双%285-溴吡啶-2-基%29胺的合成研究.pdf

化学工程师Sum335No.8ChemicalEngineerDOI:10.16247/ki.23-1171/tq.20230810科研与开发2023年第8 期双(5-溴吡啶-2-基)胺的合成研究李晓花1,赵欣1,唐静1,王艳娇1,2（1.陕西国际商贸学院医药学院，陕西咸阳7 12 0 46；2.咸阳市分子影像与药物合成重点实验室，陕西咸阳7 12 0 46）摘要：报道一种吡啶衍生物双(5-溴吡啶-2-基)胺(1)的合成。在NaH碱性作用下,5-溴吡啶-2-胺（2)和5-溴-2-氟吡啶（3）发生芳基亲核取代反应得到目标化合物（1）,其结构经HNMR、13C NM R和MS表征。并考察了影响产物(1)收率的主要因素,确定适宜的反应条件为：NaH的用量为n(NaHlin(2l=1.5:1、物料比为n(3/in(2)=1.2:1、反应溶剂为四氢呋喃、2 5反应4h。在该条件下,产物(1)收率达到59.7%（以化合物(2)计)。关键词：吡啶衍生物；芳基亲核取代反应；条件优化中图分类号：TQ463(1.School of Pharmacy,Shaanxi Institute of International Trade&Commerce,Xianyang 712046,China;2.Xianyang Key Laboratory of Molecular Imaging and Drug Synthesis,Xianyang 712046,China)Abstract:The synthesis of bis(5-bromopyridin-2-yl)amine(1)is reported.Under the basic conditions of sodiumhydride,the target compound(1)was obtained by the aryl nucleophilic substitution reaction of 5-bromopyridin-2-amine(2)and 5-bromo-2-fluoropyridine(3).The structure was characterized by H NMR,13c NMR and MS.Also,the main factors affecting the yield of product(i)were investigated,and the suitable reaction conditions weredetermined as follows:the amount of sodium hydride was n(Nan)ini2)=1.5:1,the material ratio was n(ajin2)=1.2:1,the reaction solvent was tetrahydrofuran,and the reaction was at 25 f o r 4 h o u r s.U n d e r t h i s c o n d i t i o n s,t h eyield of product(1)reached 59.7%(calculated by compound(2).Key words:pyridine derivatives;aryl nucleophilic substitution reaction;condition optimization文献标识码：ASynthesis of bis(5-bromopyridin-2-yl)amine*LI Xiao-hua,ZHAO Xin,TANG Jing,WANG Yan-jiaof2吡啶是一类重要的六元含氮芳香杂环化合物，大量存在于药物分子及天然产物结构中,并在医药、农药以及工业领域具有广泛的用途1-31。例如，吡啶衍生物异烟酸（Isonicotinic acid)是一种重要的药物中间体，也是很多抗结核药物的反应原料14.51;吡啶衍生物维生素B6,又被人们称作吡哆素，它被用于维生素B6缺乏症的预防与治疗，同时也被用于妊娠、放射病及抗癌药物所致的呕吐、脂溢性皮炎等6.7);硝苯地平（Nifedipine),俗称心痛定，是一种二氢吡啶类的钙离子拮抗剂,用于心绞痛的治疗18.91。由于吡啶衍生物所具有的广泛生物活性及在生物医收稿日期：2 0 2 3-0 3-0 2基金项目：陕西省教育厅2 0 2 2 年度一般专项科研计划项目（2 2 JK0276)；咸阳市分子影像与药物合成重点实验室项目（2 0 2 1QXNL-PT-0008)作者简介：李晓花（198 9-），女，讲师，2 0 15年毕业于西北大学生物学专业，硕士研究生，研究方向：有机合成。通信作者：王艳娇（1990-）,女，副教授，硕士研究生，研究方向：有机合成及工艺。药领域的广泛用途，其合成及生物活性研究得到了广泛的关注10-141。因此,吡啶类衍生物的合成及活性研究具有重要的应用价值与开发前景。本研究报道一种结构新颖的吡啶衍生物双（5-溴吡啶-2-基)胺(1)的合成方法。在NaH碱性条件下,5-溴吡啶-2-胺(2)和5-溴-2-氟吡啶(3)发生芳基亲核取代反应得到目标化合物（1）,并考察了影响产物(1)收率的主要因素,确定适宜的反应条件。1实验部分1.1原料与仪器5-溴吡啶-2-胺（2）（纯度99%）、5-溴-2-氟吡啶（3）（纯度99%）、NaH（6 0%油分散）,泰坦上海科技股份有限公司。AV500型核磁共振仪（溶剂为CDC13）（德国布鲁克公司）;UGS型质谱仪（ESI源美国沃特斯公司）。2023年第8 期1.2合成方法1.2.1双(5-溴吡啶-2-基)胺的合成路线以5-溴吡啶-2-胺(2)和5-溴-2-氟吡啶(3)为原料,在NaHN-NaH(60%),THF,0 室温,4hH,NN(2)Fig.1 Synthetic route of bis(5-bromopyridin-2-yl)amine(1)1.2.2双(5-溴吡啶-2-基)胺的合成无水条件下，物料比的影响将5.0 g(29.1mmo1)5-溴吡啶-2-胺（2)加人至10 0 mL当确定NaH的适宜用量为nNaH):n/2)=1.5:1,固四氢呋喃中，搅拌均匀后，在0 下加人1.7 7 g定反应溶剂为四氢喃、反应温度为2 5、反应时（43.7 mmo 1)Na H，然后在0 搅拌0.5h，然后缓慢滴间为4h，考察化合物（3）和化合物（2)的摩尔比即加6.1g(34.9mmo1)5-溴-2-氟吡啶（3)的四氢呋喃溶n(3):n(2)对产物收率的影响,结果见表2。液（2 0 mL),搅拌均匀后在2 5反应 4h。T LC监测表2 物料比对产物收率的影响（R,=0.6,PE:EA=10:1)反应结束后,在0 下缓慢加Tab.2Effect of mole ratio on theproduct yield序号收率/%200mL水淬灭反应，然后加入乙酸乙酯（31100mL）萃取，有机相经饱和NaC1水溶液（10 0 mL）2洗涤、无水Na2SO4干燥、减压浓缩并经硅胶柱层析3（V石油醚：V乙酸乙酯=2 5:1)分离，得到灰白色固体5.7 g，4收率59.7%（以化合物（2)计）。当物料比n(3):n(2)从1.0:1升高到1.2:1,产物收率由45.6%增加到59.7%，继续增加化合物（3）的2结果与讨论2.1NaH用量的影响在NaH的碱性作用下,5-溴吡啶-2-胺(2)脱质子得到亲核试剂,然后与5-溴-2-氟吡啶(3)发生芳基亲核取代反应得到双(5-溴吡啶-2-基)胺(1),反应中NaH的用量对反应具有重要的影响。当固定物料比n(3)n(2l=1.2:1、反应溶剂为四氢呋喃、2 5反应4h,考察NaH用量即nNaH)in/zn对反应的影响，结果见表1。表1NaH用量对产物收率的影响Tab.1Effect of NaHon theproductyield序号n(NaH):i 2)11.2:121.3:131.4:141.5:151.6:1当NaH用量为n(Na):n(2l=1.2:1时,产物收率仅为41.5%，增加NaH用量，产物收率明显升高，当n(Naln(2)=1.5:1时,产物收率最高达到59.7%，但继续增加NaH的用量,产物收率没有明显变化。所以确定NaH的适宜用量为n(NaH)in(2/=1.5:1。李晓花等：双（5溴吡啶-2-基)胺的合成研究BrF图1双(5-溴吡啶-2-基）胺(1)的合成路线收率/%41.545.952.259.758.611碱性条件下得到目标化合物双（5-溴吡啶-2-基)胺(1)(图 1)。BrBr(3)2.2用量，产物收率没有明显变化。最终，确定适宜的物料比为n(3):n(2=1.2:1。2.3溶剂种类的影响在确定NaH的适宜用量为nNaHli:n(2i=1.5:1、物料比为n(ain(2)=1.2:1后,固定反应温度为2 5、反应时间为 4h,考察不同溶剂(甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环)对反应的影响,结果见表3。表3反应溶剂对产物收率的影响Tab.3Effect of solvents on the product yield序号1234注：4种反应溶剂使用前均经干燥处理。由表3可见，反应在二氧六环中几乎没有产品得到，而在甲苯、N,N-二甲基甲酰胺及四氢呋喃中均可以进行，其中在四氢喃中产物收率最高达到59.7%。因此,确定适宜的反应溶剂为四氢喃。2.4反应温度及反应时间的影响在确定NaH的适宜用量为ninaH)ini2=1.5:1、物料比为ns:naz=1.2:1、反应溶剂为四氢呋喃后,考察反应温度及反应时间对产物收率的影响，结果见表4。BrNH(1)1.0:11.1:11.2:11.3:1溶剂种类甲苯N,N-二甲基甲酰胺四氢呋喃二氧六环45.654.259.759.1收率/%43.632.459.7微量12Tab.4Effect of temperature and time on the product yield序号反应温度/125250360425525625首先，固定反应时间为4h，然后考察反应温度李晓花等：双（5一溴吡啶-2-基）胺的合成研究*表4反应温度及时间对产物收率的影响反应时间/h4445632023年第8 期发现，当温度为2 5，产物收率最高，而升高反应温度,产物收率明显降低。然后再考察反应时间,发现收率/%增加反应时间,产物收率没有明显提高，但缩短反应59.7时间为3h，产物收率降低至53.2%。所以确定适宜55.328.459.959.153.2的反应温度为2 5、反应时间为4h。2.5双(5-溴吡啶-2-基)胺的表征分析图2、3分别为双（5-溴吡啶-2-基)胺(1)的核磁共振氢谱（HNMR)及核磁共振碳谱（13 NMR）图。BrBrNHF00z11.010.510.09.59.08.58.07.57.06.56.05.55.04.54.03.53.02.52.0f1(106)图2双(5-溴吡啶-2-基）胺的核磁共振氢谱图Fig.2H NMR of bis(5-bromopyridin-2-yl)amine由图2 可见，HNMR（50 0 M H z,CD C1.）8.32(d,J=2.4Hz,2H),7.72(dd,J=8.8,2.4Hz,2H),7.56(s,001602s1611111H),7.48(d,J=8.8Hz,2H)。BrBrNH190180170160150140130120110由图3可见,13CNMR（12 6 M H z,CD Cl:)8 152.0 9，10090807060 50 403020 100f1(10-6)图3又双(5-溴吡啶-2-基)胺的核磁共振碳谱图Fig.313c NMR of bis(5-bromopyridin-2-yl)amine148.47,140.30,113.13,111.39。2023年第8 期RT:1.420min1207100-%7550-25-0-20-T90由图4可见,ESI-MSM+1*m/z327.9。通过以上表征可以确定产物结构的正确性。3结论本研究报道一种结构新颖的吡啶衍生物双（5-溴吡啶-2-基)胺(1)的合成及工艺。以5-溴吡啶-2-胺(2)和5-溴-2-氟吡啶(3)为原料,在NaH碱性条件下发生芳基亲核取代反应，得到目标化合物（1），产物结构经波谱方法表征。随后,通过考察并确定该反应的适宜条件。该研究得到一种结构新颖的吡啶衍生物，可为吡啶类药物分子的开发提供一种可选择的化合物骨架，同时为其合成提供了一种有效的工艺方法。参考文献1王鑫，王朝强，傅翠蓉，等.新型含取代苯氧基的2-氰基-3-(2-取代吡啶-5-基)氨基丙烯酸酯类化合物的合成及除草活性J.有机化学,2 0 15,35(1):92-99.2张文会，王丹丹,刘欢欢，等.新型六氢吡啶-2,3-并吲哚化合物的合成及其抗肿瘤活性J.合成化学,2 0 16,2 4（5)：38 0-38 3;388.3 Slavik R,Grether U,Miller A H,et al.Discovery of a High Affinityand Selective Pyridine Analog as a Potential Positron Emission To-mography Imaging Agent for Cannabinoid Type 2 Receptor J.Journal of Medicinal Chemistry,2015,58(10):4266-4277.4张姝，白金泉，郭丰艳，等，异烟酸合成研究进展J.化学试剂,2 0 10,32(3):2 19-2 2 2.5Wasa M,Worrell B T,Yu J Q,Pdo/pr 3-catalyzed arylation of nico-tinic and isonicotinic acid derivativesJ.Angewandte Chemie In-ternational Edition,2010,49(7):1275-1277.李晓花等：双（5溴吡啶-2-基)胺的合成研究329.932.9331.5150200250300350400450500550600650700750800850900图4双(5-溴吡啶-2-基)胺的质谱图Fig.4MS of bis(5-bromopyridin-2-yl)amine6 Zuo H,Ueland P M,Eussen S,et al.Markers of vitamin B6 statusand metabolism as predictors of incident cancer:The HordalandHealth StudyJ.International Journal of Cancer,2015,136(12):2932-2939.7SShobeiri F,Oshvandi K,Nazari M.Clinical effectiveness of vitaminE and vitamin B6 for improving pain severity in cyclic mastalgiaJ.Iranian Journal of Nursing&Midwifery Research,2015,20(6):723-727.8Dhananjaya B S,Jamuna R.Oral nifedipine versus intravenous la-betalol in hypertensive emergencies of pregnancy:A randomised tri-al JJ.Research Journal of Pharmaceutical,Biological and ChemicalSciences,2015,6(2):1673-1681.9Kothari K,Ragoonanan V,Suryanarayanan R.The Role of PolymerConcentration on the Molecular Mobility and Physical Stability ofNifedipine Solid Dispersions J.Molecular 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