基于“脑肠轴”理论探讨“上下交损,当治其中”在阿尔茨海默病中的应用.pdf

2023 年 8 月第 43 卷第 8 期 Jilin Journal of Chinese Medicine Aug.2023 Vol.43 No.8 989DOI:10.13463/ki.jlzyy.2023.08.028基于“脑肠轴”理论探讨“上下交损，当治其中”在阿尔茨海默病中的应用张鹏起1，黎明全2*（1.黑龙江中医药大学附属第二医院，哈尔滨 150001；2.长春中医药大学附属第三临床医院，长春 130117）摘要：脑肠轴理论通过调控肠道微生物及其代谢产物与中枢神经系统相互作用对阿尔茨海默病起到干预作用，“上下交损，当治其中”通过治疗中焦郁闭使脑髓为代表的上焦与以肾精为代表的下焦盛衰既济，二者殊途同归，从不同角度阐述阿尔茨海默病的发病机制。解毒益智方作为该理论的临床应用，是中西医结合治疗阿尔茨海默病具体体现，也为中西医结合在脑病病理机制进展和新药研发奠定坚实的基础。本文将脑肠轴理论与“上下交损，当治其中”相结合，以从中西医结合角度探讨阿尔茨海默病的发病机制与治疗手段。关键词：阿尔茨海默病；痴呆；“上下交损，当治其中”；脑肠轴；中西医结合 中图分类号：R255 文献标志码：A 文章编号：1003-5699(2023)08-0989-04On the application of When the upper jiao and the lower jiao both impair,treat the middle jiao in the treatment of Alzheimers disease based on the theory of brain-gut axisZHANG Pengqi1,LI Mingquan2*(1.The Second Affiliated Hospital of Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin 150001,China;2.The Third Affiliated Clinical Hospital of Changchun University of Chinese Medicine,Changchun 130117,China)Abstract:The brain-gut axis theory plays an intervention role in Alzheimers disease by regulating the interaction between intestinal microorganisms and their metabolites with the central nervous system,while the concept of When the upper jiao and the lower jiao both impair,treat the middle jiao refers to curing the upper jiao and the lower jiao,represented by the brain marrow and the kidney essence respectively,by treating the stagnation of the middle jiao.The two theories lead to the same goal,elaborating the pathogenesis of Alzheimers disease from different angles.Jiedu Yizhi Formula,a clinical application of this theory,specifically embodies the treatment of Alzheimers disease with integrated traditional Chinese and western medicine,which also lays a solid foundation for the future research of pathological mechanism of encephalopathy and the research and development of new drugs in integrated traditional Chinese and western medicine.This paper integrates the two theories to explore the pathogenesis and treatment methods of Alzheimers disease from the perspective of integrated traditional Chinese and western medicine.Keywords:Alzheimers disease;dementia;When the upper jiao and the lower jiao both impair,treat the middle jiao;brain-gut axis;integrated traditional Chinese and western medicine基金项目：吉林省科技发展计划项目（20200404065YY）作者简介：张鹏起（1994），男，博士，主要从事中医内科学脑病方向研究*通信作者：黎明全，电子信箱-L 阿尔茨海默病（AD）又称老年性痴呆，是导致认知障碍最常见的原因。本病发病率高，发病机制复杂，呈慢性进行性不可逆性进展，具有蓄积性、顽固性等特点。前期症状隐匿不典型，缺乏比较敏感的筛查工990 2023 年 8 月第 43 卷第 8 期 Jilin Journal of Chinese Medicine Aug.2023 Vol.43 No.8 具，治疗手段及疗效有限1，给家庭及社会带来了沉重的经济负担2。中国阿尔茨海默病报告3显示，我国现存超过 1 300 万痴呆患者，60 岁以上人群的轻度认知损害患病率为 15.5%，患者人数达 3 877 万例4。AD 对我国卫生事业和人民生活质量影响巨大，因此AD 的机制及防治研究迫在眉睫，单纯以“A 理论”为基础研制新药，结果往往不能尽如人意，人体是个复杂系统，与其把大脑看成独立存在的个体，不如在整体观的角度看待问题。1“脑肠轴”理论在 AD 治疗中的应用 脑肠轴是通过中枢神经系统和多种肠神经系统将大脑和肠道功能联系起来的双向应答系统，其机制可能为肠道微生物的代谢产物通过多种途径影响中枢神经系统，中枢神经系统进一步调节肠道菌群微生物的组成结构5，这与中医学整体观念不谋而合。通过调控肠道菌群的组成，恢复肠道微生态环境的平衡，抑制肠源性炎症反应以减轻中枢神经炎症反应是目前缓解 AD 的途径之一。有研究6表明大脑内皮维持乳酸稳态将有助于改善成年海马神经认知功能。此外，一些认知测试中，年轻小鼠的粪菌移植可以改善老年小鼠的认知行为7。有研究表明肠道药物能增强记忆力和认知能力8。新药 GV-9719通过多种机制共同促进 AD 患者的治疗效果，其主要途径通过抑制肠道菌群组成的改变导致苯丙氨酸和异亮氨酸的外周积聚，控制 AD 相关的神经炎症并逆转认知障碍10。中药制剂多通过胃肠吸收，具有多靶点、多途径的特点，因此，基于脑肠轴理论研发中药势在必行，也将是冲破治疗 AD 迷雾的有效途径。2“上下交损，当治其中”理论发微 课题组认为肠道微生物紊乱所形成的代谢产物可与中医学中的“毒邪”相参，该毒邪随气血上行扰动空窍，参与痴呆发生及病情加重过程的始终。“上下交损，当治其中”治疗理念随之产生，基于该治疗理念指导临床能够有效的缓解患者认知障碍及伴随症状。2.1“上下交损，当治其中”的理论依据 痴呆最早记录于灵枢大惑论：“上气不足，下气有余，肠胃实而心肺虚，虚则营卫留于下久，不以时上，故喜忘矣”11。条文从脏腑营卫的角度阐释痴呆病机，认为本病属虚实夹杂。随着两千多年各代医家不断的实践探索，临床上形成了丰富的病机学说和治疗认识。2.1.1 因虚致呆 张景岳自拟七福饮和大补元煎，治疗心气虚所致痴呆，提出“心虚致呆”；清代医家汪昂所著医方集解提到：“人之精与志皆藏于肾，肾精不足，则志气衰，不能上通于心，故迷惑善忘也”12。认为肾精与认知关系密切，提出“肾虚致呆”；类经中曰：“春脉太过则令人善忘”，即肝木扰心，神有不足而善忘，提出“肝病致呆”13。首届国医大师任继学教授长期从事中医脑病学的研究，他提出“脑髓理论”治疗脑系疾病，即“髓虚致呆”。2.1.2 因毒致呆“毒”邪在中医学中定义十分广泛，既表示药石等外界之邪侵扰人体，又可代表机体内部不正之产物。针灸逢源论治补遗中曰：“凡平素无痰，而或以郁结不遂，思疑惊恐，而渐致痴呆”14。提出“痰郁致呆”和“气郁致呆”。此外，多部药学论著认为药源也是引起痴呆的原因之一，本草备要15转述李时珍论：“丹砂多服反令人痴呆”，属“药毒致呆”。近现代中医恪守古人之法，对于本病的病机、治疗提出了新的内容。当代医家多认为本病脾肾亏虚为本，痰瘀气滞之毒为标16-18。基于如上治疗思路，能够在一定程度上改善患者临床表现，提高生存质量19-20。2.1.3 呆从中焦 黄帝内经太素中曰：“脾神是意，其脉足太阴，所以太阴气之失逆，意多善忘，所痛在神，按之难得”21。文中提到善忘是脾意不足，气机逆乱所引起的神志病；素灵微蕴将痴呆的病机归结于土湿不运，阳气精神不藏，气机逆乱22。这些医家皆以脾枢不运，气机不达为出发点论治痴呆，属“脾病致呆”。课题组结合内经等经典理论，同时综合历代先贤的医学研究，围绕“脑髓”理论，提出“上下交损，当治其中”这一治疗理念。2.2“上下交损，当治其中”是痴呆的病机关键“上下交损，当治其中”始见于 临证指南医案，叶天士提出上下不交，重在脾胃的观念。结合痴呆病机对此进行发挥，认为“上”指上焦，为心窍与脑髓，“下”是下元，即肾精亏损，“中”指中焦，是包括脾胃在内的水谷精微之载体以及其代谢毒邪。即“上下交损”所致痴呆的病机关键在于中焦郁闭不通，脾胃升降失司，枢机不利，导致小肠泌别之清、液与大肠生化之津等精微物质不能上承供养脑髓、心窍，致使窠巢空虚，同时脑髓、心窍之湿聚、血滞等浊废不能下通于肠道。日久清浊难分，上下不通，水火不济，病程中产生的病理产物进一步通过多种途径影响“脑 2023 年 8 月第 43 卷第 8 期 Jilin Journal of Chinese Medicine Aug.2023 Vol.43 No.8 991髓”的正常生理功能，使得本病慢性进展，迁延难愈23。该理念既是痴呆的特色学术观点和病机关键，又是“脑肠轴”理论在中医理论上的具体体现。2.3 解毒益智方治疗痴呆的药理学研究 解毒益智方是在“上下交损，当治其中”的治疗理念下确立形成的复方。本方以连、龟为君，黄连属苦寒之品，其色黄而光亮，兼属金土。苦寒泻火，善坚阴，可下浊，且火气最易直上，全赖金气收敛而降之，并入土下，故能清上焦之虚热，使心神清灵不惑，是令人不忘之原由。龟板为血肉有情之品，滋阴潜阳，益肾补心，填补肾元，清退虚热，控摄伏藏于上焦之火。大黄、地龙为臣，大黄色正黄而味臭香，为土之正色正气，入脾之药。其效功在推陈以致新，与黄连配伍，既搜伏藏之邪，又使邪有出路。地龙走窜下行，通行经脉，引邪外出，交通心肾，助龟板引火归元。益智仁、山茱萸为佐药，益智仁辛通诸窍，补心而交肾纳气。山茱萸补肾填精，收纳肾气，又色赤益心，祛心下邪气。川芎为使，引诸药入脑，清利头目。七药并行，补肾精而不滞，清心火而不寒，畅中焦而不烈。体内郁积之邪得化得散，则经络疏利，气道通，气血津液行其常道，精微得以化生，继而脑髓充养，神机聪慧，肾精充沛，五脏和调，气机通畅，血脉调达以利于认知功能的恢复。现代药理学研究表明，小檗碱具有多种潜在的治疗痴呆的作用，包括降低 A 水平、抑制 tau 蛋白的磷酸化、抗炎和调脂等作用24，黄连煎剂能增加肠道菌群的多样性，减少致病菌，增加肠屏障修复菌25；大黄酚可能改善小鼠的学习记忆能力，大黄素通过恢复皮层细胞抗氧化酶的活性，对抗 A25-35 引起的氧化应激损伤26。大黄酸能改变小鼠肠道细菌丰度以及组成，提高短链脂肪酸的产生，保护肠道黏膜屏障27；益智仁正丁醇提取物可改善模型小鼠胆碱能系统，抗氧化，清除自由基28，益智仁水提取物能够抑制 A诱导的神经细胞死亡29；川芎苯酞类化合物具有抑制学习记忆力损伤，改善血管功能、保护神经细胞，具有抗菌、抗真菌和抗病毒活性的作用30，蚯蚓抗菌肽对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等十余种菌均有不同程度的抑制作用31；山茱萸环烯醚萜苷对脑缺血沙土鼠学习记忆能力以及海马区 BDNF 蛋白表达均有促进作用32。此外，体内实验证明，山茱萸能够抑制炎症因子的表达能力，咖啡酸和马栗树皮素等具有抗菌作用33；龟板胶活性成分与龟板类似，提取物可抑制细胞凋亡，发挥类似BDNF的作用34，同时能够抗衰老、抗氧化35。前期研究表明，解毒益智方的有效成分能够从多种途径对阿尔茨海默病起到积极的治疗作用，除了从病理产物的角度干预外，更多是通过抗炎和调节肠道内环境的角度发挥抗认知障碍作用。3 小结 大量文献表明，现代脑科学技术发展迅速，人们对脑功能和疾病的认识也日趋深入，但远未满足当前临床需要。就痴呆而言，中医药具有悠久的应用历史、独特的诊疗方法和显著的治疗效果，使其日益成为攻克痴呆的有效工具。中医药具有从整体出发，多角度干预疾病的优势，目前的临床和研究都显示中医药辨证论治痴呆的重大价值。构建中西医结合防治阿尔茨海默病治疗研究体系，是解决临床证治难题，提高疗效的有效手段，同时能够拓宽思维，突出中医特色。基于“上下交损，当治其中”治疗原则是中西医结合治疗对阿尔茨海默病的有益探索，于“脑髓理论”中创新，于“脑肠轴”中突破，侧重机体整体病理状态的认识与把握，以提高脑病的中西医结合防治能力为目标，为中西医结合在脑病病理机制进展和新药研发方面奠定坚实的基础。参考文献：1 曾毅,顾大男,Jama Purser,等.社会、经济与环境因素对老年健康和死亡的影响:基于中国 22 省份的抽样调查 J.中国卫生政策研究,2014,7(6):53-62.2ZHANG Y Q,WANG C F,XU G,et al.Mortality of Alzheimers disease patients:A 10-year follow-up pilot study in ShanghaiJ.Le Journal Canadien Des Sciences Neurologiques,2020,47(2):226-230.3 任汝静,殷鹏,王志会,等.中国阿尔茨海默病报告2021J.诊断学理论与实践,2021,20(4):317-337.4JIA L F,DU Y F,CHU L,et al.Prevalence,risk factors,and management of dementia and mild cognitive impairment in adults aged 60 years or older in China:a cross-sectional studyJ.Lancet Public Health,2020,5(12):e661-e671.5 周达成,王明,蒋辉.老年阿尔茨海默病患者肠道微生态改变及其与认知功能的关系探讨 J.中国微生态学杂志,2020,32(6):700-704.6WANG J,CUI Y X,YU Z Y,et al.Brain 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