取代嘧啶衍生物抗癌活性的CoMFA研究与分子设计.pdf

化学研究与应用第卷第卷第期年月化 学 研 究 与 应 用 ，文章编号：（）取代嘧啶衍生物抗癌活性的研究与分子设计冯惠，冯长君（徐州工程学院材料与化学工程学院，江苏徐州）摘要：基于比较分子力场分析（）方法研究种取代嘧啶衍生物对乳腺癌抑制活性（）的三维定量构效关系（）。训练集中个化合物用于建立预测模型，测试集个化合物（含号模板分子和新设计个分子）作为模型验证。所建模型的交叉验证系数（）、非交叉验证系数（）分别为、，说明所建模型具有较强的稳定性和良好的预测能力。该模型中立体场、静电场贡献率依次为、，表明影响抗乳腺癌活性（）的主要因素是取代基的疏水性和空间位阻，其次是取代基的库仑力、氢键及配位作用。基于此研究结果，设计了个具有较高抗乳腺癌活性的新化合物。关键词：取代嘧啶衍生物；抗乳腺癌活性；比较分子力场分析；三维构效关系中图分类号：文献标志码：，（，）：（），（）（），（）（）（），：；（）嘧啶类化合物是生命活动中一类很重要的物质，广泛存在于人体及生命体内。嘧啶类衍生物具有特殊的结构、生理活性及反应活性等，应用十分广泛，可作为药物中间体，在抗癌、抗艾滋病、抗疟疾、消炎镇痛、抗菌、除草剂、驱虫等方面有重要的药用价值。高潮等基于分子杂交原理，在嘧收稿日期：；修回基金项目：国家自然科学基金项目（）资助；结构化学国家重点实验室基金项目（）资助联系人简介：冯长君（），男，教授，主要从事量化计算及药物构效关系等研究。：第期冯惠，等：取代嘧啶衍生物抗癌活性的研究与分子设计啶骨架上引入三氟甲基、丙烯酰胺和苯乙酰胺基团，合成了一系列新型的，三取代嘧啶衍生物（简称“取代嘧啶衍生物”），并通过噻唑蓝法（，）在体外测定了这些化合物对乳腺癌细胞半数抑制浓度（），单位为：。物质定量构效关系（，）通常分为二维及三维定量构效关系（，），后者由于引入分子的三维构象信息，通常能够获得相关性更优的回归模型。在中以比较分子力场分析（，）应用最为广泛。本文基于方法建立种取代嘧啶衍生物对乳腺癌细胞的抑制活性（，简称“抗癌活性”）的三维构效关系，以揭示影响抗乳腺癌活性的三维空间结构因素，探讨抗肿瘤作用机理。材料与方法 数据来源高潮等利用分子杂交原理，在嘧啶骨架上引入三氟甲基、丙烯酰胺和苯乙酰胺基团，合成了一系列新型的取代嘧啶衍生物，其基本结构见图，其中取代基见表及图。图取代嘧啶衍生物分子的基本结构 图在分子中的取代基 他们以氟尿嘧啶（）用作阳性对照，采用噻唑蓝（）比色法测定了上述化合物对人乳腺癌细胞（）的半数抑制浓度（），单位为：，具体数据见表。根据物理化学平衡原理，化学反应的自由能变（）与平衡浓度之间为对数关系。因此，应对取负对数（）用于建模，的具体数据见表。建模方法使用公司 分子模拟软件建立取代嘧啶衍生物对人乳腺癌细胞（）的抗肿瘤活性（）的模型，具体步骤如下。一是随机把个取代嘧啶衍生物分子分为训练集（含个分子）和测试集（表中带“”号分子，共个分子，含模板分子及新设计的个分子）。二是基于原子契合方式获得取代嘧啶衍生物的训练集、测试集的分子叠合图，见图。化学研究与应用第卷表取代嘧啶衍生物的分子结构与抗人乳腺癌细胞活性（）（），图训练集（）和测试集（）的三维叠合图 （）（）第期冯惠，等：取代嘧啶衍生物抗癌活性的研究与分子设计 三是基于偏最小二乘法建立训练集中每个叠合分子周围的立体场（，）及静电场（，）能与的模型，以逐一剔除法（，）的交叉验证系数（）检验模型的预测能力，对于 的模型，其预测能力具有的可信度，相应随机性小于。通过非交叉验证回归方法，获得模型的判定系数、统计值。第四步是以三维等势图直观反映立体场和静电场对的贡献。最后以训练集的模型预测测试集化合物的值。结果与讨论 训练集的模型在最佳主成分数下，表明模型具有良好的预测能力与稳健性。相应的 ，显示良好的拟合性；亦称为削减误差比例，因此，该模型揭示了影响的，仅有不足 属于未知因素影响。此模型在显著性水平 下，统计值的临界值（，），而实测 ，是其倍。可见其自变量与因变量是非常密切的。该模型的估计标准误差（），显示模型具有很好的估算准确性。按此模型给出测试集中分子的预测值见表“”，与相应实验值基本吻合，体现良好的外部预测能力。模型等势图图（）为取代基的立体作用分布图（其中是号模板分子）。如果有体积较大的取代基位于绿色区域，或者体积小的基团位于黄色区域，都有助于提高化合物的抗癌活性。除号分子以外的个分子的取代基体积都大于号分子，因此，它们的抗乳腺癌活性都弱于模板分子。即使是号分子与号分子的取代基中所含原子数相同，但其差别在于黄色区域，前者是体积较大的碳原子，后者是体积较小的氮原子，故号分子的大于号。图（）为化合物周围的静电场分布（其中是号分子），其中蓝色区域表示引入正电性基团，而红色区域是引入负电性有利于提高抗癌活性。位于取代基苯环或者杂环的位上有个红色区域，号分子，在此区域内没有负电基团，因此，它们的弱于号模板分子。号分子及号分子的都小于模板分子，可能是它们的体积都较大所致。图含有模板分子的立体场（）与静电场（）的等势图 （）（）训练集的模型给出的立体场和静电场对的贡献分别为 和，静电作用明显弱于立体作用。因此，取代嘧啶衍生物物抗乳腺癌活性的作用力可能是取代基的空间位阻、亲脂疏水性（即立体场）为主，而与乳腺癌蛋白形成库仑力、氢键及配位（即静电作用）等为次要作用。分子设计研究目的之一是根据所建模型中隐含的影响生物活性的主要结构信息进行分子设计。由 分析可知，引入体积较小的取代基，且在其苯环或者杂环的位上有个负电性原子，利于增强分子的抗乳腺癌活性。据此设计多个分子，但其均差于模板分子。说明号分子具有最佳的取代基。图显示，在较为远离杂环的位有块蓝色区域，提示在此区域引入电正性基团，将提高。为此在位引入、，其预测值依次为、。呈现抗乳腺癌活性递减趋势，此与位于蓝化学研究与应用第卷色区域的羟基氢、氨基氢、伯碳、仲碳上的正电荷依次减小有关。其上正电荷之所以依次减小，是因为电负性差值按?、?、?伯碳、?仲碳顺序递减。值此说明由于仲碳原子上连接一个供电子的甲基，致使仲碳原子上所带的正电荷比伯碳原子少。结论（）采用 分子模拟软件研究取代嘧啶衍生物物抗乳腺癌活性，训练集的模型：，显示很好的相关性、稳定性与预测能力。（）据模型的三维等势图及贡献率可知，影响取代嘧啶衍生物物抗乳腺癌活性主要作用力是取代基的空间位阻、疏水性，其次是库仑力、氢键与配位作用。（）按照在模板号分子中取代基杂环的位上引入电正性基团有利于提高抗乳腺癌活性的规律，设计个新分子，理论上显示更优或接近模板分子的抗癌活性。参考文献：高潮，张玉桐，池玲玲，等新型，三取代嘧啶衍生物的合成及抗增殖活性研究有机化学，：陈雅菲，钟儒刚，白洁人工神经网络预测非环状亚硝胺急性毒性的研究化学研究与应用，（）：朱利兰，杜少辉，冯长君基于研究芳烷基哌嗪衍生物的镇痛活性化学研究与应用，（）：，（）：，（）：，（）：杨杰元，杨雪颖，杨沛艳，等氟喹诺酮均三唑衍生物抗增殖活性的研究化学研究与应用，（）：，（）：奚锐，原金海，罗丹丹，等基于对偶氮染料光响应性及降解路径研究化学研究与应用，（）：，（）：，（），（）：陈成龙，周慧，张文仪，等 抑制剂咖啡酸苯乙酯衍生物的及分子对接研究化学研究与应用，（）：吴文娟，赖誽，郑康成，等抗癌性吲哚喹啉衍生物的定量构效关系物理化学学报，（）：张骥，申鹏，陆涛，等黄酮类化合物抑制的定量结构活性关系和结构修饰的理论研究化学学报，（）：冯长君，何红梅，李靖新型三唑并噻二唑衍生物对的抑制活性的比较分子力场分析研究化学通报，（）：（责任编辑童冬梅）