瘤组手术治疗后CA125、D-二聚体及ApoE水平的变化趋势。（3）本研究仅对三组患者CA125、D-二聚体及ApoE水平进行分析，但对作用机制以及三者之间是否存在关联性尚未深入探讨，有待更深一步研究。综上所述，卵巢癌患者血清CA125、D-二聚体、ApoE水平与OC 的发生发展密切相关，其水平均高于良性肿瘤患者和健康对照人群，且水平随FIGO分期的增加而逐渐升高。但其单独检测对OC的确诊有一定片面性，因此联合检测CA125、D-二聚体、ApoE水平对OC的早期诊断、病情发展监测、预后评价具有重要意义。1陈艳梅，张春蕾，龚振英，等。卵巢癌患者四项血清肿瘤标志物水平的变化及意义 .中国医药，2 0 2 1，16(2):267-270.2刘楠.PLR、D-二聚体及 CA125 在卵巢癌中的诊断价值D.延边：延边大学，2 0 2 0.【参考文献】3李达，何静。妇科恶性肿瘤患者凝血功能及 D-二聚体水平变化及意义 .中华实用诊断与治疗杂志，2 0 16，30(6):596-597.4 李文建.载脂蛋白E影响巨噬细胞因子表达及分型的机制研究 D.石家庄：河北医科大学，2 0 15.5 CHEN Y C,POHL G,WANG T L,et al.Apolipoprotein Eis required for cell proliferation and survival in ovariancancerJ.Cancer Research,2005,65(1):331-337.6 WAN Q,LIU Y,LV B,et al.Correlation of molecular tumormarkers CA125,HE4,and CEA with the development andprogression of epithelial ovarian cancerJ.Iranian Journalof Public Health,2021,50(6):1197-1205.7谢幸，孔北华，段涛.妇产科学：第9 版 M.北京：人民卫生出版社，2 0 18.8 BAST R C,BADGWELL D,LU Z et al.New tumormarkers:CA125 and beyondJ.International Journal ofGynecological Cancer,2005,15(3):274-281.9刘燕，陈佳喜.血清CA125、H E4及IL-6 联合检测卵巢癌患者的意义分析 J中国妇幼保健，2 0 2 0，35(4):639-641.10 ZHANG F,ZHANG Z L.The diagnostic value 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